《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 非甾体抗炎药 概述 ...

《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 非甾体抗炎药 概述 ... 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 非甾体抗炎药 概述 本章药物具有解热、镇痛、抗炎三种作用。大多数本章药物具有三种作用，而有的只有两种作用，如扑热息痛只有解热、镇痛两种作用。 退热作用:降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使体温下降，作用是暂时的，只对症治疗。 镇痛作用:作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性. 吗啡类:作用于中枢，外伤性剧痛，有成瘾性、麻醉性 ?1.非甾体抗炎药的作用机制 抗炎作用:胶原组织=炎症，无菌性炎症 作用机制:主要是抑制前列腺素和白三烯的生物合成。发炎、发热是由多种炎症介质所介导的，已发现的有组织胺、前列腺苏、白三烯、血栓素、淋巴因子、溶酶体酶等。 炎症介质: 前列腺素(PG):扩张毛细血管，组织液渗出，红肿;刺激痛觉感受器—疼痛;致热 白三烯(LT):使白细胞聚集，产生脓液。 血栓素(TXA、TXB):形成血栓，血小板聚集。 22 本类药物的作用在于抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制了两个重要酶的活性—脂氧酶(LO)、环氧酶(CO)。 细胞膜磷脂 甾体抗炎药抑制 磷酸酯酶 花生四烯酸(A.A) 环氧酶CO 脂氧酶LO 内过氧化物(PGG2、PGH2) 白三烯 LT (脓肿) 前列腺素PGS 血栓素 (致热、致炎、致痛) (TXA2、TXB2) LO、CO双重阻断剂:消炎痛、双氯酚酸钠、替美加啶——抗炎作用强 单纯对CO抑制，可导致LO活性?，加速AA向白三烯的转化，导致白三烯合成?，脓肿加重。目前研究的主要方向是对LO、CO具有双重阻断作用的抗炎药。 感冒发烧的症状是由于病原体释放的毒素刺激下丘脑，促进下丘脑前列腺素的合成，导致发烧。 1 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 PG:不同的PG对各种组织均有保护作用。 eg:PGE、PGE抑制胃酸分泌，保护胃黏膜。E、E松弛支气管，收缩1212 子宫，促进分娩。 另一面PG也有病理作用:产生炎症，增加皮肤血管通透性，红肿。 非甾体类抗炎药的作用机制: 炎症反应是由多种炎症介质所介导的，对炎症的生化基础的研究，人们发现了几十种炎症的介质，常见的有:组织胺、5-HT、PG、LT、血栓素A2、溶酶体酶、淋巴因子等。研究炎症因子(介质)的化学结构、生 物活性目的是为了寻找能阻断炎症介质合成和释放的酶抑制剂和阻断剂。近年来，人们对前列腺素和白三烯的生物合成的研究有了一定的进展，发现许多非甾体类抗炎药都属于前列腺素和白三烯生物合成的酶抑制剂。 ,前列腺素(PG):有广泛的生理作用。如:PGE2降血压;PGE1、E2松弛支气管、缩宫、利于分娩等。 另外PG也有病理作用: 强致热原:病原体的毒素会刺激下丘脑合成释放PG，导致发热。 致痛:增加机体痛觉感受器对痛的敏感性。 致炎:扩张毛细血管通透性，使组织液渗出增加，红肿。 ,白三烯(LT):是一组炎症介质。使体内白细胞聚集?产生脓液，促使溶酶体释放，使毛细血管通透性增加?水肿。 收缩支气管，使支气管水肿?哮喘。 、TXB促进血小板聚集，出血时利于血液凝结，利于止,血栓素:TXA22 血。过量时易形成血栓。 细胞膜磷脂 甾体抗炎药抑制 磷酸酯酶 花生四烯酸(A.A) 环氧酶CO 脂氧酶LO 内过氧化物(PGG2、PGH2) 白三烯 LT (脓肿) 前列腺素PGS 血栓素 (致热、致炎、致痛) (TXA2、TXB2) 单纯对CO抑制，可导致代偿性使LO活性?，加速了AA向白三烯转化，可导致炎症加重，对哮喘病人可导致哮喘加重。 ?应该研究开发对LO、CO具有双重抑制作用的非甾体抗炎药。 , 近年来，人们又研究发现环氧酶具有两种类型COX和COX。 12 COX-1:广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX组成性酶。 1 COX-2:在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎的病人的滑液中可测 2 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达。COX为诱2 。 导性酶 当机体组织发炎时，炎性组织的COX的基因表达加强，酶浓度?，于是2 炎症部位的PGE、F、D等均增多。 122 , 对COX-1的抑制，可减少胃肠道、肾脏等部位前列腺素的产生，从而表现为各种毒性，如胃肠道刺激(Aspirin、吲哚美辛、布洛芬为非选择性COX抑制剂，胃肠道反应严重)。 对COX-2的抑制，可抑制炎症组织前列腺素的合成，从而起到抗炎作用。 目前开发研究非甾体抗炎药的重点是寻找选择性COX-2抑制剂。这类抗炎药毒副作用低，现已上市的有:美洛昔康(同上) 阿司匹林的衍生物:能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性。 OCOCH3 COOCHONO22 ?2.解热镇痛药 作用于体温调节中枢，使兴奋性下降，体温下降。作用机制是抑制前列腺素在下丘脑的生物合成。按结构分为三大类: 水杨酸类:阿司匹林—解热、镇痛、消炎 苯胺类:扑热息痛—解热、镇痛、无消炎作用 吡唑酮类:安乃近—解热、镇痛、消炎 一、水杨酸类 (一)发展:(通过这部分内容的讲解，让学生知道从植物中得到生物活性物质，并以此为先导化合物，通过结构修饰和改造来获得临床常用的药物;也使学生熟悉药物结构的修饰方法) 1.水杨酸 COOH OH 1838年从植物柳树中提取。1860年Kolbe首次合成，有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，特别是它的酸性较强，对胃的刺激性大，易导致胃出血、胃溃疡，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。 , 对水杨酸进行结构改造，得到许多衍生物。 2.阿司匹林(Aspirin)—乙酰水杨酸 COOH OCCH3 O 1899年用于临床，至今仍是最常用的解热镇痛、消炎药。上个世纪八十年代又发现了它的新用途。它能抑制血小板的聚集，防止血栓的形成，用于预防心脑血管的疾病。 3 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 作用机理:抑制花生四烯酸环氧酶CO的活性，抑制前列腺素的合成，抑制血小板中血栓素的合成。 阿司匹林分子中有一游离羧基，酸性较强，对胃黏膜有刺激性，会引起消化道不良反应。据统计服用普通Aspirin片剂的人有30,左右有胃肠道不良反应，包括:消化不良，胃溃疡、胃出血等。现用肠溶衣。 若对,COOH进行结构修饰可降低其刺激性，效果好的修饰产物主要有: 3.阿司匹林铝: Aspirin和Al(OH)成盐，为前药 3 OHO COOAlOC HCCOOCCH33 OO 对胃肠道无刺激性，在酸性的胃中水解生成Aspirin和Al(OH)3，而Al(OH)3为胶状物，能保护胃黏膜。 4.赖氨匹林 COOHCOOH .HNCH(CH)NH2242OCCH3 O , 水溶性增加，制成注射剂。而Aspirin水溶性小(0.3,)。注射给药避免了对胃刺激，且起效快，血药溶度高，特别适用儿童。常为粉针剂，水针剂易水解。 5.氟苯柳(优司匹林) 1F5COOH 24OCCH33O , 在阿司匹林的5位引入芳环作用比Aspirin强4倍。 6.双水杨酸酯 OHOCOOH O 本品系双分子水杨酸形成的酯。在胃中不溶解，也不会分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解。所以对胃无刺激性，适应症对流感、关节痛、头痛均有效。 7.二氟尼柳(二氟苯萨) FCOOH FOH , 作用比Aspirin强，作用持续时间长8h~12h。 8.贝诺酯(扑炎痛) 4 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 OCOCH3 COO NHCOCH3 利用拼合原理设计出来，作用加强。 9.水杨酰胺 CONH2 OH 对胃无刺激性，镇痛作用是Aspirin的7.5倍。 (二)典型药物(通过这部分的讲解，让学生掌握阿司匹林的化学性质，合成，及杂质水杨酸的来源、 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 方法等) 阿司匹林 Aspirin COOH OCCH3 O 化学名:2-乙酰氧基苯甲酸 临床应用极为广泛，具有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用。用于伤风、感冒头痛，是治疗类风湿性关节炎的首选药物。还用于预防心血管方面的疾病。它的应用已有百年历史。尽管现在每年都有若干个(6~7个)新的解热镇痛、抗炎药上市，但到目前为止还没有一个新药能取代它的位置。这是因为,它的疗效全面;,有较高的安全性;,疗效迅速肯定;,价廉。所以它是目前公认最有效的解热镇痛药。 , 主要缺点:对胃的刺激性大 1.性质: (1)水解性 COOHCOOHHO2 COOH CH+3OCCH3OH O 颗粒大小:颗粒愈小，愈易水解 影响因素: 湿 度:本身湿度、空气湿度 赋型剂种类:硬脂酸镁(钙)、硅酸镁、Al(OH)催化水3 解 , Aspirin闻起来有醋酸酸味。 贮存时:干燥、密闭、低温 制剂时:选择不含钙镁、铝离子的赋形剂 (2)氧化反应(还原性) 5 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Aspirin本身不易被氧化，其水解产物水杨酸易被氧化，产生有色醌类化合 物。 COOHCOOHOCOOHHOHOCOOH2[o] OCCH3OHOHOO HOOHO O COOHCOOH?影响 n+因素:? 、hv、OH-、M (3)鉴别: ,显色: 冷却FeCl3Aspirin紫堇色 (酚羟基反应) ,沉淀现象: HSONaCO/HO24232Aspirin白色澄清?(水杨酸) COOHCOONa O OCCH3OH 2.合成: ONaOH ?HSO24NaOHCOOH2 100~180?105??150?COONa2 6kg/cm减压升华 O CO)O(CHOH32OCCH3 HSOCOOH24COOH 70~75? (1)羧化反应: Kolbe-Schmitt 反应，有少量对位产品生成。在150?减压升华时，邻位产品形成分子内氢键易升华，超过150?也会升华，故要注意控制温度。 (2)乙酰化反应: 常用的乙酰化试剂:CHCOOH、(CHCO)O、CHCOCl。选择酰化试剂3323 时，首先应考虑被酰化物活性，同时也要从生产角度来考虑，如安全性、来源、成本。 水杨酸的-OH、COOH易形成分子内氢键，反应活性低，应选用乙酰化能力强的乙酸—HSO催化酸酐或乙酰氯，而乙酰氯刺激性大，设备要求高，且24 环境污染严重。所以选择(CHC0)O + HSO。 3224 6 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 (3)主要杂质: a.苯酚 b.水杨酸苯酯 c.乙酸苯酯 d.乙酰水杨酸酐: 两分子Aspirin脱去1分子HO。药典 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 含量不超过0.003%(w/w)(30ppm)。 2 3.代谢: 水解、氧化、结合 4.作用模式: 乙酰基 O COOCCH丝氨酸3 二、苯胺类:解热、镇痛作用，无抗炎作用 (一)发展(结构类型)(了解) 1.乙酰苯胺(退热冰) O NHCCH3 1886年发现，并用于临床，因其毒性大，易致严重贫血，很快被淘汰。 2.非那西汀(Phenacetin) O CHONHCCH253 乙酰苯胺对位引入乙氧基，作用增加，毒性减小。曾在临床广泛应用，后发现其毒性较大，致胃癌、肾损伤、贫血、视网膜损伤，单方制剂已不用，但一些复方制剂仍在使用。 eg: A.P.C(复方阿司匹林)—Aspirin + Phenacetin 索密痛:氨基比林、非那西汀、咖啡因、苯巴比妥 3.扑热息痛(Paracetamol)(重点讲解。通过讲解，让学生掌握对乙酰胺基酚的性质，合成路线及其杂质检查) HONHCCH3 O 乙酰苯胺对位引入酚羟基 ,:1893年上市，毒性比非那西汀低。解热镇痛作用与Aspirin相似，镇痛作用弱，无抗炎作用。 ,:扑热息痛在临床上应用了近50年后，人们发现它是乙酰苯胺和非那西汀的代谢产物。 7 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 OO NHCCH3NHCCH3 [O] 羟基化E OH OOONHCCH3NHCCHNHCCH33 去乙基化硫酸酯结合 或葡萄糖醛酸 半胱氨酸O OOCH25OHOS去乙酰基 OH HNOCH225 -N氧化 O CHONCCH253 OH (二)典型药物: 扑热息痛: HONHCCH3 O 毒性比Aspirin低。目前很多感冒药中都有Paracetamol的成分。 , 感冒药中的主要成分:扑热息痛或阿司匹林—解热镇痛 扑尔敏:减轻流涕、打喷嚏 伪麻黄碱:收缩鼻黏膜毛细血管 病毒灵:杀灭流感病毒 咖啡因:减轻头痛症状 泰诺:扑热息痛、伪麻黄碱、氢溴酸右美沙酚(镇咳)、扑尔敏 1.性质: 结构中酰胺键较稳定，pH6的缓冲液中室温下，t=22年。但在酸性、碱1/2性条件下，潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。 8 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 O NHCCHO3NHO2[O]OH2 OHOHNHO2 红色 ? 棕色 ? 兰色 ? 黑色 (2)鉴别反应:水解后?重氮化?偶合反应 NH2NNClNNOHOHNaNO2 OHHCl OHOH 红色 此反应可检查扑热息痛是否水解，也可用于扑热息痛的定性。 (3)FeCl显色:酚—OH?兰紫色 3 2.合成: (1)此路线我国应用多，使用HNO危险，污染大，盐酸和铁还原所产生的3 铁泥污染大，但其成本低，收率高。 ClClOH NaOHHNOFe/HCl3 HSO24Cu 300? NONO22 OHOH CHCOOH3 AcO2 NHNHCCH23 O ?硝化产物:邻位 bp246?，对位 bp242?，可采用精馏分离。 ?Fe/HCl还原得到对氨基酚很容易被氧化，应尽快投入下步反应。 ?弱酰化剂，只酰化-NH，用AcO催化;若用强酰化剂，则OH也被酰化。 22 ?主要杂质:对氨基苯酚是乙酰化反应不完全或保存不当水解产生的。产品中存在微量对氨基酚是不可避免的。药典规定其含量不得超过0.02%。 (2)以硝基苯为原料，氢化还原，在酸性条件下转位得到中间体对氨基酚。收率90%，成本低。此为麦林克劳特公司的生产路线，无污染，收率高，但H危险，成本高。 2 H/Pd-C2 SOH24NHOHNONO2 9 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 HOHOOCHCOOH3NHCCH3NH2 (3)以苯酚为原料，经过乙酰化，Freis重排，肟化后进行Beckmann重排后 得到对乙酰氨基酚。这条路线成本低，污染小，为最好的路线。 OHHOHO.OHHNOHHCl2OAc2 CHCOCH33NHCCH3HONO ,Beckmann重排:酮肟类在酸催化下，重排成取代的酰胺。(大基团为反式更 稳定) R酸R’CONHR或RCONHR'CNOH R' R和R’=H，芳香族烃基，烃基 3.代谢: N-羟基化:易导致溶血性贫血，肝损伤。 OH HONCCH3 O 结合反应(大部分):与体内硫酸、葡萄糖醛酸形成酯。 三、吡唑酮类(了解) 这类药物是在对抗疟药奎宁进行结构改造时发现的。 NN NNNNHHO 吡唑 咪唑 吡唑酮 1.安替比林 Antipyrine HCCH33N N O 作用:解热、镇痛、抗风湿。但毒性大，现已淘汰。 2.氨基比林 Aminopyrine HCCH33N NN(CH)32O , 吗啡分子中有N-CH甲胺基，受其启发，在安替比林的分子中引入3 10 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 N(CH)，结果镇痛作用增加，作用时间延长，曾广泛应用。后来发现它可引32 起白细胞减少或粒细胞缺乏症，再障、过敏等不良反应，单方制剂已淘汰，复方制剂中仍用，如索密痛(氨基比林、非那西汀、苯巴比妥、咖啡因);安痛定片(氨基比林、非那西汀、苯巴比妥)，不能长期使用。 3.安乃近 CHHC33N CH3NNCHSONa23O , 结构特征:N-CH上引入磺酸钠基，具水溶性， 3 作用:常制成注射剂，主要用于退热，排泄快，毒性小，但长期使用会引起粒细胞减少，再障。 , 本类药物目前应用较少，只有安乃近应用较多，对一些高烧病人，注射安乃近可很快退热。 ?3.非甾体抗炎药 , 抗炎药按结构主要分为两大类: 甾体抗炎药:糖皮质激素—依赖性，水肿 非甾体抗炎药:消炎镇痛解热作用，但有胃肠道反应 风湿、类风湿关节炎是一种慢性疾病，需要长期应用抗炎药。甾体抗炎药长期应用会产生依赖性，引起肾上腺功能衰退，水肿等。阿司匹林有抗炎作用，但也会产生一定的副作用。一些过敏病人不能应用，因此人们进行了大量的研究工作找到了一些毒副作用较小的消炎镇痛药，结构上不属于甾体抗炎药，也不属于解热镇痛药，单独列为一类称非甾体抗炎药。该类药主要呈现消炎镇痛作用，一些也具有解热功能，它们的解热作用是次要的，是消炎的结果。目前，这类药物研究较多，每年都有几个新品种上市。 , 主要结构类型(五种): ?.3，5-吡唑烷二酮类 ?.吲哚乙酸类 ?.邻氨基苯甲酸类(灭酸类) ?.芳基烷酸类 ?.1，2-苯并噻嗪类(昔康类) 一、3，5-吡唑烷二酮类(重点掌握羟布宗的结构、性质) RO NON (一)发展: 在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松。 1.保泰松: 11 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 H3n-C49O 5NON21 解热镇痛作用较弱，抗炎作用?;另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、 痛风。 ,毒副作用较强:胃肠道反应，肝功能损伤等。 2.羟基保泰松(羟布宗): 3Hn-C49O 5NON2 1 OH 它是在研究保泰松的代谢物时发现的，作用和保泰松相似，但毒副作用?。 3.γ-酮基保泰松: O 3OCH3g5NON21 它是在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松的结构上进行一步氧化而 得。抗炎作用比保泰松弱，但排尿酸作用?。 4.苯磺保泰松(磺比酮): O SOHC65 NON 抗炎作用弱，排尿酸作用强。 (二)构效关系(SAR): 1. 本类药物的抗炎作用与其酸性有关;酸性?，抗炎作用?，但排尿酸 作用?。 12 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 , eg: 磺吡酮 pKa 2.8 , pKa 4.5——抗炎作用弱，排尿酸作用?。 2. C位上的H是必需的。若C上的H被取代，活性消失。一般认为吡44 唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。 HROR3ROOH5NCH65HNCONCH6565NOON2N1CH65CHCH6565 3. 苯环对位引入OH，活性?。而4位烃基的γ位引入OH，活性消失;γ位引入酮基，抗炎作用?，而排尿酸作用?。 (三)性质 羟基保泰松(羟布宗) OHn-C349 5NON2 1 OH 1.水解:在酸性条件下，发生水解反应。 3n-CH49O 5NHHCOOHOHNHONNHn-CCH49+1OH2COOH OH HOHO NHNH+2 NHNH22 2，4-二氨基联苯酚 对羟基邻氨基苯胺 重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化?偶合?橙色?。 二、邻氨基苯甲酸(灭酸类)(自学) COOH NHAr (一)发展: 本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎。 1.甲灭酸(甲酚灭酸): 13 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 COOH NH HCCH33 消炎作用比Aspirin强，镇痛作用和Aspirin相似。 2.氯灭酸(氯酚那酸): COOH NH Cl , 为我国创制新药，其抗炎作用?，副作用?。 3.氟灭酸(氟酚那酸): COOH NH CF3 , 抗炎作用?，副作用?。 4.甲氯灭酸(甲氯芬灭酸): COOH Cl NH CHCl3 , 抗炎作用为甲灭酸的25倍。这是因为两个邻位Cl的位阻，使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面结构可能更有利于与受体结合。 (二)构效关系: 1. 氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。 2. 两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换(eg: -O-、-S-、-CH-)，2活性?。 三、吲哚乙酸类:(重点介绍吲哚美辛的结构，性质及其结构修饰和改造) (一)发展:(介绍这一部分内容，让学生了解药物设计、开发的思路) 人们在研究炎症的发生机理时，推测5-羟色胺(5-HT)可能是致炎致痛物质，而5-HT是色氨酸在体内代谢而来的。风湿病人的体内色氨酸的代谢水平较高，而色氨酸的母核为吲哚环。人们就合成出了许多吲哚衍生物，发现了吲哚美辛(消炎痛)。 H2COOHHOCHCHNHCHC222HO代谢NH2致炎NNHH 1. 吲哚美辛(消炎痛):(板 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf ，侧重结构记忆技巧:吲哚母核，1位对氯苯 14 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 甲酰基，2位甲基，3位羧甲基，5位甲氧基) HCO3CHCOOH2 CH3N O Cl , 其抗炎作用为保泰松的25倍，而解热作用比Aspirin强，镇痛作用为Aspirin的10倍。 , 毒副作用强:胃肠道反应，肝损伤，造血功能的损伤。由于它的毒副作用大限制了它的应用，目前主要用于对Aspirin效果不显著的病人。 , 吲哚美辛最初是按照5-HT的拮抗剂设计出来的，后来经过实验证明它是PG生物合成的抑制剂。 2.齐多美辛: HCO3CHCOOH2 NCH3 ON3 , 吲哚美辛中Cl用强吸电子基叠氮基取代，其抗炎作用?，毒性?。 3.舒林酸(硫茚酸): CHCOOH2HCO3CHCOOHHCO23FCOOHCH2 NCH3CHCH33OCHCHClCHSCl3 O 吲哚美辛 MK-715(Z型) 舒林酸 , MK-715是吲哚美辛的生物电子等排体。Z型的消炎作用是吲哚美辛的一半，是E型的5倍。 舒林酸抗炎作用为吲哚美辛的1/2，镇痛作用比吲哚美辛强，特点为作用时间长。舒林酸为前药，本身无活性，体内还原成甲巯基化合物而有效。目前为国外常用的一种抗炎镇痛药，副作用比Aspirin低。 (二)构效关系SAR: ,R'53CHCOOH2 2CH3N1 R ?.羧基是抗炎作用必需基团。 ?.3位乙酸基的2位上有一个H原子被取代时，活性不变，若两个H原子被取代则活性下降。 ?.2位甲基取代比芳基取代活性强。 15 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 ?.5位可用-OR、-N(CH)、-COCH取代，取代者比未取代活性强。 323 ?.1位芳酰基对位用Cl、F、CHS、CF取代，活性?。 33 (三)吲哚美辛的性质(稳定性)(重点讲解) 1.水解性:pH2~8时稳定 HCO3COOHCH2CHCOOH2HCO3NCH3+ClCOOHOCHN3ClH 2OC_ HCO3CH[O]3兰色棕色,hvCHN3H , 贮存:干燥、避光、阴暗处保存。 (四)合成: OCHOCH3OCH33O ClCCl(1)NaNO.2CHCHOHCl3 (2)SnCl2Pydine NHNHNH2NHNCHCH23HCO3CHCHCOOH22COH3CCH3NCHCH3ONHClNH2NCOPOHAc,HCl34COCl HCO3CHCOOH2 Fischer吲哚环合成法NCH3OCl , 费希尔(Fischer)吲哚合成:醛或酮的苯腙和催化剂(ZnCl、HPO)共234热时，则失去一分子NH而得到吲哚环。 3 四、芳基烷酸类:(重点讲解内容) 目前临床应用的很多非甾体抗炎药都属于芳基烷酸类。通式如下: ArCHCOOH Ar=芳环或芳杂环R R=H:芳基乙酸类(如双氯芬酸钠) R=CH:芳基丙酸类(布洛芬) 3 R=CHCH:芳基丁酸类(布替洛芬) 23 (一)芳基乙酸类: 1.双氯芬酸钠(双氯灭痛): 16 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 ClCHCOONa2H212N Cl6 性质:本品为白色或类白色结晶性粉末，略溶于水，易溶于乙醇。 合成路线: OHClNH2OCOClClCH2ClClN NClClHCl COONaCH2 NaOHNHClCl , 作用机制:抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。这种双重抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧酶而导致脂氧酶活性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。 作用:镇痛、消炎、解热作用比Aspirin和吲哚美辛强。 它为感冒通的主要成分。 2.芬氯酸: ClCHCOOH2 O Cl 3.萘丁美酮(萘普酮): O CH3 HO , 它是非酸性的前体药物，在体内经肝脏代谢后产生活性代谢物(6-甲氧基-2-萘乙酸)，对(COX)产生抑制作用。 2 抗炎作用是Aspirin的13倍，吲哚美辛的1/3，双氯芬酸钠的1/2。临床用于风湿性关节炎的治疗。 4.托美丁: HC3 CHCOOHN2OCH3 , 解热镇痛作用强。 (二)芳基丙酸类: 1.布洛芬(异丁基苯丙酸): 17 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 HC3 *HCHCHCCHCOOH32 CH3 , 结构中具有一个手性碳原子，S型活性 > R型 28倍。 镇痛作用比Aspirin强，毒副作用比Aspirin轻，目前常用于治疗风湿、类 风湿关节炎。 2.酮基布洛芬(优洛芬): O CCHCOOH*CH3 , 由于在芳环上引入了疏水基团，抗炎活性增强。作用比布洛芬强。 3.萘普生: CH3 COOH* COH36 , S(+)型比R(—)型强35倍。临床上用S 型，R(—)钠盐市场上也 有销售。 , SAR:-CHO位置改变，或用较大基团取代，活性?; 3 -COOH用醇、醛、酮取代，活性不变。 4.萘普酮(萘丁美酮): O CH3 HO , 作用机制:选择性作用于环氧酶?(COX)。 2 作用:抗炎作用比萘普生强，对胃无刺激性，作用时间长，t=24h，一天1/2一次。 5.舒乐芬: OCH3 COOHS , 消炎作用为萘普生的1/2，镇痛作用比度冷丁强，属于非麻醉性镇痛药， 无成瘾性。 (三)SAR(芳基丙酸类的构效关系) X ArCHCOOHAr=芳环或芳杂环R 18 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 1. S(+)构型，消炎作用强。 2.芳环上取代基X以间位(F、Cl等吸电子基)取代，抗炎作用?。 eg: 氟比布洛芬 CHCOOH CH3F ? -F位阻，使两个苯环不能共平面，有利于与受体或酶结合。 3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的对位，它可以是:烷基、芳环、脂环、杂环。 (四)布洛芬的合成: CH,,3Na-CCHCHCHCH+332 ,CH3CH2O ,CHCl,3ClCHCOOCHCHCOClCH2533RCHCOOCHC25AlClCH33EtONa OHCHCHC32 CHCH33_HClNaOHRCHCOOCHCRCHCOONaC25 OO CH3_COHCl2(1)AgNO/OH3HCCHCCHCHO32OHH2(2)H CH3 HC3*HCHCHCCHCOOH32 CH3 , 本合成包括三个主要反应: ,F-C酰化反应:在对位引入乙酰基，邻位位阻大，不能引入。 —,Darzen反应:由酮、醛合成多一个碳原子的醛的方法。醛、酮在OH条件下，和α-卤代酸酯缩合生成α，β-环氧酯，又称为缩水甘油酯反应。缩水甘油酯经水解、脱羧、重排得醛类。 —,AgNO-OH氧化:弱氧化剂能选择性氧化醛基成羧基，收率高，但AgNO33价高，用其他氧化剂可能会使侧链氧化断裂。 (五)萘普生的合成 19 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 CHCHCOCl32CHCOCHBr232COCHBrCH3AlCl3HCO3HCO3HCO3 CH3OOHOCHCHOH221)ZnCH3COOH2)HBrCOH3COH3 五、昔康类(1，2-苯并噻嗪类)(板书，重点讲解吡罗昔康的结构、性质和合成) OH CONHR NCH3SOO , 结构特征:分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基显酸性，R为芳杂环(eg: Py)取代时，由于吸电子效应，H易解离，酸性?。 作用特点:为长效的消炎镇痛药，作用时间长，t1/2?40h，毒副作用小。 1.吡罗昔康: OH CONH NCH3NSOO , 性质:具有酸性(分子互变异构)，pKa为6.3，酸中溶解，碱中微溶。 合成: OOHO ClCHCOOCH23COOCH3NNaONaCH3COOCHNCH23SNHSOOSOOOO OHOH(CH)SO324COOCH3COONHNHN2NaOHNCHN3NCH3SSOOOO 作用特点:为环氧酶抑制剂，作用比Aspirin、萘普生强，长效，副作用小。 2.替洛昔康(噻吩昔康): OH SCONH NCH3NSOO 20 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 , 对脂氧酶、环氧酶具有双重抑制。 3.美洛昔康: OHN CHCONH3SNCH3SOO , 作用特点:选择性环氧酶-2抑制剂，几乎无胃肠道反应。 六、COX-II选择性抑制剂 , 塞利昔布:本品为1999年上市的COX-2抑制剂，治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。(板书，重点讲解) CH3HN2 SNONO CF3 本品为白色粉末或浅黄色粉末，不溶于水，溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。 合成路线: OOHNaOCHCOCH33FCCOOCH33+CF3CHOH3HCHC33 CH3NHNHNSONH.HClH2222SNONOEtOH CF3 罗非昔布:用于骨关节炎的治疗。 CH3HN2 SOOOO 【本章小节】通过系统学习，我们对解热镇痛药、非甾体抗炎药的作用机制和结构有了较深刻的认识，并且对一些典型药物如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等的结构、性质等知识有所掌握。通过学习我们对于将来这类药物的应用、生产和保存等实际问题有了解决的能力。 【课后思考】 1. 阿司匹林的性质和合成，主要杂质如何检查, 2. 阿司匹林衍生物有那些,各有何特点, 3. 扑热息痛的性质和合成，主要杂质如何检查, 21 《药物化学》教学笔记 解热镇痛药和非甾体抗炎药 4. 非甾体类抗炎药的类型,其代表药物各举1~2例, 5. 羟布宗的性质, 6. 吲哚美辛的性质, 7. 布洛芬、双氯芬酸钠的合成, 8. 非甾体类抗炎药的作用机制, 22