第44章：抗结核药

nullnull第四十四章 P379抗结核病药 与抗麻风病药null一.概述 结核病-——由分枝杆菌引起的慢性传染病，肺结核最常见，还有骨结核、肾结核、肠结核、结核性脑膜炎、结核性胸膜炎等。 20世纪30年代以前，休息及营养为主，治愈率为25％。 30年代至50年代疗养加物理压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率达40％。 结核分枝杆菌结核分枝杆菌俗称结核杆菌，引起人类结核病 致病菌主要为结核分枝杆菌（M. tuberculosis)、牛分枝杆菌(M. bovis) 世界上1/3人感染，70%在亚洲 世界防治结核病日：3月24日形态与染色形态与染色细长略带弯曲，分枝状，有荚膜，抗酸染色阳性 所致疾病所致疾病感染方式 呼吸道、消化道或皮肤损伤侵入机体 所致疾病 结核病，以肺结核常见肺部感染肺部感染原发感染：外源性感染 多发生于儿童（无免疫力） 原发综合征 ( 肺门淋巴肿大等) 形成结核结节（即结核肉芽肿），少数病灶扩散，引起全身TB 转归 原发后感染：外或内源性感染 多见成人 病灶局限 引起局部TB、开放性TB（反应剧烈，干酪性坏死、空洞）null结核病 全国现有结核病人 600万左右 年死亡人数25万左右 WHO估计全球每年发病人数约800万人 （特别是HIV高发地区TB发病率高）null抗结核药发展 最早始于1944年的链霉素， 50年代的异烟肼开创了结核病化疗的新时代， 80年代进入了以异烟肼和利福平为主的短程化疗时代。 治愈率高，可达到90％，甚至100％。null瓦克斯曼(1888～1974) 俄裔美国微生物学家 1943年发现链霉素。 1952年获Nobel Prize 肺结核病人的胸部 X光照片 链霉素前 肺结核为不治之症 继青霉素和链霉素之后，人们又发现了上百种抗生素防治原则防治原则预防 一般性预防：卫生宣传、提高机体抵抗力 特异性预防： 发现和治疗痰菌阳性者新生儿接种卡介苗 治疗 一般治疗：合理营养，注意休息 抗结核药物链霉素、异烟肼、利福平等 治疗原则：早期、联合、适量、规律、分阶段治疗和坚持全程疗法。　 卡介苗BCG：Calmette和Guérin将牛分枝杆菌经13年230次传代而获得的减毒活疫苗株 二、抗结核药的分类二、抗结核药的分类一线药-异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链 霉素、吡嗪酰胺，临床疗效高， 不良反应少。 二线药-对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、阿米卡星、氧氟沙星等，只用于一线药耐药者。 null 异烟肼 （isoniazid, rimifon, 雷米封）1952 年 是抗TB作用最强的首选药null优 点1、给药途径广：po、im、Iv、腔内 2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨 组织 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿null3、耐药性可产生，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效 （2）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著其耐药性 4、疗效好，毒性低null异烟肼（雷米封） 1.结核病的首选药，疗效高、低毒、方便。 2.特异性抑制分枝菌酸合成，只对结核杆菌有效，静止期抑菌，繁殖期杀菌。 3.轻症及预防可单用，其余均需联合用药。 4.不良反应主要有神经毒性（与VB6)利用率降低有关，长期使用有肝毒性。null作 用作用强：MIC 0.025 g/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 g/ml） 对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）机理：可能为 （1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性 （2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失 耐酸性，疏水性和增殖力而死亡null[抗药性] 最易产生 [临床应用] 1.治疗各型结核的重要药物，,常与其它第一线药联合使用。 *初治结核病的首选药 *渗出性病灶疗效最佳 *急性栗粒性TB和TB性脑膜炎应增加剂量延长疗程。 2.单用作为结核菌素试验阳性及接触结核病人者的预防用药。 结核菌素试验（OT试验）结核菌素试验（OT试验）是应用结核菌素进行皮肤试验来测定机体对结核分枝杆菌是否能引起迟发型超敏反应（Ⅳ型变态反应）的一种试验 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 前臂皮内注射PPD5单位 意义 48～72h红肿硬结超过5mm,阳性，有免疫力 阴性，无免疫力（四种情况除外：1，2，3，4） null[不良反应] 1.外周神经炎:四肢麻木,烧灼感,键反 射迟钝 机理:与维生素B6竞争酶系或结合成 腙由尿排出 →维生素B6下降. 2.CNS:兴奋、精神失常、共济失调,因 维生素B6减少，使r-氨基丁酸生成 减少. 3.肝损害:GPT上升 null快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼 易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性null不 良 反 应 1、神经系统 （1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋，可逐渐消失 大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型） 可致精神失常：如兴奋、神 经 错乱、惊厥等，故癫痫、 精神病史、嗜酒者慎用null （2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮 抗阻碍B6形成辅酶B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物， B6利用null2、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤 应注意。null药物相互作用 1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度 2、VitB6、皮质激素 本药疗效 3、乙醇增加其肝毒性null利福平（rifampicin） 1965为利福霉素的人工半合成品 橙红色 广谱抗菌null抗 菌 作 用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、 脑膜炎 2、TB 3、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感 衣原体、支原体 某些病毒抗菌谱（广）强敏感null机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成抑菌、杀菌 耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶β亚单位突变， 结合null临 床 应 用1、结核 适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药） 2、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强 3、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等null不 良 反 应1、消化道刺激症状 2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能 3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或“流感综合征”—多见于大剂 量间歇疗法（1~2次/w）null4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神 紊乱等 5、致畸：早孕禁用 6、诱导肝药酶  自身诱导  加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、 口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等null利福喷汀（rifapentine） 利福定（rifandin）特点 1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利 福平，有交叉耐药 2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给 药疗效相当null乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效 机制：与Mg 2+结合 抑制RNA合成 null2、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以15 mg/kg/d为宜 若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查 3、不良反应：少见 （1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视 觉障碍1% ,若 25 mg/kg/d时达5% （2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症null链霉素（streptomycin） 1944 为治疗TB的第一个药物特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核 疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月null链霉素与PAS合用，降低耐药发生率null吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度） 3、无交叉耐药 4、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗null 对氨水杨酸钠 （para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（为二线抗TB药） 特点 毒性小 单用耐药慢（4月才产生） 作为联合化疗的辅助用药null五种药物的比较 药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应 异烟肼 结核杆菌 强++++ 强 易 外周神经炎 (Vit.B6防治) 肝损害 利福平 G- G+菌 强+++ 强 较易 肝损害 结核杆菌 (与异烟肼合用易) 链霉素 G- G+菌 较强++ 弱 易 (略) 结核杆菌 乙胺 结核杆菌 较强+++ 强 较慢 视神经炎 丁醇 PAS 结核杆菌 弱+ 弱 不易 多 胃肠道反应等三、抗结核药应用原则三、抗结核药应用原则1.早期用药 2联合用药 3.短期强化疗法：用于初发结核病的初始治疗，一般6~9个月，最初两个月用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三联，以后可用异烟肼和利福平二联。 4.长期疗法：营养不良等患者因12个月疗程，复发和耐药者需18~24个月疗程。null 1.早期用药: (1)早期主要是渗出反应,组织破坏少, 可恢复性大. (2)病灶供血丰富,药物易透入细胞 (3)细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃,对 药物敏感 null2.联合用药 (1)抗菌机制不同,互相补充,增强疗效 (2)减少药量,减少毒性 (3)防止和延迟抗药性发生 原则:异烟肼+1,2或3种 异+利(最好),异+链,异+PAS 空洞型粟粒性结核,结核性脑膜炎, 常三联或四联 null3.坚持长期和规律性用药 药物对生长繁殖期细菌敏感,对静止期不敏感,而结核杆菌可长期处于静止状态,故需长期给药,使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭. 主要是增高疗效,防止复发 null 长疗程法（18个月） ① 初始：较强药物联合治疗6~9个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 ② 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合 用药或间歇疗法（2次/w） null(1)开始治疗阶段: (3-6月)选用较强的药物:不间断地 联合用药. 目的:尽快控制症状,消灭痰菌,稳定病 变 (2)巩固治疗阶段: (1-1.5年)继续联合用药或单用异 烟肼 目的:巩固疗效,避免复发,防止恶化. 而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性结 核,结核性脑膜炎,不应少于2-3年 null4.短程疗法（6个月） 为强效疗法——适于初治 1、一线药 三联或四联 2个月 2、异烟肼 + 利福平 4个月（可间歇疗法） 优点： 1、疗效好，复发率低 2、患者顺应性好，康复早 3、毒性反应轻null5.间歇疗法:每隔几日用药一次 2-3次/周 每次用药量加大, 优点:疗效相似,减少毒性 null4、适量 剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人 员督视下，确保规范治疗null6.化疗失败原因: (1)不规则或不充分治疗. (2)单用一药或中断治疗(毒性、过敏) (3)开始治疗阶段剂量不足 (4)细菌产生耐药性 null 抗麻风病药 （Anti-leprosy Drugs）麻风病 病原为麻风分支杆菌 主要侵害皮肤和周围神经，中晚期 可累及深部组织和内脏器官nullnullnull其它抗麻风病药 利福平 1、快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌 ——仍需长期服药 2、单用易致耐药——联合治疗nullnull硫 苯 咪 唑 （mercaptophenylimidazole，麻风宁）1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者 2、疗程短 3、毒性低 4、无蓄积性 5、病人顺应性好