脑源性神经营养因子Val66Met功能基因多态性与环境因素对抗抑郁剂临床疗效的影响

主堡短趁医堂皇堕叠堂盘查垫!Q生垒旦筮12鲞筮鱼匆垦h也』旦!丛!丛盟鱼旦墅!墅：』些!!Q!Q：!!!：!!：丛!：垒 脑源性神经营养因子Val66Met功能基因多 与环境因素对抗抑郁剂临床疗效的影响 ·481· ·临床研究· 态性 史艳艳袁勇责侯钢徐治 浦梦佳 张玉梅王从杰 刘哲宁 王传跃张志琚 【摘要】 目的探讨脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)Val66Met功能基因 多态性和环境因素及其相互作用对抗抑郁剂治疗抑郁症临床疗效的影响。方法按照美困诊断和统计手 册第4版(DSM-IV)入组340例抑郁症患者。其中280例完成12周抗抑郁剂治疗。治疗前后采用汉密尔顿 抑郁量表(HDRS)评定抑郁严重程度和治疗疗效，采用儿童期创伤问卷(CTQ—SF)及生活事件量表(LES) 分别评定早期负性生活事件及发病前应激事件刺激量，采用IlluminaGoldenGate定制芯片 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 患者BDNF Val66Met基因多态性并进行基因分型。结果抑郁症未痊愈组患者中男性比例显著高于痊愈组(P= 0．008)。痊愈组BDNFVal66Met基因型分布(AA：AG：GG=28：79：40)，等位基因分布(A：G=135：159)与 未痊愈组中基因型分布(AA：AG：GG=29：81：23)和等位基因分布(A：G=139：127)，经性别校正后差异无 统计学意义(P>0．05)。将患者分为首发患者和复发患者，均未发现BDNFVal66Met基因型和等位基因分 布频率在2组间差异有显著性(均P>0．05)。儿童期创伤问卷及生活事件量表分值2组间差异无统计学 意义(P>0．05)；多元回归分析显示患者年龄和LES社交问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 分值进入回归方程，是影响抑郁严重程度的 主要因素。而Logistic回归分析显示患者性别、HDRS基线分值及精神疾病家族史进入回归方程，是抗抑郁 剂近期疗效的影响因素(均P<0．05)。多因素Logistic回归模型分析显示BDNFVai66Met基因型及各量表 赋值交互作用对抗抑郁剂疗效影响并无统计学意义(均P>0．05)。结论伴有精神疾病家族史、抑郁症状 严重、年龄较大的男性抑郁症患者近期疗效差，但BDNFVal66Met功能基因多态性、早期负性生活事件及 其相互作用不是抗抑郁剂疗效的主要影响闪素。 【关键词l抑郁症；抗抑郁剂；脑源性神经营养因子；儿童期创伤；生活事件 Effectofbrain·derivedneurotrophicfactorVal66Metpolymorphismandenvironmentalfactorsonantide- pressanttreatmentSHIYan-yan，YUANyo昭一gui，HOU白增，XUZhi，P“Meng-jia，ZHANGYu—mei，WANG Cong-jie，ⅡuZhe一砌w，WANGChuan-yue，ZHANGZhi-jun．DepartmentofPsychiatry，NanjingBrainHospitalAffit- iatedtoNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China 【Abstract】ObjectiveToexploretheeffectofbrain-derivedneumtrophicfactor(BDNF)Val66Metpoly— morphism，environmentalfactorandtheirinteractionsonantidepressanttreatment．Methods340patientsofins- jordepressivedisorder(MDD)whometthediagnosiscriteriaofMDD(DSM·IVAxisI)wei'erecruited．280pa- tientsofthemwerefinished12weeksantidepressanttreatment．Theseverityofdepressionwasmeasuredwiththe HamiltonDepressionRatingScale(HDRS)beforeandafter12weeksantidepressanttreatment．ChildhoodTrauma Questionnaire，28-itemShoftForm(CTQ-SF)andLifeEventsScale(LES)wereusedtoevaluatechildhoodad- verseandlifestressbeforeonset．GenotypingofBDNFVal66MetpolymorphismWaSdetectedbyIlluminaGold· enGateaSsays．ResultsMalepatientsproportionweresignificantlyhigherinnon-remittersthanremittersfP= 0．008)．Afteradjustingbygender，thefrequenciesofgenotypeandallelefortheBDNFVal66Metpolymorphism werenosignificantdifferencebetweenremitters(AA：AG：GG=28：79：40，A：G=135：159)andnon—remitters (AA：AG：GG=29：81：23．A：G：139：127)(尸>0．05)．ThereWaSnosignificantdifferenceofCTQscoresand LESscOreSbetweenthetwogroups(P>0．05)．，11leregressionanalysisshowedthatsocialintercourseproblemand ageweretheriskfactorfortheseverityofdepression．Thegender，HDRSbaselinescoresandmentaldisorderfami· lyhistorywereaSsociatedwiththeefficacyof12weeksantidepressant．However。therewasnosignificantlyrelation· shipbetweentheinteractionofBDNFVal66MetpolymorphismandenvironmentwitIltheantidepressanttreatment． ConclusionTheoldermenwiththementaldisorderfamilyhistory．severedepressionsymptomwouldbeless．re． sponsetoantidepressanttreatment．However，BDNFVal66Metpolymorphism，childhoodtrauma，lifeeventsstress DOI：10．3‘760／cma．J．issn．1674—6554．2010．06．00l 基金项目：国家重点基础研究“973”计划资助项目(200r7CB512308) 作者单位：210029南京，南京医科大学附属脑科医院精神科(史艳艳、袁勇贵、侯钢)；东南大学附属中大医院(徐治、蒲 梦佳、张志瑁)；扬州大学附属瓦台山医院(张玉梅)；淮安市第三人民医院(王从杰)；中南大学附属湘雅二院(刘哲宁)；首都 医科大学附属北京安定医院(乇传跃) 通信作者：袁勇贵，Email：yygylh2000@sina．COlli．cn 万方数据 ·482‘ 生堡缸左匡堂皇脑登堂盘查垫!Q生垒旦筮!!鲞筮鱼翅￡!也』旦!堕丛型鱼曼哂!墅：!!坚垫!Q：y塑：!竺：塑!：垒 andtheinteractionofBDNFVal66Metpolymorphismandenvironmenthavenosignificantlyeffectonthe12weeks antidepressanttreatment． 【Keywords】Majordepressivedisorder；Antidepressant；Brain·derivedneurotrophicfactor；Child- hoodadverse；Lifeevents 抑郁症是遗传和环境因素及其相互作用导致临床 发病的一种常见精神疾病。虽然近20年来抗抑郁剂 治疗选择越来越多，但约1／3—2／3的抑郁症患者对首 次抗抑郁剂治疗无效，其中约15％～33％患者经过反 复药物干预仍无效而导致病程迁延¨J。近年来的研 究显示，诸多因素影响抗抑郁剂疗效，包括年龄、遗传、 社会支持和应激等旧J。本研究围绕脑源性神经营养 因子(BDNF)Val66Met功能基因多态性、早期负性生 活事件和发病前应激事件初步探讨基因与环境及其相 互作用对抗抑郁剂临床疗效的影响。 对象与方法 一、对象 1．入组 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ：自2007年9月至2009年3月按照 严格统一标准在国内5所临床研究中心的精神科和心 理科入组340例门诊或住院抑郁症患者。人组标准： (1)所有患者均符合美国诊断和统计手册第4版 (DSM．IV)抑郁症的诊断标准一o；(2)年龄18—60岁； (3)汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionRating Scale，HDRS)L4 J17项评分≥17分；(4)排除其他精神 疾病和药物依赖；(5)排除脑器质性疾病和内分泌疾 病；(6)排除妊娠期和哺乳妇女；(7)排除伴有精神病 性症状或有躁狂或轻躁狂发作史的患者；(8)排除电 休克治疗者。每个分研究点都有负责医生对临床医生 就入组标准进行有统一的规定和 培训 焊锡培训资料ppt免费下载焊接培训教程 ppt 下载特设培训下载班长管理培训下载培训时间表下载 ，监督指导临床 医生对人组病人的资料评估，确诊且符合入组标准的 患者予以入组。总研究中心会定期抽查监督入组患者 的资料评定与随访情况，以保证真实可靠的数据结果。 本研究获得东南大学临床医学院伦理委员会批准，均 由家属或本人签署书面知情同意书。 2．疗效分组：所有受试者均于治疗前和治疗第2， 4，6，8，10，12周后采用HDRS评定抑郁严重程度。 HDRS量表均由2位临床经验丰富并经过严格培训的 高年资精神科医生综合评定完成。完成12周抗抑郁 剂治疗的受试者共280例，其中男性112例，女性168 例，平均年龄(38．194-13．10)岁。根据第12周末 HDRS总分≤7为临床痊愈，分为痊愈组和未痊愈组。 痊愈组中共147例患者，男48例，女99例，平均 年龄(38．574-12．30)岁；未痊愈组中共133例患者， 男64例，女69例，平均年龄(37．774-14．10)岁。统计 结果显示，未痊愈组中患者男性比例显著高于痊愈组 (P=0．008)，而2组间患者的年龄、教育程度、病程、 首／复发比例、伴有精神疾病家族史的患者比例及 HDRS基线评分差异均无统计学意义。 二、方法 1．量表评定：(1)治疗前采用儿童期创伤问卷 (ChildhoodTraumaQuestionnaire，28itemShortForm， CTQ-SF)E5J评定早期(16岁前)负性事件刺激量。(2) 生活事件量表(LifeEventsScale，LES)[43评定发病前1 年内生活事件刺激量。2量表均为患者自评量表，于 人组后1周内在医生的指导语下完成，根据明确的评 分标准由高年资精神科医生完成评分。2量表均完成 的受试者共196例，痊愈组(143例)和未痊愈组(54 例)。 2．抗抑郁剂治疗：所有受试者均由临床医生按具 体病情需要选择抗抑郁剂。痊愈组中选择性5一羟色 胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗64例，5一羟色胺和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂(SNRI)治疗56例，去甲肾上腺 素能和特异性5一羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)治疗13 例，其他用药及2种或2种以上药物合并治疗14例； 未痊愈组中SSRIs治疗7l例，SNRls治疗44例，NaS— sA类治疗4例，其他用药及2种或2种以上药物合并 治疗14例。2组患者治疗选用的抗抑郁剂种类分布 差别无统计学意义。 3．全基因组DNA提取和基因分型：抽取患者静 脉血2ml，取全血细胞100“l，按NPK一100基因抽提试 剂盒(Toyobo，Japan)说明书提取全基因组DNA。选取 BDNFVal66Met(rs6265)和rs2353512基因位点，采用 IlluminaGoldenGate定制芯片检测基因分型，以检出率 t>90％和GC分数(GenCallscores)>0．4为分型成功 标准。 4．数据统计：使用SPSSll．5分析实验数据，采用 Pearsonx2检验比较2组间基因型和等位基因分布频 率，采用t检验比较2组问一般资料及各昔表分值差 异，采用多元线性回归模型分析疾病严霞程度，多因素 Logistic回归分析抗抑郁剂疗效的影响因素及基因一环 境因素交互作用对抗抑郁剂治疗疗效的影响，P< O．05为差异具有统计学意义。 结 果 一、痊愈组与未痊愈组间BDNF基因型和等位基 因分布频率的比较 2组患者BDNFVal66Met基因型和等位基因分布 频率差异均无统计学意义(均P>0．05)。将抑郁症患 者分为首发患者(143例)和复发患者(137例)，均未 发现首复发患者中BDNFVal66Met基因型和等位基 因分布频率在2组间差异有显著性(均P>0．05)。由 于痊愈组与未痊愈组间存在性别差异，用Unphased 3．0软件对患者性别因素进行校正后发现，BDNF Val66Met基因型和等位基因在痊愈组与未痊愈组间 万方数据 生堡益盘匡堂皇堕登堂盘查!Q!Q生垒旦筮!!鲞筮!塑垦!垫』塾丛!丛旦量旦翌i!墅：』!竺；Q!Q：!生：!!：奠!：鱼 。483· 分布频率差异无统计学意义(均P>0．05)。见表1。 表1 2组间BDNFVal66Met基因型和等位基因 分布频数比较(例) 注：A等位基因为Met等位摹闪；G等位基因为Val等位基因。+括弧 内为对患者性别阏素进行校正后P值 二、痊愈组和未痊愈组间儿童期创伤问卷和生活 事件量表分值的比较 2组间儿童期创伤问卷和生活事件量表各项分值和总 分值差异均无统计学意义(均P>0．05)。见表2。 表2 痊愈组和未痊愈组各量表评定分值比较(分，孑4-s) 三、抑郁症抑郁严重程度的影响因素分析 采用多元逐步线性回归分析抑郁症症状严重程度 的影响因素，以HDRS基线分值(实际数值)为因变 量，将性别(男l，女2)、年龄(年)、教育程度(年)、病 程(月)、发作次数(次)、精神疾病家族史(无0，有1)、 BDNFVai66Met基因型(GG0，AG1，AA2)及各量表 分值(实际数值)作为自变量带入回归方程。结果显 示，患者年龄和LES社交问题分值进入回归方程(P分 别为0．000和0．041)。见表3。 表3 抑郁症抑郁严重程度的多元逐步回归分析 析 四、影响抗抑郁剂治疗抑郁症近期疗效的因素分 采用多因素Logistic回归模型分析治疗疗效的影 响因素，因变量为12周抗抑郁剂治疗疗效(痊愈1，未 痊愈0)，将性别(男1，女2)、年龄(年)、教育程度 (年)、病程(月)、发作次数(次)、精神疾病家族史(无 0，有1)、用药类别(SSRIl，SNRI2，NaSSA3，其他及 合并用药4)、BDNFVal66Met基因型(GG0，AG1，AA 2)及各量表分值(实际数值)为自变量带入回归方程。 结果发现，性别、HDRS基线评分及精神疾病家族史进入回 归方程@分别为0．009，0．030和0．036)。见表4。 表4 抗抑郁剂疗效(第12周末HDRS7分为界) 的Logistic·同门分析 五、影响近期疗效的基因一环境因素交互作用分析 采用多因素Logistic回归模型分析BDNF Val66Met基因与儿童期创伤经历、生活事件应激因素 交互作用对抗抑郁剂治疗疗效的影响。以抑郁症患者 各量表分量表分值及总分值的均数为界，将各因素分 为2个等级(小于均数为0，大于等于均数为1)。以 12周末抗抑郁剂治疗疗效(痊愈1，未愈0)为因变量， 以BDNFVal66Met基冈型(GG0，AG1，AA2)、各量表 按等级赋值(0或1)为自变量，BDNFVal66Met基因型 ×各量表按等级赋值作为交互作用项也被引入方程。 结果显示，BDNFVal66Met基因型及各量表赋值交互 作用对抗抑郁剂疗效影响并无统计学意义(均P> 0．05)。 讨 论 本研究主要发现，与痊愈组相比未痊愈组中男性 患者比例高；2组间BDNFVal66Met基因型和等位基 因分布频率、儿童期创伤问卷及生活事件量表各项分 值和总分值差异无显著性。多元逐步线性回归分析发 现年龄是抑郁症抑郁严重程度的危险因素。Logistic 回归分析发现HDRS基线评分与抗抑郁剂疗效呈负相 关，且男性和精神疾病家族史是影响抗抑郁剂疗效的 负性因素。但BDNFVal66Met基因多态性与儿童期 创伤经历及发病前应激事件交互作用对抗抑郁剂疗效 无明显影响。 目前不同种族中BDNFVal66Met基因多态性与 抗抑郁疗效的研究结果尚不一致。研究发现携带Met 等位基因的韩国抑郁症患者西酞普兰治疗疗效较 好∞。，日本抑郁症患者中Val／Met杂合子携带者疗效 较好_o，但新加坡抑郁症患者中并未发现BDNF Val66Met基因多态性与抗抑郁剂疗效的关系一J。本 研究结果并未发现BDNFVal66Met基因多态性和12 周抗抑郁剂治疗后疗效有关。这可能证实了BDN— 万方数据 ·484·生坐筮发医堂：皇堕整堂盘查垫!Q生垒旦筮!!鲞筮垒魍堡塾啦』曼!堕丛鲤鱼旦堂!墅：』!塑垫!Q：!垡：!!：盟!：鱼 FVal66Met基因多态性并非短期抗抑郁剂疗效的主要 影响因素，也可能与本研究样本为汉族人群，抗抑郁剂 种类较多有关。 应激事件是抑郁症发病的常见诱因，而早期负性 事件是影响抑郁症发病的重要环境因素之一。有研究 发现难治性抑郁症患者比正常人旧。和非难治性抑郁 症患者一。经历的负性生活事件显著增多，另有研究发 现负性生活事件对文拉法辛治疗6周的疗效无明显影 响¨0|。Kaplan等¨¨研究发现20例难治性抑郁患者 的儿童创伤情感虐待评分高于非难治性患者。Nemer- off等¨引发现有早期负性事件的慢性抑郁症患者单独 心理治疗或联合用药均比单独药物治疗效果好。本研 究未发现儿童期创伤、发病前应激事件与抗抑郁治疗 12周疗效的相关性，与上述研究结果不一致，这可能 是与样本入组标准及治疗方式不一致等因素有关。基 因与环境交互作用在抗抑郁剂疗效相关研究中尚不多 见。Mandelli¨驯发现携带5．羟色胺转运体启动子区多 态性(5-HTrPR)短等位基因且发病前存在负性生活事 件应激的抑郁症患者6周氟伏沙明疗效差。本研究未 发现BDNFVal66Met基因多态性与发病前生活事件 应激JL童期创伤经历交互作用对12周抗抑郁剂疗效 的影响。 Weissman等¨列研究报道，女性较男性更易患抑 郁症，但抗抑郁剂疗效性别差异的研究结果尚不一致。 Korstein等¨4o发现女性患者对SSRI的疗效优于男性， 而Seheibe等¨驯研究未发现抗抑郁剂疗效的性别差 异。就年龄与抗抑郁剂疗效的关系而言，Mulder等¨刨 发现年长患者使用抗抑郁剂的疗效较年轻患者差。而 抑郁症严重程度与治疗疗效关系的研究显示8周依他 普伦抗抑郁治疗疗效差的患者，基线抑郁症状更严 重’1卜19-。本研究结果显示，伴有精神疾病家族史年龄 较大的男性且发病时抑郁症状越重的患者抗抑郁剂疗 效越差，对上述发现是支持性的补充与延伸。本研究 发现社交问题刺激量和抑郁症严重程度呈负相关，这 一结果与临床所见正好相反，具体原因目前尚无法解 释，还有待于进一步扩大样本进行前瞻性随访研究来 阐明。 总之，伴有精神疾病家族史、抑郁症状严重、年龄 较大的男性抑郁症患者近期疗效差，但BDNF Val66Met功能基因多态性、早期负性生活事件及其相 互作用不是抗抑郁剂疗效的主要影响因素。 志谢参与本研究课题的各中心的lI缶床医生和受试者在临床入组阶段 为本研究做出的贡献，特此致谢 参考文献 [1]LittleA．Treatment—resistantdepression．AmFamPhysician，2009， 80：167-172． [2]KohnY。ZislinJ，Agid0，eta1．Increasedprevalenceofnegativelife 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Zhi-jun(东南大学 附属中大医院)， 张玉梅,ZHANG Yu-mei(扬州大学附属五台山医院)， 王从杰,WANG Cong- jie(淮安市第三人民医院)， 刘哲宁,LIU Zhe-ning(中南大学附属湘雅二院)， 王传跃 ,WANG Chuan-yue(首都医科大学附属北京安定医院) 刊名： 中华行为医学与脑科学杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF BEHAVIORAL MEDICINE AND BRAIN SCIENCE 年，卷(期)： 2010,19(6) 参考文献(19条) 1.Kilts CD;Wade AG;Andersen HF Baseline severity of depression predicts antidepressant drug response relative to escitalopram 2009 2.Mulder RT;Watkins WG;Joyce PR Age may affect response to antidepressants with serotonergic and noradrenergic actions[外文期刊] 2003 3.Scheibe S;Preuschhof C;Cristi C Are there gender differences in major depression and its response to antidepressants 2003 4.Amital D;Fostick L;Silberman A Serious life events among resistant and non-resistant MDD patients [外文期刊] 2008(3) 5.Gratacòs M;Soria V;Urretavizcaya M A brain-derived neurotrophic factor (BDNF) haptotype is associated with antidepressant treatment outcome in mood disorders 2008 6.Yoshida K;Higuchi H;Kamata M The G196A polymorphism of the brain-derived 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