[doc格式] 14在表皮终末分化及皮肤屏障中的作用

[doc格式] 14在 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 皮终末分化及皮肤屏障中的作用 14在表皮终末分化及皮肤屏障中的作用 中国中西医结合皮肤性病学杂志2oo9年第8卷第1期 Caspase一14在表皮终末分化及皮肤屏障中的作用 宋秀祖,相文忠,许爱娥 (杭州市第三人民医院,杭州3l0009) 摘要:caspase—l4是caspase家族的新成员,其分布具有组织特异性,在人体主要分布于表皮,其它组织少见. 其功能也具有特异性,主要参与表皮细胞终末分化及皮肤屏障形成.caspase—l4表达变化在皮肤光老化及银屑病 等皮肤病中发挥重要作用.文章综述了近年来caspase一14的相关研究文献. 关键词:皮肤屏障;终末分化;caspase一14 中图分类号:R593.241文献标识码:A文章编号:1672—07O9(2009)0l 一0065一O3 caspase一14是Caspase家族的一员,在人体主 要分布于表皮,其它组织中少见.其主要功能是 参与表皮细胞的终末分化及皮肤屏障的形成. caspase一14的表达变化在皮肤光老化及银屑病等皮 肤病中发挥重要作用.文章综述了近年来关于 Caspase—l4研究的相关文献. lCaspase一14的结构及分布 Caspase一14属于caspase蛋白酶家族,其mR— NA的翻译片段总长度约为2.4kb,共编码257个氨 基酸,鼠和人类Caspase一14的DNA序列相似度为 83%同源.caspase蛋白酶家族具有以下共同特 点:?均为天门冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶;? 均含有保守的QAcRG五肽序列;?常以异构体的 形式存在.caspase蛋白酶通常以无活性的蛋白酶原 前体形式在细胞浆内合成和分泌,家族中的成员分 子量大小不同,范围约为30,50kd,包括NH一2末 端,大亚基和小亚基等3个结构域.但是caspase,14 缺乏家族中其它成员都具有的NH2末端区域[]. Caspase一14是在1998年由三个课题组同时报 道,其中两个课题组证实Caspase一14表达具有皮 肤特异性.].人类的capase—l4定位于染色体 19pl3.1,其分布极具皮肤特异性,主要分布于表皮 角质层和颗粒层,也可见于毛囊和皮脂腺l1’,.在皮 肤外组织中,caspase一14表达仅可见于口腔黏膜上 皮.跟脉络膜上皮,大脑脉络丛,胸腺hassall小体以 及人胎盘组织的滋养层[I8] 2Caspase—l4的生理作用 除了分布具有组织特异性外[,Caspase—l4还具 有以下特异性:?过度表达时不能自我分解为大亚 基和小亚基,?大小亚基解离的位点与其它caspase 不同,?过度表达不引起细胞凋亡.尽管Caspase一 ? 65? 14与家族中的其它成员具有相似的结构域,但其并 不被经典的凋亡信号激活.相反,Caspase一14主要功 能是参与了角质形成细胞的终末分化_lu’JJl. 以往研究证实,caspase家族中caspase一3和 caspase—l4在维持表皮的稳态平衡中发挥重要作 用.Caspase一3在紫外线辐射形成晒伤的细胞的过 程中可以被激活,主要在角质形成细胞凋亡过程中 发挥作用.而角质形成细胞特有的Caspase—l4主要 功能是参与了细胞终末分化,形成完整角质层,发挥 皮肤屏障的作用l】. 3Caspase—l4表达与皮肤病的关系 3.1光老化2007年有报道证实[J=I’】,Caspase—l4不 但可以促进表皮细胞终末分化,并且在角质层水合 作用中发挥关键催化作用,以维持皮肤屏障的稳态. 在Caspase一14基因敲除的小鼠中,角质层丝聚合蛋 白(Filaggrin,FLc)表达显着减少,经皮水分丢失增 加,角质层明显变薄,纹理增粗. 同时,有研究也观察到_J3],Caspase—l4基因敲 除小鼠对中波紫外线(uvB)的防护能力下降uvB 照射后,表皮细胞凋亡显着增加.其机理主要为: caspase—l4是调节FLG前体去磷酸化成为FLG的 关键酶.FLG存在于角质层内,其前体Pro—FLG存 在于颗粒层,当细胞从颗粒层到达角质层后.Pro— FLG被caspase—l4迅速去磷酸化成为FLG,进而水 解成各种天然保湿因子,保持角质层含水量,保护皮 肤屏障. 3.2银屑病银屑病表皮细胞增殖和分化存在异 常.细胞内caspase—l4染色显示[.16],银屑病患者表 皮细胞的胞浆染色显着减少,细胞核无染色.但是其 毛囊上皮caspase一14表达与正常部位表达无异常, 并且在靠近终末分化的毛干部位表达更多.显示银 ? 66? 屑病患者caspase—l4的表达缺陷仅局限于表皮细 胞.研究还发现.正常表皮细胞浆和细胞核均可见 Caspase一14表达,但在银屑病患者表皮细胞核表达 显着减少或者缺如.银屑病患者Caspase,l4的表达 减少提示caspase一14可能参与了银屑病的病理过 程.Hsu等m研究证实:绿茶多酚町上调Caspase—l4 的表达,诱导角质形成细胞分化,在银艏病小鼠模型 中应用茶多酚,皮损得到显着改善.表明通过调节 Caspase一14的表达可能对银屑病的治疗具有一定 作用. 3.3皮肤肿瘤Krajewska等lI8检测了caspase一14 在临床常见肿瘤组织中的表达.结果发现:在宫颈 癌,卵巢癌,胃癌,结肠癌中,casIJase—l4的表达与正 常组织相比显着降低,并且caspase—l4表达的下降 程度与肿瘤组织学分级相关.越是分化不良的肿瘤 组织细胞,Caspase一14表达越低.但是,比较特殊的 是,乳腺导管癌与其它肿瘤不同,无论是原位还是侵 袭性的导管癌,caspase一14的表达均比正常组织高. Y0o等[.检测了caspase—l4基因突变与肿瘤 发生的关系.在345例肿瘤患者中采用sscP进行 了研究分析.这些患者包括105例结肠癌,60例胃 癌,60例乳腺癌,6O例肝癌和60例肺癌.结果仅在 2例结肠癌患者中检测到caspase一14基因突变,表 明虽然CasI)ase的表达变化与肿瘤发生显着有关, 但是其基因位点突变与肿瘤的发生并无密切相关. 4Caspase一14表达调节因素 4.1维甲酸研究证实,体外培养的角质形成细胞 未融合前并不表达caspase一14,但当细胞融合后继 续培养,细胞开始出现分化,分化的标记Pro—FLG 表达逐渐增高,Pr0一caspase,l4表达也逐渐增多…. 已知维甲酸可以抑制细胞分化,维甲酸处理后24h, 角质形成细胞Caspase一14的mRNA表达几乎完全 被抑制.而蛋白表达无显着变化.显示维甲酸下凋 Caspase—l4的表达发生在翻译水平.经不同浓度的 维甲酸处理的细胞证实,维甲酸下调Pro—Ca8pase, 14的表达具有浓度依赖性,并且视黄醇,全反式维 甲酸及l3顺式维甲酸处理的细胞,均可见相似的下 调作用.在体外人T皮肤上,也观察到维甲酸可 以抑制表皮的分化,并且维甲酸处理后4,6d可以 显着抑制Pro—FLG及Pr(】一caspase一14的表达. 4.2维生素D及其衍生物Lippens等[]观察了维 生素D衍生物对银屑病皮损Caspase一14表达的影 响.结果发现7位银屑病患者治疗后,有5位患者 皮损处缺失的caspase—l4表达显着增加.体外用 1,25一二羟D3处理原代培养的角质形成细胞及 I{acaT细胞,均观察到着增加的PrIJ—caspase,l4 表达;维甲酸处理可以逆转此效应.由于维生素D 处理角质形成细胞仅24h,即可以观察到caspase— l4的表达显着增加,细胞增殖并无显着变化,表明 维生素D诱导caspase一14的表达增加,并不仅仅是 细胞生长停止所致.因为单纯的高钙处理导致的细 胞生长停止并不能诱导caspase—l4的表达增加. 4.3激素糖皮质激素受体敲除的胚胎小鼠,皮肤 的屏障功能显着下降,皮肤不能完全角化,皮肤分化 的标志物FLG和外皮蛋白表达缺如].其机理可能 是糖皮质激素受体敲除后,caspase—l4表达缺乏,从 而导致Pr0一FLG不能催化形成FLG.皮肤角化过程 现异常.为了证实糖皮质激素受体是否可以直接 调节caspase,14的表达,进一步采用地塞米松处理 原代培养的野生型小鼠角质形成细胞,发现地塞米 松可以诱导小鼠角质形成细胞的分化,Pro— caspase—l4的蛋白表达增加2倍以上,但是 Caspase—l4的mRNA表达并无显着变化,表明激活 糖皮质激素受体可以在翻译后水平凋节Caspase—l4 的表达. 4.4茶多酚有研究证实茶多酚可以上调人角质 形成细胞caspase一14表达,抑制P38和JNK磷酸化 可以抑制茶多酚诱导的Caspase—l4表达,推测茶多 酚可以通过激活MAPK信号通路上调caspase一14 的表达1.在小鼠银屑病模型中,也观察到茶多酚 可以上调caspase—l4的表达,小鼠的银屑病皮损得 到显着改善|I7j.因此提示,临床外用茶多酚治疗银屑 病可能有效. 4.5其它新近研究证实,caspase的启动子上具 有AP—l及NF—KB的结合位点,提示AP一1及NF— KB可能与调节caspase,14的翻泽过程有关[23].在 急性皮肤屏障损伤研究中进一步证实,Caspase一14 在皮肤正常角化过程中发挥关键作用.但是也不排 除其它机制,如肿瘤坏死因子家族等也可能参与了 调节角化过程[驯. S小结 caspase一14分布具皮肤特异性,主要功能是参 与表皮细胞的终末分化及皮肤屏障的形成.通过研 究若能明确caspase—l4表达的分子调节机制并进 行有效调节.不但可以改变表皮的角化异常,还可以 有效的保持角质层水分,恢复皮肤屏障.进一步通过 应用分子药理学调节Caspase一14的表达,在治疗银 屑病等皮肤病以及延缓皮肤老化中具有广阔前景, 中国中西医结合皮肤性病学杂志20o9年第8卷第1期 对新的抗老化药物及化妆品研发具有重要意义. 参考文献: [1]EckhartL,BanJ,FischerH,etal_caspase一14:analysis0fgene stmctureandmRNAexpressi0ndungkemtinocytediflferentiation [J].BiochemBi0physRescommun,2ooO,277:655—659. [2]VandecmenM,VanI0G,Pypes,etaLIdentificati0n0fanew caspaseh0m0l0gue:caspase一14[J].ceuDeathDir’1998,5: 838—846. [3]AhmadM,SrinivasulasM,HegdeR,eta1.Identi6cationand l4,anewmember0fthe characterization0fmurineCaspase— caspasef8mily[J].cancerRes,1998,58:5201—5205. [4]Hus,snipassJ,Vincenzc,eta1.caspase一14isan0veldevel.p— menta?yIgulatedpr0tease[J].JBi0lchem,l998,273:29648— 29653. [5]KuechleMK,PreddHM,FIeckmanP,eta1.caspase—l4,akem— Iocyte.pecmcCaspase:mR?Asp1icevariantsaIldexpressi0npat— teminenlbryonicandadultmouse[JJ_CellDeathDiffer,2OH01,8: 868—87O. 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(收稿日期:20o8一O8—15) ? 读者?作者?编者? 欢迎订阅2009年《中国中西医结合皮肤性病学杂志》 《中国中西医结合皮肤性病学杂志》于2o02年创刊,国内统一刊 号:cN12—1380/R.辟有专家论坛,名医经验,论着,研究报 告,性病,临床经验,皮肤外科,心身医学,药物与临床,病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ,学术探 讨,综述,讲座等栏目,主要报道皮肤性病学在中医,中 西医结合方面的最新研究成果和治疗进展. 本刊从2009年开始改为双月刊(1,3,5,7,9,l1月出刊),64页,大16开, 铜版纸印刷,彩图随文,定价:7.50元/期,全年45元. 邮发代号:6—172,全国各地邮政局均可订阅. 有漏订者可汇款至编辑部.请按以下要求填写汇款单.邮编:30o120,收款人姓名:编辑部,收款人地址:天津市红桥区北马 路354号,天津市长征医院,《中国中西医结合皮肤性病学杂志》编辑部,汇款人地址:您的详细地址,邮编,附言:订阅《中国中 西医结合皮肤性病学杂志》年,卷,期号,册数.编辑部电话:(O22)27283090.