2.13 系统性硬皮病的治疗及其机理的探讨

系统性硬皮病的治疗及其机制的探讨 系统性硬皮病（SSc）也称进行性系统性硬化症，以弥漫性的皮肤和内脏器官的炎症和纤维化为特征，依临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现的不同而可分为肢端型、弥漫型及其亚型CRSET综合征。病人往往开始先有雷诺现象，以后再发生皮肤硬化和累及其他器官如骨和关节、胃肠道、肺、心脏和肾脏等。虽然过去已有大量各种不同种类的药物用于SSc的治疗，但有不少药物如降糖灵加乙炔雌醇、对氨苯甲酸、安坦、血管舒缓素、6-氨基己酸、依地酸二钠、柳氮磺胺吡啶、双醋环烷和局部外用二甲基亚砜等均因经不起考验而遭摒弃。因SSc病人均有血管功能障碍、炎症和皮肤硬化，说明血管系统的改变、免疫系统的异常和成纤维细胞功能调节障碍及随之发生的胶原合成的增加这三个途径在发病过程中起着重要的作用。故目前的治疗主要是针对上述各种异常情况的，这些治疗虽不能根治SSc，单能缓解或减轻病人的症状。 一般治疗 应力求生活规律化，避免诱发和加重血管收缩的因素如过度紧张和精神刺激、吸烟、应用麦角碱和肾上腺素等药物、避免手外伤、注意保暖，去除体内慢性病灶及支持治疗等。 药物治疗 1、 血管活性药物： 血管痉挛常是SSc发作的先驱症状，其血管系统的改变包括毛细血管数目的减少，基底膜增厚和内皮细胞的损伤，后者又可引起血小板过度聚集，使其中调节成纤维细胞功能的活性介质如血小板诱导生长因子和转化生长因子-β等发生变化。这类改变血管病变的药物包括血管扩张药、改变血小板粘度的药物、纤维蛋白溶解剂和血浆增容剂等，对肢端型和有雷诺现象的病人效果较好。 ⑴前列腺环素、前列腺素E1及前列环素的同类物伊洛前列腺素（iloprost） 依前列醇（epoprostenol）为具有广泛生理活性的激素，对血管平滑肌有抑制作用，具有强力的血管扩张和抑制血小板聚集的作用，可增加微循环血流量，以改善皮肤微循环和肾血流、肺功能和雷诺氏现象。对减少血管痉挛的频率和强度、促进指（趾）溃疡的愈合有良效。用法为前列腺环素2.5ng/kg/分，前列腺素E14~12ng/kg/分均经中心静脉导管滴注﹥72小时。伊洛前列素的用量为口服50μg，每日2次，依前列醇为≤2ng/kg/分，但有效维持期不长。如用前列腺环素治疗后仅能改善症状约2个月，且副作用较多，如恶心、呕吐、头痛和面部潮红等。故本方法应保留应用于晚期发生坏疽和致残等营养障碍的病人。 ⑵低分子右旋糖酐 为血浆增容剂，分子量在2万左右，因分子量小，易从尿中排出，故扩容时间较短暂。有抑制血小板凝集和增加纤维蛋白溶解活性的作用，可改善微循环、减轻指（趾）尖疼痛和促进溃疡愈合，但效果仅能持续数周。国内主张与活血化瘀中药丹参合用以增强疗效（低分子右旋糖酐500ml，复方丹参注射液20ml，静滴，每日1次，10~20天为一疗程）。但也有人作对照试验认为低分子右旋糖酐治疗SSc无效，反而有促进肾衰的危险。不良反应为偶可致过敏性休克，且多在首次输入数滴至数毫升时发生，有人认为应避免与复方丹参等中药注射液联合应用。 ⑶硝苯地平和维拉帕米（异博定） 为钙通道阻滞剂，能松弛血管平滑肌，解除动脉痉挛，在血管扩张的同时有周围血管阻力降低和血流增加。故可减少SSc病人雷诺现象的发作频率和严重度，促进指（趾）溃疡的愈合。用量硝苯地平为10~20mg，每日3次。不良反应有面红、头痛、心动过速、眩晕，偶可使本病食道疾病加重。维拉帕米为40mg，每日3~4次，可有眩晕、恶心、呕吐、便秘、心悸等不良反应。最近发现血管紧张素II受体I拮抗剂氯沙坦（Losartan）50mg/d也能有效改善雷诺现象的发作频率和严重程度，且耐受性好。 ⑷康力龙 为蛋白同化剂和纤维蛋白溶解剂。能增加血管内皮纤维蛋白溶酶原激活剂的释放，对于血浆或皮肤中纤溶性降低的SSc病人有用，能改善指缺血和雷诺现象，需服药2月才有显效，疗程为6个月左右，剂量为10mg/d。不良反应有男性化综合征、肝损害等，同时应用联苯双酯可能有效地减少康力龙的不良反应。 ⑸卡托普利和依那普利（enalapril） 前者为1977年合成的一种口服血管紧张转换酶抑制剂，能抑制血管紧张素II的生成和使循环激肽积聚而致血管扩张。在SSc中，肾损害严重而进展快，一旦发生肾危象伴有肾衰和恶性高血压时，病人常可在短期内死亡，而巯甲丙脯酸对伴恶性高血压的硬皮肾肾危象有效，可减少其死亡率。有些病人停药后高血压可不复发，若在早期用药，可保持和改善肾功能，对肢端溃疡、雷诺现象和软化皮肤也有效，故本药的问世，对硬皮肾的治疗是一大进步。剂量为150mg/d(75~450mg/d)。不良反应有胃肠道反应、蛋白尿、白细胞减少和皮疹等。后者的血流动力学作用与前者相似，降低总外周阻力和肾血管阻力，增加肾血流量，但其作用为前者的10倍，且更持久，不良反应同前者，但较少、且轻。 ⑹丝氨缩酮（Ketanserin） 为5-羟色胺受体拮抗剂，可对抗5-羟色胺的血管收缩和血小板聚集作用。主要用于本病的雷诺现象，可使肢端溃疡好转，但对病情进展无明显效果。剂量为40~120mg/d。常见不良反应有眩晕、疲劳、体重增加和胃肠道症状等。2%软膏局部用可治疗皮肤溃疡。 ⑺尿激酶 可溶解纤维蛋白，抑制微小血栓形成，增加侧枝循环，缓解雷诺现象及促进肢端溃疡愈合，剂量为1~2万u/d，静滴。不良反映主要为出血倾向，使用过程中应测定出凝血情况，严重肝功能障碍、低纤维蛋白原血症及出血性素质者忌用。 ⑻腹蛇抗栓酶 具有降低血浆纤维蛋白原、全血粘度和血小板聚集功能，扩张血管和改善微循环的作用，适应证同尿激酶，用量为0.01~0.012u/kg/d，静滴。15天为一疗程，用4个月才能见效。不良反应有头痛、嗜睡、无力和肢体胀痛等，一般无需停药，但疗中应查纤维蛋白原和血小板。 ⑼维生素E 能维持毛细血管的正常通透性，改善末梢血管的血流循环，故对本病的雷诺氏现象和手指溃疡坏死有效，剂量为800~1200u/d。 ⑽己酮可可碱 是一种甲基黄嘌呤，可增加纤溶活性，减少血粘滞度，减少血栓形成的危险，增加红细胞通过微血管时的变形能力和抑制血小板聚集，降低血浆纤维蛋白原，故可改善血液循环，改善静脉溃疡和动脉病症状，剂量为400mg，1日3次，静滴100~400mg/d，滴注90~180分钟，基本疗程为8周。不良反应有胃肠道症状和眩晕。 ⑾其他 其他一些减轻血管痉挛和改善肢端血流的药物如哌唑嗪、利血平、胍乙啶、酚苄明、妥拉苏林等也可用来治疗本病。 晚近已证明神经肽参与了血管紧张性的调节，故与降钙素基因相关的肽作为强力血管扩张药将试用于SSc的治疗 2、 免疫抑制和抗炎药 免疫系统在SSc的发病中起重要作用。目前认为在本病由于TH细胞功能亢进，可刺激在皮肤和其他器官中的淋巴细胞和巨噬细胞释放可溶性因子，以调节化学吸引和细胞有丝分裂率，最终使成纤维细胞胶原合成。最近还证明白介素-1可调节成纤维细胞代谢，白介素-2在本病中升高，故在SSc中应用此类药物为一种合理的治疗方法，尤其对有炎症反应（如关节炎、肌炎、浆膜炎和间质性肺病变）时较好。 ⑴糖皮质激素 有非特异性抗炎和抑制胶原和酸性粘多糖生物合成的作用，主要可改善关节痛和一般情况，对水肿期皮损、发热、肌病、浆膜炎和间质性肺炎也有一定的疗效，但不影响内脏受累的进程，也不能改变疾病的预后，有人认为反可促使肾衰，故在治疗本病中是有争议的，在用量和治疗时机上也应予探索。 ⑵其他免疫抑制剂 硫唑嘌呤1~2mg/kg/d、环磷酰胺2.5mg/kg/d和甲氨喋呤0.6~1.0mg/kg/w，主要用于有肌炎、浆膜炎或关节炎的病人，一般认为效果不肯定，有报告与血浆置换联合治疗可取得临床改善。不良反应有胃肠道症状、骨髓抑制和肝损等。近年来的一些研究显示环磷酰胺口服或静脉冲击可改善或延缓SSc病变的发展速度、皮肤硬度，雷诺现象和血沉等指标，有一定的前途。 ⑶环孢菌素 可阻止白介素-2从TH中和白介素-1从单核细胞中的合成和释放而影响早期的免疫反应。对皮肤硬化、雷诺氏现象以及迅速进展的病例有效。剂量为2.5~5mg/kg/d。不良反应有肾损伤和高血压等。此外，新型免疫抑制剂他克莫司、霉酚酸酯也可改善皮肤硬度，使系统病变保持稳定。 ⑷血浆置换 可除去免疫复合物和其他循环血管活性物质，改变血粘度而发挥纠正血管异常的作用，能使肢端疼痛、溃疡及血管功能改善，对硬皮病肾衰也有效。但由于价格昂贵及可能有血液动力学方面的反作用，故推广较难，仅适用于皮肤广泛硬化，多脏器损害可在短期内导致死亡的严重进行性的病例。 3、 抗纤维化药物 本病有胶原合成和沉积的增加，故一些干扰成纤维细胞代谢的药物已用来治疗本病。 ⑴D-青霉胺 可抑制原胶原转变为成熟的前胶原，裂解胶原分子间的结合或阻止侧链形成而增加不溶和可溶性胶原的交换，增加胶原的可溶性。在疾病早期用小剂量长期治疗可改善皮肤受累程度和减少皮肤硬化的严重度，并可能减少新的器官受累，提高5年生存率。剂量为250mg/d口服，逐渐增加至500mg/d，疗期﹥2月才出现疗效，且治疗必须维持2~5年，当疾病停止活动后应继续治疗至少1年。它对内脏病变的疗效有争议，有人认为可使内脏损害减轻，特别对肾脏，也可作为肺受累的首选药物，对病情急速进展的病例是适应证。此药不良反应较大，尤其在长期应用时，如骨髓抑制、新月体性肾小球性肾炎、胃肠道反应、味觉丧失和皮疹（包括红斑狼疮和天疱疮样反应）等。 ⑵秋水仙碱 通过瓦解微管来抑制胶原合成，减少胶原沉积，促进胶原降解和增加胶原的活性，能使皮肤变软或阻止其进展，至少可使病情稳定，对吞咽困难和雷诺现象也有一定的效果，对病期﹤5年者疗效较好，一般需服数月后才显出效果，治疗应继续很长时间。剂量为1mg/d（每周服6天），并逐渐加量，但最大量不应超过2mg/d。不良反应较小，偶有胃肠道反应，骨髓损伤和脱发等。 ⑶灰黄霉素 可抑制成纤维细胞增殖，对改善皮肤硬化、雷诺现象和吞咽困难有一定的效果。剂量为750mg/d。不良反应有胃肠道反应、白细胞降低、光敏和药源性红斑狼疮等。 ⑷维甲酸 治疗GVHD时可使皮肤软化。由于GVHD的硬皮病样皮损与本病相似，故也可用以治疗本病。它可减少胶原的合成，对皮肤硬化、缺血性溃疡有效，对胃肠道症状和关节症状的改善也有好处。剂量13-顺维A酸为0.5mg/kg/d（疗程为数周），阿维A为50mg/d共2~5周，以后减为40~20mg/d。不良反应有致畸、肝损、光敏和血脂增高等。 ⑸松弛素 是妊娠期黄体分泌的一种激素，具有组织重建和抗纤维化作用，用重组人松弛素25mg/kg/d皮下注射，连用24周，可使重度SSc皮肤变薄、皮肤活动度、手伸展度功能得到改善。 ⑹积雪苷 积雪苷是一种中草药，国外商品名为Madecassol（积雪草经提取精制而成），能抑制成纤维细胞的增殖和抑制酸性粘多糖的合成，使病人症状改善，如肿胀的皮肤变软，色素沉着转淡，加快溃疡愈合等，但对雷诺现象的改善无效。 4、 新的治疗方法 ⑴体外光化学疗法 为一种免疫调节疗法，以提取光敏细胞为理论基础，先抽取已口服光敏药物8-MOP患者的全血，提取出白细胞，用UVA光源照射白细胞和血浆，然后回输入患者体内，经处理过的白细胞因已发生改变，可以诱发T细胞的免疫应答。用本方法治疗本病的结果已显示：对初发的系统性硬皮病，是一种病人能很好耐受的治疗方法，可部分逆转皮肤硬化过程。 ⑵γ-干扰素 为一种重要的免疫调节因子，可调节细胞的增殖、趋化作用、表面受体表达、胞外基质蛋白的合成及成纤维细胞的凋亡。近年来体内外研究均证实γ-干扰素有明确的抗纤维化作用，最近的一些临床研究认为γ-干扰素对皮肤硬化及其他症状有轻度改善作用，不会引起肾功能紊乱，不良反应主要是轻中度流感样症状。 ⑶自体造血干细胞移植（HSCT） 治疗本病已有个案报道，移植后临床获得明显和持续改善，为一种有希望的治疗手段。其具体步骤为1，采用中等量CTX和G-CSF进行干细胞动员；2，采用高梯度磁性细胞分类器收集CD34＋细胞；3，用大剂量CTX和抗胸腺球蛋白进行体内免疫清除；4，行自体干细胞移植，重新建立免疫系统。英国伦敦皇家自由医院对41例SSc患者进行了HSCT治疗，结果有69%患者皮损明显改善。 ⑷骨化三醇 用平均剂量1.75g/w口服，经2~36个月可能有效，不良反应为高钙血症和尿钙升高。 ⑸沙利度胺 因它可以调节细胞因子水平，故可作为免疫调节剂治疗本病，可改善皮肤纤维化，减轻胃肠反流，促进肢端溃疡愈合，剂量为100~400 mg/d。 ⑹静脉内注射免疫球蛋白 用IVIg 2g/ kg/d，每月1次，连用6个月，可有效改善皮肤厚度，适用于快速进展型患者。对SSc/DM重叠综合征也可使其获得明显的临床改善。 ⑺长波紫外线1（UVA1） 用中小剂量UVA1（340~400nm）照射，对肢端硬化症有效，剂量为30J~60J/cm2，每周4次共8周，以后减为每周3次共6周，累计UVA1量达1500J/cm2。其治疗机制与诱导胶原酶使之在真皮内的水平上升和减少胶原沉积及细胞浸润使T细胞凋亡有关。 ⑻依那昔普（etanercept）：为TNF-α特异性的抑制剂，TNF-α由激活的T细胞和巨噬细胞产生，能刺激其他的炎症前细胞因子的分泌，促进成纤维细胞的增殖，提高金属酶的活性，因此它可减轻炎症的纤维化，初步的临床研究显示，对本病治疗6个月后患者的主观感觉和耐受性均好，指（趾）端溃疡改善，肺功能稳定。 5、 其他对症治疗 ⑴对皮肤缺血性或因钙质压迫引起的溃疡需局部应用抗菌药物，偶而钙质沉积需作外科切除；出血的毛细血管扩张可用电灼法治疗。 ⑵口服小牛II型胶原治疗SSc所致的肠梗阻；静脉内联合应用CTX和甲泼尼龙使SSc伴发的胃窦血管扩张症状达到完全缓解。反流性食道炎的病人睡眠时应抬高床头，进食后1小时内避免平卧，胃复安可增加食道的能动性和括约肌功能，防止胃酸反流，并避免吸烟和饮酒；H2受体拮抗剂雷尼替丁等可减少胃酸分泌；食道狭窄者需做机械性扩张治疗。质子泵抑制剂，如奥美拉唑40 mg/d可控制严重的胃反流。 ⑶肺部受累（间质性肺纤维化和肺动脉高压）时呼吸锻炼有帮助，如发生肺部感染应早期应用抗生素治疗。肺动脉高压主要累及小动脉和细小动脉，血管内皮功能障碍在发病过程中起关键作用所引起的呼吸困难是本病死亡的一个重要原因，可用硝苯地平或环磷酰胺冲击（0.5g/m2静滴,每月1次）或前列环素类药物(尤其是静脉滴注依前列醇或treprostinil治疗；近应用内皮素受体拮抗剂波生坦（bosentan,tracleer）治疗可使其逆转，是第一个获FDA批准治疗肺动脉高压的口服药物。用西地那非（万艾克）治疗也有一定的疗效。间质性肺纤维化可联用环磷酰胺和小剂量泼尼松、环孢素、脂溶性前列腺素E1和己酮可可碱治疗，晚期病人可考虑作肺移植。 ⑷对胃肠道受累有吸收不良的病人常有肠道细菌生长过度而经常腹泻，口服四环素1~2g/d常有帮助。 ⑸对雷诺现象，除硝苯地平和氯沙坦等外，普罗布考（丙丁酚）500mg/d能显著降低其发作频率和严重度，它为一种合成的抗氧化剂，可使损伤的内皮细胞恢复，消除脂质过氧化反应，减少低氧—再灌注损伤。硝酸甘油软膏外用也有效，但应注意其全身吸收。 ⑹关节痛，用甲氨喋呤对减轻症状和预防关节挛缩有帮助，常需口服数年；而口服非甾体类抗炎药似并不恰当，因其会减少肾血流。 ⑺肾受累：在SSc发病的头几年，病人应每周测几次血压，如发现有高血压，则可能为早期肾受累和可为肾危象的第一个线索，并应予以血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂治疗；肾危象是SSc病人的紧急情况，一般应住院，应用大量ACE抑制剂，钙拮抗剂或其他抗高血压药以使血压降为正常，如果血压在血浆肌酐水平上升到4.0mg/dl前得到控制，则肾功能不全可得到控制，肾功能可能会有改善。 六、物理治疗 也为本病治疗的重要方法，可与药物治疗配合，作为药物治疗的补充。使用的方法有蜡疗、局部按摩、体疗、透热治疗、热浴、矿泉浴、透明质酸酶或碘离子透入，氦氖激光照射和音频电疗等。 总上所述，SSc的治疗方法虽然繁多，但均非特效，多种方法联合治疗可能会提高疗效。同时，由于SSc的经过和预后多变，故治疗必须个别化。 PAGE 8