基于GPLM的40-65岁绝经后骨质疏松症风险判别模型分析

书书书 !基金项目：国家自然科学基金面上项目“基于非齐性 !"#$%& ’%()* 建立病证结合的绝经后骨质疏松证早期风险评估模型”（ +%： !"#$!!!%） &’ 中国中医科学院中医临床基础医学研究所（&""$""） (’ 中国人民大学统计学院（&""#$(） !’ 中国中医科学院博士后流动站（&""$""） )’ 上海市大华医院（(""(!$） * 北京中医药大学东直门医院（&""$""） "通讯作者：田峰 基于 ,-.!的 )" + ,* 岁绝经后骨质疏松症风险判别模型分析! 谢雁鸣& - 蔡博婧( - 田- 峰!" - 易丹辉( - 虞- 鲲) - 康- 澍* - 李建鹏, - 崔庆荣$ - -【提- 要】- 目的- 建立基于广义偏线性模型（/)0)#"*12)( 3"#41"* *10)"# ’%()*，,-.!）的，包括危险因素和中医证候要 素内容的绝经后骨质疏松症（3%54’)0%3"65"* %54)%3%#%515，-!7-）风险判别模型。方法- 在获取 &$)" 例社区 -!7-高危 人群危险因素及证候问卷调查数据基础上，筛选出与 -!7-发病相关的重要危险因素和中医症状为协变量，以骨密度定 性诊断为结局变量，建立基于 ,-.!的 -!7- 判别模型。结果- ,-.!模型线性部分参数估计提示：是否绝经、体重指 数、下肢抽筋、下肢骨痛、绝经年限（线性效应）具有统计意义（! . "’ "*）；模型非线性部分参数估计提示：绝经年限（非线 性效应）具有统计意义（! . "’ "*）。与 *%/15418 回归模型相比，拟合 ,-.! 模型时加入了“绝经年限”的非线性效应，其 "#$值为 "’ $%$&，具有统计学意义（ !( / (&’ %&,(，! . "’ ""&）。结论- 绝经年限与 -!7- 发病之间存在非线性效应。将 西医危险因素和中医症状相结合，建立基于 ,-.!的 -!7-判别模型，反映病证结合特点，与 *%/15418回归模型相比，具有 更好的判别准确性。 【关键词】- 绝经后骨质疏松症- 危险因素- 中医证候- 广义偏线性模型- 判别模型 - - 绝经后骨质疏松症（3%54’)0%3"65"* %54)%3%#%515， -!7-）是目前患病率最高的慢病之一，在 )" + ,* 岁 妇女中有很高的患病率。如何判别 -!7- 的发生风 险，针对其危险因素采取有效的预防性干预措施，是防 治 -!7- 的关键。由于中医证候要素的复杂性，以及 危险因素与骨密度（9%0) ’10)#"* ()0514:，;!<）定性 诊断之间可能存在着某种非线性关系，运用 *%/15418 回 归模型等线性模型拟合效果不佳。广义偏线性模型 （/)0)#"*12)( 3"#41"* *10)"# ’%()*，,-.!）是广义线性 模型（/)0)#"*12)( *10)"# ’%()*，,.!）的扩展，有机结 合广义线性模型的优点与连续数值变量的非参数特 点，增加判别模型的灵活性，避免因非参数形式过多而 造成的估计困难，可以清楚地展示出特定变量的非线 性作用。本文运用 ,-.!进行 )" + ,* 岁绝经后骨质 疏松症风险判别模型探索性研究。 资料与方法 &=资料来源- (""% 年 ! 月至 # 月，在上海市和北 京市社区进行 -!7-高危人群筛选，对符合纳入标准 的人员进行现场问卷调查。研究人员在上海社区发放 问卷 &&"& 份，返回问卷 &"($ 份，其中合格问卷 &""& 份，占 %"’ %(>；在北京社区发放问卷 #"" 份，返回问 卷 $,! 份，其中合格问卷 $!% 份，占 %(’ !#>。 (’ 研究方法 （&）-!7-调查问卷的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 在课题组前期研究基础上，根据量表学和临床流 行病学方法，结合骨质疏松症专家的临床经验，制定了 《)" + ,* 岁妇女骨质疏松危险因素及证候调查问卷》。 整个问卷包括一般信息、生活习惯、发病相关因素、躯 体状况、临床体征等五个领域的内容，共 ,* 个条目，为 封闭式设计。在调查实施前，由独立的中国中医科学 院中医临床基础医学研究所伦理委员会对问卷内容进 行论证，认为符合医学伦理要求。 （(）调查人群筛选标准 纳入标准- !女性；"年龄 )" + ,* 岁；#意识清 楚，可用言辞表达，有阅读能力，与调查人员沟通无障 碍者；$经调查人员说明研究目的后，本人愿意接受问 卷调查和 ;!<检测，并在“卷首页”签名同意者。 排除标准 - !药物或其他疾病（如糖尿病、化脓 性脊髓炎、肾炎、甲亢等）引起的继发性骨质疏松症； "有恶性肿瘤、痛风、类风湿性关节炎等疾病，影响中 医证候判断者；#精神障碍、认知障碍者。 （!）-!7-诊断标准 根据《中医内科常见病诊疗指南：西医疾病部 分》〔&〕中的 -!7-定性诊断标准，取腰椎 .&?.)、股骨 颈、股骨全区 ! 个部位的最小 @ 值，@ 值#!?&A< 为 骨量正常，!?&A< + 0 (’ "A<为骨量减少，$!?(’ "A< 以上为骨质疏松症。 （)）统计分析方法和软件 运用前期分析筛选出与 -!7- 发病相关的重要 危险因素和中医症状为协变量，以 ;!< 定性诊断为 结局变量（骨量正常和骨质疏松），建立基于 ,-.!的 -!7-判别模型。数据建模通过 ABA %’ ( 实现。 !"#*)0) !6**)#〔(〕对 ,-.! 进行了较为详细的介 ·&·中国卫生统计 ("&( 年 &( 月第 (% 卷第 , 期 绍，模型公式为： !（" !#，$）"%｛!｝" " "%｛#$# #&（$）｝ 并且 ’()（" !#，$）" (（$）’（"） （$） 其中，%（·）为连接函数；#表示一个含有有限的 * 个 协变量的向量，可以包含分类数值协变量和连续数值 协变量，主要构成模型中的参数部分；$ 是一个含有 + 个由连续数值变量构成的协变量向量，&（$）为模型中 的非线性部分。 当结局变量 "为取值 % 或 $ 的二分类变量时，参 数部分的协变量矩阵为 #，非参数部分只有一个协变 量 $时，!"#$模型可以写作： %&’,-（" !#，$）" %&’ .$ &( ). "#$# #&（$） （’） 或 . " ()*（# $# #&（$）） $ # ()*（#$# #&（$）） （(） 其中，.表示在给定 #和 $ 下结局变量 " 取值为 $ 的概率。 结! ! 果 $) !"#$模型非参数部分的选择 多项 %&’+, 模型筛选出来的西医危险因素和支持 向量机方法筛选出来的中医症状变量中，肉类膳食、鱼 类膳食、饮用咖啡、是否变矮、是否绝经、畏寒、目睛干 涩、齿摇、纳呆、腹胀、胸胁苦满、夜尿次数、下肢抽筋、 下肢骨痛等是二分类变量，每天锻炼时间、怀孕次数、 生产次数、骨折次数、驼背是多分类等级变量，考虑其 与 -$.定性诊断呈线性关系，放入参数部分。年龄、 体重指数和绝经年限是连续性数值变量，可能与 -$. 定性诊断之间存在非线性关系。为探索其非线性效 应，运用 /0/ *) ’ 软件 "123 !0$ 过程步对三个变 量的非参数形式分别进行检验，设置 4(,5&6 " ’78， *%&,9 " 7&4*&:(:,9（ 7&44&:;)(9），(*997&<( " $(=+，结 果见表 $。 表 "! !"#$模型非参数变量的检验 变量 自由度 %’ . /*%+:(（年龄） %> %%%%( %> %%%% > /*%+:(（绝经年限） ,> (%-(( (*> %+.* / %> %%%$ /*%+:(（体重指数） %> %%(.0 %> %%,* > 1 1 年龄和体重指数检验的值均接近 %，且 . 值缺失， 说明这两个变量与 -$.定性诊断没有明显的非线性 关系，而绝经年限与 -$. 定性诊断间存在明显的非 线性效应，因此将绝经年限设为 !"#$ 模型的非参数 部分，年龄和体重指数则放入参数部分。 ’> !"#$模型参数部分估计按 ! " %> %. 的标准， 对于参数部分变量运用“逐步后退法”剔除，直到所有 的参数估计都通过假设检验，!"#$ 模型参数部分的 估计结果见表 ’。 1 1 从表 ’ 中可知，体重指数的系数为 & %) $.0%.，与 "$2"的发生风险呈负相关，体重指数每增加 $，发生 "$2"的风险概率是增加之前的 ?)*（ & %) $.0%.）" 表 #! !"#$模型线性部分参数估计 变量名称 参数估计 标准误 - . 常数项 $> ’$$,+ %> .-+%0 ’> $% %> %(.- 是否绝经 $> $,$0’ %> ’.%$’ ,> .- / %> %%%$ 体重指数 & %> $.0%. %> %’(., & +> -$ / %> %%%$ 下肢抽筋 %> (+$,* %> $+((0 ’> ’$ %> %’-$ 下肢骨痛 %> (’’+- %> $..’- ’> %0 %> %(-* 绝经年限（ %+:(;<） %> $’*.+ %> %$.’’ 0> .$ / %> %%%$ %) 0.(0$ 倍。是否绝经、下肢抽筋和下肢骨痛的系数 分别为：$) $,$0’，%) (+$,* 和 %) (’’+-，与 "$2" 的发 生风险呈正相关；已绝经妇女发生 "$2" 的风险概率 是未绝经妇女的 ?)*（$) $,$0’）" () $(’. 倍；有“下肢 抽筋”症状的妇女发生骨质疏松的概率比没有该症状 的妇女要高，比值比（&669 <;,+&，/0）" ?)*（%) (+$,*） " $) ,(..；有“下肢骨痛”症状的妇女发生 "$2" 的风 险概 率 比 没 有 该 症 状 的 妇 女 要 高，/0 " ?)* （%) (’’+-）" $) (0%0。 (> !"#$模型非参数部分估计 经检验绝经年限对在模型中的非线性效应具有统 计意义（%’ " $() .*,0，. " %) %%$’）。 为直观展现“绝经年限”对 "$2" 发生风险概率 的非线性效应，绘制 94&&,5+:’ 7&4*&:(:, *%&,9 图，如 图 ’ 所示。 图 "! 绝经年限的非线性效应图 1 1 ,> !"#$模型的判别效果 接收者工作特征曲线（ <(7(+8(< &*(<;,+:’ 75;<;7= ,(<+9,+7 7@<8(，123）因其不受患病率和诊断截断值的 影响、且综合了灵敏度和特异度两个指标，成为评价诊 断试验准确度的最佳指标〔(〕。通过 123 曲线下面积 （;<(; @:6(< ,5( 123 7@<8(，0A3）可以直接反映诊断 试验价值的大小〔,〕。这里运用 123 曲线来评价模型 的判别准确性。用“是否绝经”、“下肢抽筋”、“下肢骨 痛”“体重指数”, 个危险因素和中医症状作为协变量， 与结局变量（-$. 定性诊断）拟合线性 %&’+9,+7 回归 模型，其 1#2 值为 %) -.(+。拟合 !"#$ 模型时加入 了“绝经年限”的非线性效应，其 1#2 值为 %) -*-$，提 高了 "$2"高危人群发病风险的判别准确率，见表 (。 ·’· 35+:(9( B&@<:;% &C D(;%,5 /,;,+9,+79，.(7 ’%$’，E&%> ’*，F&> + 表 !" 两种模型的 !"#曲线比较分析 模型 $%&&’()*+&,- !"# 标准误 !". #$ 下限 上限 /01*2+*3 405,/ #6 $"%& #6 #’(’ #6 $)"! #6 $*’) 789$ #6 $!$’ #6 #’%% #6 $$’# #6 *)%’ + + 经检验，带有非线性效应的 789$ 模型要优于线 性 /01*2+*3回归模型（ !) , )’- !’&)，% . #- ##’），见图 )。 图 #" /01*2+*3模型和 789$模型的 !"#曲线比较图 讨" " 论 ’6 789$模型的优点 在医学研究中，79$模型〔" / $〕根据相关影响因素 建立结局事件的判别模型，其应用前提是事先假定协 变量与结局变量为直线关系，会忽略协变量与结局变 量之间可能存在的非线性效应，得到不可靠的参数估 计结果。789$是一种半参数模型，能够准确描述协 变量与结局变量之间的关系，通过纳入与结局变量之 间存在非线性关系的连续数值协变量，增加模型的判 别准确性，又不会带来因非参数形式过多而造成的估 计困难，可以清楚地展示出特定变量的特殊效应，若以 线性形式假定，则不能发现这种效应。将西医危险因 素（是否绝经和体重指数）和中医症状（下肢抽筋和下 肢骨痛）作为线性变量，以非参数的形式灵活地处理 绝经年限这个非线性变量，建立基于 789$ 的可以反 映中医病证结合特点的 8$"8 判别模型，从 !"# 值 来看，在绝境年限存在非线性效应的情况下，运用 789$可以更准确地判别 8$"8 高危人群的发病风 险。 )6 789$模型的不足 789$属于半参数模型中的一种特殊形式，更适 合处理非参数部分只有一个变量的情况，当实际问题 中所需要估计的非参数部分多于 ’ 个变量时，可以考 虑运用广义可加模型〔*〕。本研究中只有“绝经年限” 存在非线性效应，所以运用 789$ 模型是合适的。但 是，由于现有的 789$模型拟合和检验只限于两分类 结局变量，尚无法实现对三分类结局变量判别模型的 拟合，因此本研究只能对骨量正常和骨质疏松两部分 人群进行 8$"8判别模型建构，尚未能纳入骨量减少 人群的数据，因此在 8$"8 高危人群不同骨量状态的 判别上存在一定的局限性。同时，现有的 !"#曲线拟 合方法也是针对两分类结局变量数据，目前尚无成熟 的针对三分类结局变量判别模型的 !"# 曲线拟合方 法，这些问题有待今后进一步探索研究。 $%&’()*%+,-.& /0 ’ 1*%23*,*.’.& 4/5-) 0/3 (# 0 &" 6-’3% 7)5 8/%&,-./9’:%’) 7%&-/9/3/%*% ;/,-. <’%-5 /. =-.-3’)*>-5 8’3&*’) ?*.-’3 4/5-) + &’( )*+,’+-，#*’ ./0’+-，1’*+ 2(+-，(3 *45 %/6378/93/:*4 ;3*3’/+ /< #=’+* !9*>(,? /< #=’+(6( @(>’9*4 ;9’(+9(6（’##$##），.(’0’+- 【@(%&3’2&】+ 7(A-2&*B- + :0 ,2+%;/*2) % 5*23<*4*&%&+ 405,/ =0< 8$"8 >*+) <*2? =%3+0<2 %&5 :#$ 2-45<04, ,22,&+*%/ =%3+0<2 ;%2,5 0& 1,&’ ,<%/*@,5 A%<+*%/ /*&,%< 405,/（789$）6 4-&+/5% + BC,2+*0&&%*<, 2C%2 30//,3+,5 0& +), <*2? =%3+0<2 %&5 :#$ 2-&5<04,2 0= ’$(# 3044C’ &*+- A0AC/%+*0& >*+) )*1) <*2? 0= 8$"86 8$"8 <*2? =%3+0<2 %&5 :#$ 2-4A+042 >,<, 2,/,3+,5 0C+ %2 +), 30D%<*%+,2，+), E$F GC%/*+%+*D, 5*%1&0’ 2*2 %2 0C+304, D%<*%;/,，%&5 % 8$"8 5*23<*4*&%&+ 405,/ >%2 ,2+%;/*2),5 %AA/-*&1 +), 789$ 4,+)056 C-%:)&%+ :), /*&,%< A%<%4,+,< ,2+*4%+*0& 0= +), 789$ 405,/ *&5*3%+,5 +)%+ >),+),< 4,&0A%C2,，;05- 4%22 *&5,H，/0>’ ,< /*4; 3<%4A2，/0>,< /*4; A%*&2 %&5 5C<%+*0& 0= 4,&0A%C2,（ /*&,%< ,==,3+） )%5 2+%+*2+*3%/ 2*1&*=*3%&3,（% . #- #"），%&5 +), &0&/*&,%< A%<%4,+,< ,2+*4%’ +*0& 0= +), 405,/ *&5*3%+,5 +)%+ 5C<%+*0& 0= 4,&0A%C2,（ &0&/*&,%< ,==,3+） )%5 2+%+*2+*3%/ 5*==,<,&3,（% . #- #"）6 :), IJ# D%/C, 0= 789$ >%2 #- $!$’ >*+) +), &0&/*&,%< ,==,3+ 0= 5C<%+*0& 0= 4,&0A%C2,6 :), D%/C, >%2 )’- !’&)，% . #- ##’6 D/.2):%*/.+ :), &0&/*&,%< ,==,3+ ;,+>,,& 5C<%+*0& 0= 4,&0A%C2, %&5 8$"8 >%2 =0C&56 789$ )%5 40<, %33C<%+, 5*23<*4*&%’ +*D, 3)%<%3+,<*2+*32，;,*&1 304A%<,5 >*+) /*&,%< /01*2+*3 <,1<,22*0& 405,/26 【E-F G/35%】+ 802+4,&0A%C2%/ 02+,0A0<02*2；!*2? =%3+0<； :#$ 2-&5<04,；7,&,<%/*@,5 A%<+*%/ /*&,%< 405,/；F*23<*4*&%&+ 405,/ 参+ 考+ 文+ 献 ’6中华中医药学会6中医内科常见病诊疗指南：西医疾病部分6 北京：中 国中医药出版社，)##*：)()’)("6 )6 $K//,< $6 L2+*4%+*0& %&5 +,2+*&1 *& 1,&,<%/*@,5 A%<+*%/ /*&,%< 405,/2—% 304A%<%+*D, 2+C5-6 M+%+*2+*32 %&5 #04AC+*&1，)##’，’’（(）：)!!’%#!6 %6宋花玲6 !"#曲线的评价研究及应用6上海：第二军医大学，)##&6 (6方积乾6医学统计学与电脑试验6 上海：上海科学技术出版社，)##’： ((!6 "6 N,D*// I $，#0A%2 O E6 J2*&1 1,&,<%/*@,5 /*&,%< 405,/2（79$2） +0 405,/ ,<<0<2 *& 40+0< A,<=0<4%&3,6 O $0+ E,)%D，’!!’，)%（(）：)(’’)"#6 &6 P),&1 E，I1<,2+* I6 MC44%<*@*&1 +), A<,5*3+*D, A0>,< 0= % 1,&,<%/*@,5 /*&,%< 405,/6 M+%+ $,5，)###，’!（’%）：’$$’’’$*’6 $6 8%& (6 IAA/*3%+*0& 0= 30&5*+*0&%/ 404,&+ +,2+2 +0 405,/ 3),3?*&1 =0< 1,&,<%/*@,5 /*&,%< 405,/26 E*02+%+*2+*32，)##)，%（)）：)&$’)$&6 *6贾彬6广义可加模型及其在医学中的应用6山西医科大学，)##"6 ·%·中国卫生统计 )#’) 年 ’) 月第 )! 卷第 & 期