软胶囊制剂综述

软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化和挥发性的药物。它密封严密、用量精确、生物利用度高，药物的稳定性也得到提高，此外还有掩盖不良嗅味的作用。实验证明，口服制剂的生物利用度，以内容物为溶液的软胶囊最好，混悬液次之，再次为含颗粒的硬胶囊，最差为片剂。一些水溶性差的药物为了提高生物利用度，而把片剂改为内容物为溶液的软胶囊。如HongS把Gliclazide混悬在以PEG400、PEG4000、Tween20和甘油为内容物的软胶囊中，通过加速C1iclazide从剂型向酸性缓冲液的溶解度来使Gliclazide的血药浓度明显提高有关”。软胶囊的内容物可以是溶液、混悬液、乳液，也可以是固体或半固体，应用广泛，随着研究的深入，现已研制出了肠溶软胶囊、具有囊中囊结构的软胶囊、外层包衣软胶囊、胶壳内 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面含有屏障层的软胶囊以及口服咀嚼软胶囊等高技术含量的软胶囊”。 对于中药，软胶囊的研究与制备尚处在起步阶段。藿香正气软胶囊的问世，是中药软胶囊制剂的第一个品种，随后血塞通软胶囊等一批中药软胶囊取得了迅速的发展。据国家药品食品监督管理局的统计数据显示，截止到2005年6月28日已批准了181个软胶囊的生产批件，正在受理的软胶囊品种共有334个，其中有134个已经批准临床研究。现就中药软胶囊的发展状况作一概述。 1 中药软胶囊内容物的处方选择 软胶囊中可以填充各种油类或对明胶无溶解作用的液体或混悬液，也可以填充固体药物。填充的液体赋形剂可分为三类：水不相混溶的挥发性或不挥发性的液体，如植物油或芳香油；能与水混溶的不挥发性的液体，如聚L-醇和非离子表面活性剂；能与水相溶而挥发性小的化合物，如甘油、丙二醇和异丙醇。西药软胶囊成分单一且多为脂溶性成分，易于制成油性溶液，比较容易囊化；中成药的处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物的制备比较复杂。 中药软胶囊一般有两种制备方法，一种是由浸膏直接制备，另一种是由粉末制备，两种方法各有利弊。 1．1 混悬液 三七提取物难溶于植物油中，冉立新等制备三七提取物软胶囊时，通过大量的试验，选用了毒性小，能够溶解于植物油中，能很好地将三七提取物悬浮于植物油中，并且能够长时间稳定的物质一一卵磷脂。具体步骤为：将适量的卵磷脂溶解于适量的植物油中，再将三七提取物加入其中，之后加入合适的抗氧剂以配成内容物。 银杏内酯难溶于水，也难溶于植物油中，张平把银杏内酯制成软胶囊，其药液材料的组成及重量比例为：银杏内酯：植物油：稳定剂：O．5一1．5：20。60：O．08一O．2。植物油为大豆油、花生油、茶油中的一种或几种，稳定剂为蜂蜡。制备工艺为：将稳定剂置植物油中，加热至熔融，放冷至室温后，加入银杏内酯，用胶体磨搅匀，得药液，压制。 近年来，超微粉碎技术逐渐应用到中药领域，袁红宇等曾做过研究发现药材经超微化粉碎后，粉末颗粒大小分布均匀，球性度及均质度明显改善。中药饮片经过微粉碎后可得到200—300目的细粉，此细粉较易混悬在油溶性基质中，而制成中药软胶囊。邵忠法L11‘等把30％一60％的超细珍珠粉，5％一10％维生素E，0．5％一1．5％赋形剂和30％一60％ 的基质组成混悬液，制备成了复方超细珍珠粉软胶囊，质量较为稳定。张美义等在制备青蒿素软胶囊时，也是先把青蒿素经高效粉碎成微细粉末后使其均匀混悬在油性基质中成为囊心物，再以囊材胶皮在25．28℃包合轧制成软胶囊。 1．2 溶液 李男高在制备血塞通软胶囊时，将三七总皂苷打粉过80—120目筛后，在搅拌的状态下逐渐加入到液态聚乙二醇中，加热使溶解，保温在50—70℃并搅拌使其溶解。溶解后加入水和甘油等，搅拌使其混合均匀，过滤，脱气后，压丸得黄色透明软胶囊。 房继忠等把绞股蓝总苷制成了软胶囊，其处方组成为：绞股蓝总苷：聚乙二醇-400：丙二醇：20：72：8。选择聚乙二醇-400作为囊化液可以溶解绞股蓝总苷，使药物更好的吸收利用。为了防止聚乙二醇吸收囊壳中的水而使囊壳硬化，在囊化液中加入丙二醇来解决，可调节囊化液与囊壳之间的水份双相平衡。 笔者在研究“风痛宁软胶囊”时，发现丙二醇不仅能调节囊化液与囊壳之间的水份双相平衡，还能很好的增加盐酸青藤碱的溶解度，在PEG中加入了丙二醇，很好的解决了盐酸青藤碱在PEG中溶解度小的问题，使内容物成为流动性较好的溶液。在制备“银杏叶软胶囊”时，选用了PEG．400和少量1，2．丙二醇的混合溶剂作为内容物的基质，很好的解决了银杏叶提取物的溶解性问题。 1．3半流体 邵爱霞[171将葛根素与高分子载体混溶后装入软胶囊，大大提高了生物利用度。典型处方如下：葛根素0．5克／粒， 聚乙二醇-400 O．6克/粒，蜂蜡0．05克/粒，羟化卵磷脂0．05 克／粒，琥珀酸0．002克／粒。在室温下将乳化剂羟化卵磷 脂、助悬剂蜂蜡加入稀释剂聚乙二醇中，称取葛根素，粉碎，过筛，加入到上述溶液中，待完全混匀后再加入抗氧剂琥珀酸搅拌均匀，压制，得到的葛根素软胶囊是一种无水油状半流体状态。 1．4 自乳化药物传递系统何仲贵等把银杏叶提取物制成了自乳化软胶囊，它霉的组成为银杏叶提取物、助乳化剂、乳化剂和油相，其组成比 例为l：l一20：O．5。20。制备工艺为称取适量的银杏叶提取物，加入处方量的丙二醇，在40℃超声使其溶解，按处方 量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。所述的助乳化剂既有亲水性又有亲油性，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等；乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂，通常为液态卵磷脂、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油等。此自乳化药物传递系统为均一透明的溶液。在环境和温和的搅拌 的情况下，由于乳化剂的存在，自乳化形成的粒子在5微米左右的乳剂，随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内启发形成微乳。孙丽红”等发明了一种自乳化莪 术油软胶囊，从现有莪术油自乳化系统中除去了起油相作用的辅料，用莪术油自身做油相，解决了因油相体积过大导致 表面活性剂用量过大的问题，是一种生物利用度高，服用安全、方便的口服软胶囊。 2 囊壳处方的选择 中药软胶囊的囊壳也是一个关键，它直接关系到胶囊成 型与美观，胶囊在处方中包括胶料、增塑剂、水、附加剂四类物质的选择。胶料一般为明胶、阿拉伯胶，明胶的质量除符 合药典规定的要求外，还应符合胶冻力、粘度和含铁量的标准；增塑剂常用甘油、多元醇(如山梨醇、木糖醇、羟化玉米浆等)，单独或混合使用均可；附加剂包括防腐剂、着色剂、崩解剂、遮光剂、抗氧剂和调味剂等。一个常规的囊壳配方包 括约30-50重量份的明胶、约15—48重量份增塑剂如甘油或山梨醇以及约16—48重量份水。囊壳的组成直接影响到软胶囊的性能，Hugen PW报道Saquinavir软胶囊要比预想中的崩解程度低，尤其是饱食过高脂肪的食物。Meyer MC等报道了明胶的交联度对崩解有很大的影响，明胶交联后，无论硬胶囊或软胶囊溶出度均下降。目前软胶囊使用药用明胶为主要原料，但是明胶存在着一些难以克服的缺点。 刘建平等曾对软胶囊崩解迟缓现象机理进行过初步研究，他通过分别测定甲醛处理后明胶胶片的平衡溶胀量、 蛋白质溶出量和氨基酸残基含量，考察常用附加剂对明胶中氨基酸残基含量的影响。结果表明，平衡溶胀量、溶出量和氨基酸残基含量之间呈良好线性关系。软胶囊的崩解迟缓与明胶中氨基酸残基的含量有关，加入丙二醇和山梨醇可使明胶中氨基酸残基含量显著下降，加入甘氨酸和焦亚硫酸钠则含量降低的幅度较小。 针对明胶自身的缺点，药剂工作者通过研究从各个方面采取了有效措施，以提高软胶囊的质量。 2．1 处方的改进 经实验证实，空气中的氧气是导致明胶老化变性的直接原因之一，另外，还可以观察到老化的囊壳内壁有一层膜，醛类或含醛的液体(如香精)可促成膜的生成，醛基可造成囊壳溶解的困难，在囊壳配方中加入少量的抗氧剂是有益的。 将明胶成分中的酰基用有机酸酰化(酰化明胶)、液态PEG和PVP三种成分制囊壳，所制胶囊长期存放不会出现硬化现象。在制囊壳液中加入适量的酸，如1％的丁烯二酸可增进胶囊壳的溶解性和防止明胶被醛类鞣化影响囊壁的溶解度。 加入遮光剂是降低软胶囊囊壳透光性的方法之一，常用的遮光剂有红、紫或棕色的氧化铁、碳黑和钛白(二氧化钛)等，以后者最为常用，但有的药品可与二氧化钛等相互作用反而促其分解，所以选用遮光剂时必须注意。 在囊壳中加入山梨糖醇或山梨糖酐，可以使软胶囊的硬化速度延缓，加入环糊精也可改善软胶囊的崩解。据报道，当柠檬酸用量达到明胶用量的6％时，可明显减慢脉通胶丸的老化速度，在饱和蒸气的环境中，常温或低温下保存5个月，崩解时限变化不大。在胶囊中加入丙三醇可以弥补单以明胶为胶囊材料时不能满足柔韧性的要求，使其具有适合的弹性，明胶的囊壳材料中加入尼泊金甲酯，因其防腐效果相当于苯甲酸钠的十倍，它可起到很好的防腐效果，以利于软胶囊的长期存放，在囊壳液中加入适当比例的H~G400作为崩解剂，既能与胶液混合又易于吸水，从而可加快囊壳的崩解”。 软胶囊对空气中的湿度较为敏感，水可以转移人胶壳中，或者转移到填充物中，从而影响软胶囊生产的质量和稳定性，因此在生产和贮藏中要遵守所限定的湿度。 软胶囊在正常条件下贮存，药物不会因与软胶囊囊壳反应而降低药物的含量，但存放时间过长或温度过高，都可以发生其对包装容器的吸附现象，故软胶囊应存在阴凉干燥处。针对软胶囊的吸附现象，已在制囊技术上作了一些改进，如在囊壳材料中加入一些结晶纤维素，可较好地解决吸附问题，或用蜡对软胶囊表面进行处理，也可起到防止吸附的作用。 中草药提取物软胶囊在贮存期内不同程度地出现了胶丸渗油现象，直接影响了产品的质量，李彤彤解决这一问题时采用了下列方法，如减小药液中中草药提取物颗粒的粒度，使胶丸接缝黏牢固；提高胶液的粘度，使胶丸接缝黏合牢固；调整模具压口的弧度和喷体喷射时间，以保证压丸的质量；调整胶囊的形状，改变模具型号，为解决胶丸的渗油问题提供有利条件。在制备肠溶软胶囊时，常在软胶囊表面包一层虫胶，可以很好的抵抗胃液，但在肠液里溶解太慢，N Pearnchob等研究发现通过在虫胶里加入致孔剂，如有机酸和亲水聚合物等，既可以抵抗胃酸又可以加速在肠液里的溶解。 2．2 新材料的应用 由于明胶自身具有的不可克服的缺陷，科学家开始研究新的辅料来代替明胶。中国专利申请号03118997．O描述了一种复配天然植物胶，其组成为：瓜耳胶重量份数为80—90、卡拉胶重量份数为5-10、黄原胶重量份数为5-10。分别粉碎至80一100目后，混合均匀既得。取一定量的复配天然胶分散于适量甘油中搅拌分散均匀，然后加配方量的去离子水，搅拌下真空升温至复配胶完全溶解，添加甘油至处方量后，在80℃此制备的软胶囊可用于装填易吸湿的药物，在储存期间崩解时限不会明显延长。 1995年英国BioprogressL工业公司的研究人员发现了一种新胶皮，是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的，被命名为“X胶”。试验结果表明，利用X胶加工的软胶囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。更可喜的是，X胶可任意添加藻酸酯、PVA或其它各种成分以便改变软胶囊外膜的物理性能(如加工成水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料)，而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟的优点。换言之，X胶的加工工艺性能要大大优于传统明胶原料。X胶作为药用辅料的潜在用途包括：可加工成双层软胶囊(如胃溶、肠溶两种不同性质的双层软胶囊制剂)；X胶适于加工双层涂膜高氧化产品的软胶囊，X胶可适当添加含氮物质阻止氧气进入软胶囊内，故可大大提高高氧化产品软胶囊的贮存期。X胶的问世被认为是20世纪末药用辅料工业的一大新进展。它很有可能在不久的将来改变传统医药制剂业的面貌。 3 新技术的开发 3．1 防水抗溶软胶囊的研制防水抗溶软胶囊的结构分为三层，中间一层为甘油明胶制成的软胶囊，在软胶囊内壁涂有一层防水薄膜，除非产品是销往长期干旱的干燥地区，在软胶囊的外壁也涂布一层防水薄膜。含有水分的内容物置于软胶囊腔之中。软胶囊中的明胶与甘油按7：3至5：5重量比配成；内外防水薄膜由环己酮25—35,一缩乙,二醇20-35，甲苯二异氰酯35—50重量比配成的溶液涂布而成。 3．2 可生物降解的软胶囊 朱芳海研究了一种具有生物可调节性的软胶囊。其特征在于在体外环境下对水稳定，不溶胀、不破裂，在体内胃肠道的环境下可崩解释放出药物。其所用的囊材的配方组成为下列辅料按一定的数和量的组合：聚丙烯酸树脂、含有各种修饰基团的纤维素类、不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮、各种丙烯酸烷酸酯、各种脂肪酸及其脂肪酸酯；其它高分子材料，如：淀粉类、海藻酸及其盐类、各种植物油及其脂肪酸酯、不同分子量的聚乙二醇等。随着国内的中药软胶囊新产品的开发研制进入到一个“热潮’’时期，越来越多的药学工作者参与其中，使中药软胶囊的生产技术日益完善，必将有一个广阔的前景。