第十一章阿片类阅读材料

《药物化学》第十一章阿片样镇痛药课外阅读材料 1、 疼痛的生理机制 2、 疼痛与闸门学说 3、 血脑屏障 4、 WHO疼痛三阶梯治疗原则 疼痛的生理机制 疼痛的基本生理概念包括：痛觉接受器，痛觉传导神经，中枢神经的痛觉感知，中枢神经掌管疼痛的部位与传导物质，以及具有相反功能的止痛神经递质。 痛觉感受器 痛觉感受器（pain receptors）是在人体及其他组织中的游离神经末梢（free nerve ending），它们广泛地分布在皮肤的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 层及许多的内部组织，如骨膜、动脉管壁、关节、及颅腔内的鎌状体(falx)或脑幕(tentorium)中。其他深层组织，虽也有痛觉接受器，但分布密度较低。 痛觉接受器可接受的刺激种类，包括机械性的、化学性的、及温度的刺激。依上述接受刺激种类不同，可将痛觉接受器分为三类： 1.机械感受性的痛觉接受器(mechanosensitive pain receptor)：对剧烈的机械性刺激有反应。 2.温度感受性的痛觉接受器(thermosensitive pain receptor)：对极端的冷或热刺激有反应。 3.化学感受性的痛觉接受器（chemosensitive pain receptor）：对于各种化学物质，包括缓激肽、5-HT（serotonin）组织胺（histamine）、钾离子（K+）、酸、前列腺素（prostaglandin）、乙酰胆碱（acetyocholine）等的刺激敏感。 上述虽将痛觉感受器分为三种，但大多数的痛觉感受器都可被一种以上的刺激所兴奋。例如，当化学感受性的痛觉感受器被化学物质刺激而兴奋时，也会使机械感受性及温度感受性痛觉感受器的域值降低。所以当我们的皮肤因日晒灼伤时，对于轻微的热或机械性刺激也会变的很敏感。 痛觉传导路径 1. 外周的痛觉神经纤维：疼痛是由2种不同传导速度的纤维传递的：有髓鞘的Aδ纤维负责将快速痛觉讯号传入机髓，传导速度约6-10m/s。无髓鞘C纤维传导速率只有0.5-2 m/s，负责慢速疼痛的传导。因人体具有此两种不同的痛觉传导系统，故人体遭受到一项疼痛刺激时，皆会有两种不同的感觉：先很快出现一种锐利的痛，尖锐而清楚，使人立即反应或避开，之后才慢慢出现另一种定位不清、难以忍受的灼痛。 2.前侧索内的感觉神经传导路径：痛觉神经纤维经由背根(dorsal root)进入脊髓，先上传或下传一、二节后，便终止在脊髓灰质背角(dorsal horn)内的神经元。通常Aδ神经纤维终止在脊髓灰质的第一、第五层，而C神经纤维终止在第二与第三层，即一般所称的胶状质(substantial gelatinosa ； SG)，之后，神经纤维横过脊髓到达对侧的前侧索在上行到脑部。 3.痛觉传导路径在脑干与视丘的终点位置： （1）快速痛：快速痛的痛觉讯号由脊髓传至脑干时，约有75%〜90%的痛觉纤维会终止在延脑、桥脑及中脑的网状组成体；另外的一小部份纤维会连同来自胸索－蹄索系统（dorsal column-lemniscal system）的其他感觉神经纤维直接终止在视丘的腹底腹核，而后在由此传至视丘的其他部分及大脑皮质的感觉皮质区。 （2）慢速痛：慢速痛的神经纤维大多终止在脑干的网状组成体。而大部分的讯号在此经由数个短纤维的神经元向上传递，最后传至视丘的层间核（intralaminar nuclei），在传到大脑皮质。因慢速痛会兴奋网状活化系统，因此类疼痛讯号可使人从睡眠中警醒、感受到身体状况的危急，而后采取防卫措施。 网状体、视丘及大脑皮质在痛觉中扮演的角色 若大脑皮质的躯体感觉区(somatic sensory area)遭破坏，并不影响人体对疼痛刺激的感知能力。因在网状组成体，视丘等较低层的神经中枢完整，即可感知疼痛的存在。一般认为大脑皮质是负责对疼痛性质的诠释，并且精确地给予定位。 疼痛与闸门学说 痛觉是有机体受到伤害性刺激所产生的感觉，是有机体内部的警戒系统，能引起防御性反应，具有保护作用。 和其他感觉相比,痛觉有其特殊的属性。它的出现总是伴随着其他一种或多种感觉，例如刺痛、灼痛、胀痛、撕裂痛、绞痛等，是一种复合感觉。其次，痛觉往往伴有强烈的情绪反应，如恐怖、紧张不安等。此外，痛觉还具有“经验”的属性。同样一个伤害性刺激，对不同的人员，可以产生在程度上甚至性质上差别很大的痛感觉。这是由于各个人的生活经验不同所造成的。 　疼痛的分类 ①刺痛，又称快痛或第1痛。其特点是：感觉鲜明，定位明确，感觉迅速产生又迅速消失，引起较弱的情绪变化。 　②灼痛，又称慢痛或第2痛。它表现为：痛觉缓慢地加剧，呈烧灼感,定位较差，持续时间较久，感觉难以忍受，常伴有较强的情绪反应。 ③内脏痛和躯体深部痛，多半是酸痛、胀痛、绞痛等。有时很难描述，感觉定位很差，可引起强的情绪变化和内脏、躯体反应，如恶心等。 专门感受痛觉的感受器 ① Aδ纤维-机械-痛感受器，Aδ纤维是一种细的有髓鞘神经纤维。它对伤害性机械刺激发生反应，而热痛刺激、冷痛刺激、酸、缓激肽均不能引起反应。 　　②C纤维-机械-痛感受器，C纤维是无髓鞘神经纤维。它对不同刺激的反应和Aδ类一样。 　　③C纤维-热-机械-痛感受器,它对伤害性机械刺激、热痛刺激、酸均发生反应，对冷痛刺激则仅发生弱反应，对常温变化无反应。 　　④C纤维-冷-机械-痛感受器,它对伤害性机械刺激、冷痛刺激发生反应,对酸和热痛刺激无反应，对常温变化也无反应。 　　一般认为感受伤害性刺激的感受器是一种游离神经末梢，是一些没有形成特殊结构的感受器。在皮肤、肌肉和血管壁上都分布有大量的游离神经末梢。其中估计有相当部分是感受痛觉的。 　　传导痛觉冲动的神经纤维，一般认为是较细的神经纤维，包括Aδ纤维和C纤维。Aδ纤维传导快痛，C纤维传导慢痛。但这两种纤维中有相当数量是传导非痛觉冲动的（如触觉、温觉等），只有一部分是传导痛觉冲动的。如果通过皮肤给人的皮下神经干以电刺激，在只兴奋较粗的神经纤维时不引起痛觉；当刺激强度达到兴奋Aδ纤维时，就产生明显的刺痛；达到兴奋C纤维的强度时，引起难于忍受的疼痛。 痛觉的中枢通路是弥散的，研究发现在脊髓中存在着 6条传导痛觉的通路（新脊丘束、旧脊丘束、 脊网束、 脊颈束、背索、灰质神经元链）。在脑内，和痛觉有关的神经通路也是很弥散的，这是痛觉特殊的地方。 　　闸门学说 1969年R.梅尔察克和P.D.沃尔设想外周传入冲动进入3个系统:①闸门控制系统；②中枢控制的触发系统；③作用系统。他们把脊髓背角中传递痛觉信号的第1个神经元叫做T细胞，闸门控制系统调制着外周传入冲动至T细胞的传递，一旦T细胞的活动达到或超过临界水平时，便激活了作用系统，引起痛觉和一系列痛反应。外周传入冲动还沿着传导速度很快的神经通路上行，触发特殊的脑的选择鉴别过程，反过来控制闸门系统。闸门学说的核心是闸门控制系统。他们认为 T细胞的活动由脊髓背角罗氏胶质区(SG)的细胞控制，SG细胞构成所谓闸门。细纤维和粗纤维传入均激活T细胞活动；但对SG细胞的作用则有所不同，粗纤维的传入抑制SG细胞的活动，细纤维的传入兴奋SG细胞的活动。故而粗纤维冲动使SG细胞闸门关闭，易于镇痛，细纤维冲动使SG细胞闸门开放，易于致痛。细纤维和粗纤维冲动的数量和比例决定 T细胞的活动水平。此说可以解释许多事实，例如带状泡疹就是因为粗纤维丧失,使T细胞处于较高的活动水平，因此轻触就引起痛觉。而摩擦皮肤或振动可能由于使粗纤维兴奋而止痛。 闸门学说示意图 疼痛的意义 　　机体受到伤害性刺激时，往往产生痛觉，并发生一定的防御反应，这对于机体有保护意义。疼痛常常是许多疾病的一种症状而被临床医生所重视。长期而剧烈的疼痛还伴有不愉快的情绪反应，并影响食欲和睡眠，必须及时使之缓解。关于痛觉的中枢机制，目前还知道得较少。下面简单介绍皮肤痛、内脏痛和牵涉痛。 　　1.皮肤痛觉伤害性刺激作用于皮肤时，可先后出现快痛与慢痛两种性质的痛觉。快痛是一种尖锐而定位清楚的“刺痛”，在刺激作用后很快产生，刺激撤除后很快消失。慢痛是一种定位不明确、强烈而又难忍受的“烧灼痛”，在刺激作用后0.5～1.0秒产生，刺激撤除后还会持续几秒钟，并伴有情绪、心血管与呼吸等方面的反应。 　　一般认为，痛觉感受器是游离神经末梢。任何过强的刺激达到对组织产生伤害时，都能引起痛觉，所以不存在特殊的适宜刺激。在动物和人体实验中观察到，将某些物质（如K+、H+、组织胺、 5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等）涂在暴露的游离神经末梢上均可引起疼痛，这些物质称为致痛物质。由此设想，在伤害性刺激作用下，组织损伤并释放出某些致痛物质，然后作用于游离神经末梢，引起痛觉传入冲动。 　　实验 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 ，传导快痛的神经纤维可能是有髓鞘的Aδ纤维，其传导速度较快，兴奋阈值较低；传导慢痛的神经纤维可能是无髓鞘的C纤维，其传导速度较慢，兴奋阈值较高。痛觉传入冲动可通过痛觉传导通路抵达大脑皮层的体表感觉区而产生定位的痛觉，也可通过侧支传导经脑干网状结构而抵达边缘系统，引起痛的植物性反应和情绪反应。 　　临床上可用普鲁卡因等局部麻醉药封闭神经来阻断痛觉冲动传入中枢，也可用吗啡等镇痛药作用于中枢达到镇痛的效果。 　　2.内脏痛与牵涉痛内脏痛的感受器也是游离神经末梢，其传入纤维走行在植物性神经干中，即迷走神经、交感神经和盆神经中。 　　内脏痛与皮肤痛相比较有下列的特征：①由于内脏感觉神经末梢的分布比皮肤神经末梢稀疏，因此由内脏传入所产生的感觉比较模糊、弥散、定位不精确，有时甚至不引起主观感觉。产生内脏痛时，也不易明确指出疼痛的确切部位，而且内脏痛比较缓慢而持久。②引起皮肤痛的刺激（如刀割、烧灼等），一般不引起内脏痛，而脏器的过度膨胀、牵拉、缺血、痉挛、炎症等刺激则能产生内脏病。 血脑屏障 脑血管障壁（Blood-brain barrier，简称BBB），也称为血脑屏障或血脑障壁，指在血管和脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血进入脑的“屏障”。 历史 19世纪末，保罗•埃尔利希（Dr.Paul Ehrlich）在一个实验中发现了这个屏障。保罗•埃尔利希当时是位微生物学家，他当时正研究染色技术，目的在于使微形生物结构能被看见。这些染色剂中，尤其苯胺在当时，常被使用。当将苯胺注入生物体内的时候，这个生物的所有器官都会被染，唯独脑细胞没有被染。当时，奥利克将此现象归咎为脑细胞没有吸收足够的染色剂。 若干年后，奥利克的学生，Edwin Goldmann将苯胺直接注入脊髓中，这时脑细胞被染了，但是身体其他地方却没有被染。这个现象，明显展现出脑和身体其他组织有一层屏障，当时由于找不到“屏障”，因此血管被认为是那层屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的屏障才被发现。 组织学 脑血管障壁的结构主要有三层，由管内开始算起：  第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围。 生理学 脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖，大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。 与其他组织，譬如肌肉组织的毛细血管内皮细胞相比较，脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用很微弱。因此，对脑毛细血管内皮细胞来说，借胞饮作用转运物质（大分子和电解质）的能力是很有限的，这就更加强了脑毛细血管壁的屏障功能。 脑血管障壁的另一个功能是避免脑受到化学传导物质的影响。由于身体很多功能都由脑经由荷尔蒙的分泌来控制，如果让化学传导物质在脑里自由流动，可能会造成反馈现象。因此，欲要一个正常的操作，脑血管障壁的存在是必要的。另一方面，脑血管障壁的存在也使脑不受到病菌的感染。 决定血脑屏障通透性的因素 1.物质的脂溶性 　　血中溶质必须通过脑毛细血管的内皮细胞才能到脑组织，而内皮细胞膜是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过。因此血中溶质的脂溶性高低决定其通过屏障的难易和快慢。脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。根据这一规律可将某些中枢神经系统药物加以改造，使之更容易进入脑组织以便更快发挥药物的效果。例如，巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱，故进入脑组织很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有较强的亲脂性，故能更容易通过血脑屏障进入脑组织，很快发挥其催眠麻醉效应。又如吗啡改造成二乙酰吗啡就比较容易通过亲脂性内皮细胞膜到达脑组织更快发挥其镇痛作用。类胡萝卜素是一种脂溶性的色素，但是只有虾青素是唯一能通过血脑屏障的物质。 2.物质的亲水性 　　不论带正电荷或负电荷的溶质，溶于水时即与水分子的氧原子形成氢键，溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。但是水本身和葡萄糖等溶质因分子量很小，可通过内皮细胞和星形胶质细胞的连接部入脑。肾上腺素和去甲肾上腺素由于水溶性强而且羟基多，很难通过屏障入脑。氨基酸能通过血脑屏障，但胺则很难。 3.与血浆蛋白的结合程度 　　血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应；必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。例如甲状腺素，在血浆中有99%以上与血浆蛋白结合，游离的不到1%；脑脊液中甲状腺素含量较低，但与血浆中游离的甲状腺素含量相近，故仍能满足生理的需要。游离的甲状腺素很容易进入脑组织间液。任何能阻止甲状腺素与血浆蛋白结合的药物，都可以增加血浆中游离的甲状腺素，增加通过屏障的剂量。 4.载体运转系统 　　脑毛细血管内皮细胞有多种载体蛋白，能将血中物质运出内皮细胞。载体蛋白有较高的选择性，一种载体蛋白常只能转运一种物质，脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑，例如葡萄糖是脑组织代谢的主要能源，本来通过血脑屏障较慢，但借葡萄糖载体可以很快通过血脑屏障及时满足脑代谢需要。已经肯定的载体有：己糖载体、中性氨基酸载体、碱性氨基酸载体和短链的单羧基酸载体，它们都有利于合适转运物质顺利通过血脑屏障。 　　正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障，这有利于维持脑内中枢递质水平的稳定，排除脑外刺激因素的干扰。所以能如此，可能与脑毛细血管内皮细胞中的酶系统有关，已经发现其中含有单胺氧化酶，而多种中枢递质是单胺类化合物，如儿茶酚胺、5羟色胺、组织胺等，都可被单胺氧化酶灭活，这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。 疼痛的三阶梯治疗原则 世界卫生组织（WHO）于1982年在意大利米兰组织了国际知名的神经学,麻醉学和肿瘤学专家会议, 成立了WHO疼痛治疗专家委员会，讨论并制定了"WHO癌痛三阶梯治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ",一致认为应用现有的和为数有限的镇痛药物就可以解除大多数癌痛病人的疼痛，并且正式提出到2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛, 并提高其生活质量”的目标。 阶梯药物药物治疗的主要原则包括：口服给药、按时给药、按阶梯给药和个体化给药 （一）口服给药 　　应选择口服给药途径，尽可能避免创伤性给药途径，这样便于病人长期用药。尤其是对于强阿片类药物（如吗啡片及糖浆等），适当口服用药极少产生精神依赖性（成瘾性）或身体依赖性（＜1％）。这是因为癌症病人所要求的是镇痛效果，而不是精神上的享受。同时，口服吗啡不符合吸毒者的需求和效果。 （二）按时给药 　　止痛药应当有规律地“按时”给药（3～6小时给药一次）而不是“按需”给药——只在疼痛时给药。 （三）按阶梯给药（参见图和表1）。 表1 三阶梯止痛 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 　 阶 梯 　　　　　治 疗 药 物 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 轻度疼痛 　非阿片类止痛药加辅助药物 中度疼痛　 弱阿片类士非阿片类止痛药加辅助药物 重度疼痛　 强阿片类士非阿片类止痛药加辅助药物 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ （四）用药应个体化，即应注意具体病人的实际疗效。 　　止痛药剂量应当根据病人的需要由小到大直至病人疼痛消失为止。而不应对药量限制过严，导致用药不足。 常用的三阶梯止痛的药物 非甾体抗炎药用于轻度疼痛，常用药有阿司匹林、布洛芬、消炎痛、西乐葆（Celebrex）、罗非昔布（Rofecoxib）等。非甾体消炎药的副作用是可能导致上消化道出血和肾损害，高选择性Cox-2抑制剂罗非昔布可能增加心血管病危险（第十二章）。非甾体抗炎药具有止痛、治疗肿瘤性发热以及抑制肿瘤毛细血管增生的作用。 对中度疼痛可用弱阿片类，如可待因、曲马多、泰勒宁以及路盖克等 对重度疼痛可用强阿片类如吗啡、缓释吗啡（美施康定、美菲康）、氢考酮即释片和缓释片（奥施康啶）等。芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）是新型的强阿片类镇痛药 其中哌替啶属于WHO列为不被推荐受用的肿瘤的镇痛药物 疼痛刺激 疼痛刺激 SG细胞 T细胞 至 丘脑 脊髓 粗纤维 细纤维 抑制 抑制 兴奋 兴奋 兴奋 疼痛信号