调脂药物的应用

nullnull张 冀 东调脂药物的应用【高脂血症的定义】【高脂血症的定义】 高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。 近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。【脂蛋白的生理功能】【脂蛋白的生理功能】LDL 转运胆固醇到肝外组织细胞HDL 将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM 将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL 转运内源性TG到脂肪及肌肉组织【脂蛋白的临床意义】【脂蛋白的临床意义】IDL一直被认为具有致AS作用。CM可能与AS有关。VLDL水平升高是CHD的危险因子。LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, 是冠心病的保护因子。【脂蛋白的临床意义】 【脂蛋白的临床意义】 【高脂血症的诊断标准】 【高脂血症的诊断标准】 NCEP ATP III (2001),USA Cleeman J I. JAMA,2001;285:2486-2497【高脂血症的诊断标准】 【高脂血症的诊断标准】 高脂血症诊断标准(1997),中国高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志： 1997【高脂血症与冠心病的关系】【高脂血症与冠心病的关系】1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。 1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。 1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。 2004年Trogan证实：持续正常的血脂可使鼠动脉粥样硬化病变消退。 高脂血症是冠心病最重要的致病因素高脂血症是冠心病最重要的致病因素相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3 有剂量-效应关系 时相顺序确切 生物学依据充分 不同的研究中，结论一致 真正源于人体试验 调脂治疗对心血管事件的影响调脂治疗对心血管事件的影响辛伐他汀40mg/天，洛伐他汀40 40mg/天，及阿托伐他汀10mg/天可使LDL-C下降37%。 长期使用他汀类药物可使冠心病事件减少61%；其中51%的事件减少发生在3年内，但第1年内事件减少不明显。 长期使用他汀类药物可使卒中的发生率降低17%，但对出血性卒中减少不明显。降脂在冠心病治疗中的重要地位降脂在冠心病治疗中的重要地位LDL是动脉粥样硬化发生和发展的必备条件 冠心病防治中降低LDL-C已确定为首要目标 降低血脂水平能延缓动脉粥样硬化的进程，促进斑块消退；他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物，降脂治疗应首选他汀类药物。 降低血脂水平能延长冠心病患者的总体生存率，并且这种益处可在各种临床状况的患者中获得。调脂治疗改善预后的可能机制调脂治疗改善预后的可能机制抗动脉粥样硬化 延缓LDL氧化启动时间，降低氧化率 改善血管内皮功能 减少胆固醇的酯化和沉积 抑制平滑肌细胞的增殖和迁移 抑制细胞黏附和具有免疫调节作用 抗炎作用 抗血栓作用的机制 稳定斑块作用 抗血小板作用 抗凝血作用 改善内皮功能 血脂紊乱的治疗目标血脂紊乱的治疗目标血脂的治疗目标血脂的治疗目标一级预防血脂的治疗目标血脂的治疗目标二级预防NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.《中国血脂异常防治建议》推荐的治疗目标值《中国血脂异常防治建议》推荐的治疗目标值CHD 状况 LDL-C目标 TC目标 动脉粥样硬化病（-） <140 mg/dL < 220 mg/dL 冠心病危险因子（-） (3.64 mmol/L) (5.72 mmol/L) 动脉粥样硬化病（-） <120 mg/dL < 200 mg/dL 冠心病危险因子（+） (3.12 mmol/L) (5.20 mmol/L) 动脉粥样硬化病 （+） 100 mg/dL) < 180 mg/dL (2.60 mmol/L) (4.68 mmol/L) TG目标值：< 150 mg/dL (1.70 mmol/L) ；HDL目标值：>40mg/dL【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】【他汀类】 【他汀类】 【治疗目标】 LDL-C↓↓↓,TG ↓↓; HDL-C ↑ 【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH) 【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，AST升高 【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素 【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类?)，(烟酸?) 【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS 【他汀类】【他汀类】 降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。 HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转变成MCV，是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶—HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速【他汀类】【他汀类】常用他汀类药物的药代学比较常用他汀类药物的药代学比较常用他汀类药物对LDL－C的影响常用他汀类药物对LDL－C的影响常用他汀类药物对TG的影响常用他汀类药物对TG的影响他汀类调脂药物的临床应用他汀类调脂药物的临床应用尽可能晚间服用以提高效果 较大剂量时亦可分为每日两次服用 常用剂量 洛伐他汀，10－80mg/日； 辛伐他汀，20－80mg/日 普伐他汀，10－40mg/日； 氟伐他汀，20－80mg/日 阿托伐他汀，10－80mg/日 西立伐他汀，0.2－0.4mg/日他汀类药物的副作用他汀类药物的副作用血转氨酶水平升高 见于0.1%－2.5％的患者（>正常上限的3倍），多见于应用剂量较大的患者。但多为可逆性，没有造成慢性肝病的证据。此外，虽然在用药后的头1－2个月内常有短暂性的肝功能损害，较正常值高2－4倍，但大部分病例均不需停药而自动恢复正常 肌病 定义为广泛的肌肉疼痛及CPK高于正常上限的10倍。主要见于剂量较大或与环胞素A、吉非罗齐等联合应用者及老年女性。 其它： 包括胃肠道不适、关节痛、头痛、疲乏及流感症状等他汀类药物的副作用处理与预防他汀类药物的副作用处理与预防转氨酶升高 减低剂量或停药，通常在停药2-3个月后恢复正常 部分病例即使继续用药，转氨酶也可能恢复正常 对于停药后转氨酶恢复正常后，可重新应用 肝功能监测 肝功能保持良好者，可每6-12个月复查转氨酶 如递增剂量，则每12周复查肝功能；剂量稳定后，可改为每6个月复查肝功能。 他汀类药物的副作用处理与预防他汀类药物的副作用处理与预防肌病的防治 避免在高危人群（如败血症、创伤、大手术、严重低血压及癫痫发作等可能引起肌溶解的情况）使用或暂时停药 肝、肾功能不全者慎用 使用最低有效剂量 避免与可引起肌病及有相互作用的药物合用 一旦出现有意义的肌酶升高及肌病症状，立即停药 可给予辅酶Q10 250mg/d胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂他汀类与胆固醇吸收抑制剂 合用的互补作用他汀类与胆固醇吸收抑制剂 合用的互补作用胆固醇吸收抑制剂 依折麦布（Ezetimibe)胆固醇吸收抑制剂 依折麦布（Ezetimibe)唯一的胆固醇吸收抑制剂 单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全、耐受性良好【贝特类】 【贝特类】 【治疗目标】 TG、LDL-C、IDL-C↓↓↓; HDL-C ↑或↑↑。 【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症） 【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。 【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类 【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?) 【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT【贝特类】【贝特类】 降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。 通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。 对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。【贝特类】【贝特类】混合性高脂血症的处理混合性高脂血症的处理以降低非高密度脂蛋白胆固醇为首要治疗目标 采用最低剂量的他汀类药物和贝特类药物 尽可能不与贝特类药物联合应用；必须合用时，可在早晨服用贝特类，晚上服用他汀类药物null