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噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议
中华医学会儿科学分会血液学组
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic
lymphohisth:ytosis,HLH),又称噬m细胞综合征
(hemophagocyticsyndrome,HPS),是一组南活化的淋巴细胞
和组织细胞过度增生但免疫无效、引起多器官高炎症反应的
临床综合征。HLH以发热、肝脾肿火、肝功能损害、m细胞
减少和组织细胞噬血现象(主要见于骨髓、肝脾和淋巴结)
为主要临床特征,起病急、病情进展迅速、病死率高。目前认
为主要发病机制在于NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞
(CTL)功能低下,不能及时有效地清除病毒或其他抗原『11j持
续刺激和活化免疫细胞,导致淋巴细胞和组织细胞增殖并大
量释放多种细胞因子(所谓“细胞冈子风暴”),引起多器官
高炎症反应和组织损伤。1。。
自1991年国际组织细胞协会制定了HLH的诊疗指南
并在世界范围内广泛实施以来。4,HLH的诊治水平不断提
高,但是死亡率仍然很高(国际组织细胞协会报道的5年总
体生存率为54%,国内报道的采用HLH-94或2004方案治
疗的有效率在31.7%~56.1%)⋯。HLH的病因极为复
杂,预后差异很大,而且我国各地医疗机构的诊治水平很不
平衡,误诊和漏诊不在少数,治疗方案参差不齐.,为了提高
我国儿童HLH的诊疗水平,降低死亡率,中华医学会儿科学
分会血液学组制订该诊疗建议,便于我国各地医院参考使
用,并进行总结分析i由于对HLH近10年来才开始有较为
深入的认识,且发病率低,故高质量的临床研究不多,部分诊
治措施缺少有力的循证医学证据支持。同时考虑到HLH病
情复杂多样,方案中的有些榆查手段在部分单位难以开展:
因此,本建议仅适用于具有一定经验t3*0)L科医师在临床诊疗
过程中根据患儿具体情况作为参考二
一、诊断
虽然对HLH发病机制和免疫学异常等方面的了解不断
深入,但临床上HLH的诊断仍主要基于非特异性临床
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
现
和实验室检查结果。目前国际上权威和广泛采用的HLH诊
断
标准
excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载
是国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案
(表1)”。。
根据国际组织细胞协会诊疗指南,HLH分为原发性和
继发性(sHLH)两种类型¨“。原发性HLH主要包括家族性
HLH(FHL)和具有HLH相关基冈缺陷的免疫缺陷综合
征。1’“。目前已知多种基因突变与HLH密切相关
D01:103"760/cma.i,issn0578-13102012.11.005
通信作者:汤永民,310003杭州,浙江大学医学院附属儿童医院
血液肿瘤科(Email:y—nl—tang@zjuedu,㈨)
.标准.方案.指南.
(表2)。1J。研究表明,PRFl基因缺陷与穿孑L素的功能异常
有关,而MUNCl34、STXl,、STXBP2、RAB27A、LYST、AP381
基因缺陷均可导致NK细胞和CTL脱颗粒异常,细胞表面
CDl07a表达水平降低、14。“。鉴于目前仍有20%~50%原
发性HLH病例无明确基因异常H”,建议有条件的单位在基
因检测的同时采用流式细胞术检测NK细胞和CTL穿孑L素、
CDl07a、SAP和XIAP等蛋白表达水平,以辅助原发性HLH
的诊断。
表1 HLH的诊断标准(HLH一2004)⋯
满足以下1.或2.两条任1条的可诊断为HLH
1.发现HLH相关的分子遗传学异常
2.满足F列诊断标准8条中的5条:
①发热
②脾肿大
③血细胞减少(两系或_=;=三系):
Hb(90∥I。(新生儿(100g/L)
ANC<1.0X109/L
PLT<100×109/L
④高甘油j酯趣症和(或)低纤维蛋白原瞧症:甘油i酯(空
腹)/>3.0mmo]/L,纤维蛋f、原≤1.5g/L
⑤骨髓检查“/活检或脾、淋巴结、皮肤穿刺/活捡发现噬血细
胞,无恶性病证据
⑥NK细胞活性降低或完全缺少
⑦m清铁蛋白增高(≥500“∥L)“
⑧可溶性CD25(IL.2受体)增高(92400U/m1)
注:以下临床表现支持诊断:髓脊液单核细胞数和(或)蛋白增
高、黄疸、肝酶增高、低蛋白Ifit症、低钠血症、LDH增高i’;“骨髓中未
发现噬血现象并不能排除HLH,必要时日f定期监测复查;“血清铁蛋
白≥10000斗∥L对于HLH的诊断敏感性及特异性均在90%以
上LI一;Hb:血红蛋白;ANC:嗜中性粒细胞绝对计数;PL31:血小板
sHLH主要继发于以下情况:(1)感染:各种感染(细菌、
病毒、真菌、结核、原虫感染)均可引起sHLH,其中病毒感染
尤其EBV感染最常见;(2)风湿免疫性疾病:系统性幼年型
特发性关节炎、系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋巴细
胞增生综合征(ALPS)等口I以合,{:HLH,发生巨噬纲胞活化
综合征(MAS),现一般将其归属于sHLH范畴;(3)血液病:
恶性淋巴瘤(尤其T细胞或NK细胞淋巴瘤)、白血病(尤其
T细胞型)、造血干细胞移植(HSCT)后均可能继发HI。H。
二、鉴别诊断
1.原发性和sHLH的鉴别:原发性和sHLH在发病机制、
治疗及预后方面有所差别。原发性HLH具有家族遗传倾向
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822 生垡』L型苤查垫!;堑!l』!笙i!鲞箜!l塑垡堕-』丝!!幽!:堕业!!!堕!!!!!:∑丛i!!盟!!!
和基因缺陷,一般发病年龄较早、病情较重、易于反复,HSCT
为F1前惟·根治性治疗手段。sHI.tl一般尤家族史或摹f目缺
陷,但多有明确的诱凶或基础疾病,病情相对较轻,一般不需
要HSCT治疗,故即使符合HLH{旆床诊断标准,电需尽量
及时检查是否存在HT.H相关基I六I的突变,明确HLH类型,
指导临床合理治疗.,对于sHLH,应积极寻找病因(常见的
如感染、肿瘤及风湿免疫性疾病),并治疗原发病。对病l六I不
明者,通过系统随访观察可能发现原发病。 一般r,J‘根据特殊
临床表现、免疫学和分子遗传学分析对两者加以鉴别。NK
细胞活性检测及sCD25测定刈于HLH具有较高的敏感性和
特异性,但一般的实验室开展有l利难。血清铁篮白≥10000
肛∥L对于HLH的诊断有较高的特异性⋯。而干扰素
(IFN)一叮、白介素(II.)一10明显增高,1L一6正常或轻度增高的
细胞因子谱对于HLH有很高的特异性,对于HLH与病毒感
染、细菌感染的鉴别及肿瘤、自身免疫性疾病合并HLH的判
断具有重要的价值””?但另外需要强渊的是,即使未检
测H1H1,H相关基因突变或明确诱发因素,并不能完全排除
原发性HI.H?
表2 HI.H的分类及基因突变
分类 位点 基冈 蛋门
一、原发性HLH
1家族性l¨H(FHI.)
FHL。l 9,42I.3-22
Fill。一2 10q2l-22
FHL一3 17q25
FItI.-4 6q24
FHL5 19p13
2免疫缺陷综合f『F
CS2 15a15—21.1
CHS 1q42142.2
HpSII 5n141
XJI’1 Xq25
XLIt2 X(125
:、继发陛HI。H
感染(IAHS)
肿瘤(MAHS)
未知
Perh)rin
Muncl34
S.,'ntaxinl
MItnf!l8.2
Rab27a
Lvst
Ap381
SAP
XIAP
免疫抑制、造血干细胞或器官移植、AIDs
注:(jS:格里塞利综合征(Griscellisy,ldrOllle);CHS:契一东综合征
((;hediak一|{igashisylidI'OE]e);lIItS1I:Hemkulskv—PL“llak综合征Ⅱ型
(Hermansk)一Pudlaks)nd.(1illet)pe1I);XI.P:x一连锁淋巴增_二综合征
(x—linkedlynlphoprllliferalive:';VridrOIlle);IAHS:感染相关性Hi.H,
MA[IS:肿瘤相关性HLH,MAS:H噬细胞活化综合ff}j;41DS:获得性
免疫缺f{fj综合征
2.HLH与其他疾病的鉴别:日前HLH,尤其是sill。H的
诊断主要基于非特异性的临床表现和实验室检查,凶此需对
下述临床表现与HLH相似的疾病进行鉴别,并警惕该疾病
继发HLH的可能:①重症感染:重症感染、全身炎症反应综
合征(SIRS)、多器官功能衰竭综合征(MODS)等。同时,
HLH治疗过程r{,可能再次发热,应汴意鉴别是ttLH复发抑
或是继发感染。②血液病:朗格罕细胞组织细胞增乍症
(LCH)、骨髓增生异常综合征(MDS)、门身免疫性溶m性贫
|nL等可有Jf|L象改变、肝脾肿大、肝功能异常等类似FHLH,
需加以鉴别。
i、治疗
HLH病情进展迅速,病势I冯险,FHI。如小及时治疗其生
存时阻J很少超过2个月’“.所以早期、恰、_和有效的治疗
非常重要。疑诊HLH,建议尽早rfl儿科血液病专科医师会
诊。符合HLH临床诊断标准,或高度怀疑HLH而未完仝达
到诊断标准但病情进展迅速者,应赢即开始治疗”;病情进
展较为缓慢的患儿,可观察至达到诊断标准后开始采用
HLH方案治疗。
1.原发性HLH的治疗:一旦确诊,尽早按ItLH一2004方
案治疗,有条件的应B早行ttSCT方能根治?HLH一2004方
案是日前同际上最常用的HLH治疗方案(图1)”,主要由
糖皮质激素、依托泊苷(VP—16)和环孢索A(CSA)组成,其主
要理念在于抑制淋巴细胞和巨噬细胞活化、控制细胞因子风
暴和高炎症反应。陔方案包括前8周的诱导治疗和后续的
维持治疗两个阶段,具体用法详地同2i
2.sHLH的治疗:由于HLH病岗复杂、疾病轻重差别较
大.部分病例可不需要完全按照HI.H一2004方案进行jfi,疗。
埘于感染相关的HLH,应重点根据病困治疗原发病,在治疗
基础疾病的基础上酌情使用HLH一2004方案。对于病情稳
定、临床症状轻,可先加用糖皮质激素”。”,如4i能控制
者,可加用CSA及VP.16。,但临床资料表明EBV相关HLH,
甲.期应崩VP一16效果较好...埘fMAS,强烈免疫抑制jfi疗
(如大剂量甲泼尼龙、CSA/|)EX方案)及人剂量l~球麻刚一
般效果良好,兀效爿摊荐采川HLH一2004方案治疗。”一对
于肿瘤相关的III.H,既要积极治疗原发肿瘤,也要针对HLH
进j了治疗以挎制炎症反廊.但具体用药及顺序需要根据患者
病情个体化制定””” 对丁HI.H一2004力‘案治疗无效或
复发者(超过1次),建议尽早进行HSCT
3.对症吏持治疗:Hl。H病情危重,加强对症支持治疗,
合理处理出l札、感染和多脏器功能衰竭等并发症是降低死亡
率的关键。治疗过程中要加强|fIL常规、凝血功能、肝肾功能、
电解质的I⋯II,"j!;l!|ll对于凝陬功能异常者,f苴适当虚崩止血药
物,积极补充凝m因子,必要时输注红细胞、血小板:要加强
脏器功能保护,预防真菌、卡氏肺囊虫等机会性感染:埘于
持续病毒感染者,可每4倜输注丙种球蛋白0.5∥
(kg·次)。血浆置换或血液灌流可以去除m液中的细胞因
子,对于重症病例可能有一定帮助。
4.HSCT:HSCT为HI.tl重要治疗手段,尤其是提高原发
性HLH患者生存率的关键二HSCT的指征包括:原发性
HLH;NK细胞活性持续降低;虽无明确阳性家族史或基因突
变,但诱导治疗8周仍未缓解;HLH停药后复发者”:移植
方式方面骨髓移植、脐带m移植、外周m十细胞移植国际上
均有采片j“。1’,关卜移植时机,是否疾病缓解后进行移植
成功牢高丁疾病活动期移植尚有争议。”。28:
弧,龙篇篇一
艘盯站加池鬻篇~
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地采米松(溉X)
(mg/m2)
图l⋯H的治疗策略流程燃:“。5
依托泊苷(VP—t6)WWvv vvVv v v v v v v v v
玮孢素^(CS^)[=二========二======二==============二==]
鞘内注射(IT) t々tt
9+101112l3 i415L6 1718t9202l222324
252627+2828303l323334:{53637383940+
·}—————————————————·—————————————,●h————————————·——·—-—————-—·——————·————·——————————————————————————呻
初始治疗 维持治疗
DEX:初始治疗阶段每日麻』ft,静脉滴注或刚片剂分次门服,10n·g厂(m2·t{)连续2岗,第
3周开始减半量,连续2周,以后每隔2周减半卣至第8周减停。维持治疗阶段
10Ill∥(m2·t1),第10周开始,隔周应用,连用3天,
CSA:从6mg/(kg·d)开始u服(分两次),定期检测『仉约浓度,捌整剂键,维持血药符浓
度在200阻∥L走-h。
VP—16:初始治疗阶段150Illg/(m2·tj)静脉滴注,第1、2周每周2次,第3周开始每周
1次,共8蹦;维持阶段每2周1次.第9周开始,剂量同前。
IT:lT仅存治疗后神经系统症状进展或脑脊液仍异常的情况下施行.-般不超过4次。
具体剂节:MTX:<1岁6m∥次,1~2岁8rag/次,2~3岁10⋯g/次,>3岁12m∥次;
DEX:≤3岁2mg/次;>3岁4m∥次
+表不该例需要进行病情评估
图2 HI,H-2004治疗方案㈡o
巨大成功,但仍有相当一部分患者治疗
效果欠佳或复发。对于治疗反应小佳的
患者,应尽早采用更为强烈的治疗方案,
与难治性HLH不同的是,对于HI。H标
准治疗反应良好而停药后复发的息暂,
若再次采用初始的标准方案治疗一般仍
有效”:冗ljjj关于难治性及复发性
HI.H的挽救治疗经验不多现列m部
分方案供参考‘:
(1)抗人胸腺球蛋白(ATG):根据
病情轻重分别给予总剂量25Ill。∥kg或
50m∥奴,分为5d直崩。直片{初始f菠逐
渐加量至患儿能完全耐受。同时给严甲
泼尼龙4rag/(kg·d)连用5d后缓慢减
量i一线秘二线治疗的一个疗程缓解率
为82%和50%19,,
(2)环磷酰胺+长春地辛+泼尼松
(COP方案):初始治疗8周,方案为环磷
酰胺(CTX)0.3g/m一、长春新碱(VCR)
1.4rag/1112,两者均静脉应用,每周1次,
连用8周。泼尼松60m∥(m2·(1)口
服,每两周减半量,第8周减停二维持治
疗Crrx及YCR剂量同前,每疗得第1
5.挽救治疗:尽管HLH.94方案在治疗HI|I{{上取得r天、第8天应用,泼尼松20mg/(m2-d)口服,连用14d,4周
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824 尘堡』L型苤查!!!!生!!旦篁i!鲞筮!!塑!!!!』里剑坐:型!堡堕!竺!!!!,!!!:塾:蔓!:!!
为1个疗程,共应用4—6个疗程。治疗成人HLH的1年生
存率为66.7%L30。
(3)氟达拉滨联合大剂量激素:氟达拉滨:25mg/
(1112·d),第1~3天;甲泼尼龙:5mg/(kg·d),后逐渐减
量;可选择加用丙种球蛋白:0.4g/(kg·d),第1—7天。治
疗成人HLH的总体生存率为63.O%[31j。
另外也有采用抗CD52单抗、抗CD25单抗、TNF抑制剂
等成功治疗HLH的病例报道12。3|,但仅限于个例报道,更大
规模的治疗试验还有待开展。
6.疗效评估:评估的内容包括常规体检、|血常规、生化指
标(转氨酶、甘油三酯、肌酐)、纤维蛋白原、血清铁蛋白、CSA
浓度。活化部分凝血活酶时问(APTr)、血浆凝血醇原时间
(胛)根据临床需要进行复查。对于HLH一2004方案治疗者,
胸部、腹部及头颅的影像学检查在第1、9、27和40周进行。
疗效评价标准主要分成以下几类:
(1)有效(clinicalresportse):在第2周和第4周评估,需达到
以下标准:①体温正常;②脾脏体积缩小;③PIT≥
100×109几;(至湃维蛋白原水平正常;⑤血清铁蛋门下降>25%。
(2)疾病缓解(noil—activedisease):需达到以下标准:
①体温正常;②脾脏大小恢复(少数患者可持续存在单纯性
脾脏轻度肿大);③外周血象恢复(Hb≥90g/L,PLT≥100×
109/L,ANC≥0.5x109/L);④甘油t酯水平恢复(<3
nmloL/L):⑤血清铁蛋白<500斗∥L;脑脊液正常(针对初诊时
脑脊液阳性的病例);⑥对于有检测条件者:sCD25水平下降。
(3)未达到上述标准者,为疾病活动(activedisease)。
(4)疾病复发(reactivationofdisease):处于缓解状态的
患儿再次出现以下8条巾的3条及以上(包括3条):①发
热;②脾脏肿大;③PLT<100×109/L;④高甘油二三酯血症(李
腹水平t>3mmoWL);⑤低纤维蛋fLI原m症≤1.5∥L;⑥发现噬
血现象;⑦血清铁蛋白升高;⑧血清sCD25>一2400U/ml。出现新
的中枢神经系统(CNS)症状可以作为疾病复发的一条标准。
四、预后
HLH曾经是一个致命性的疾病。在国际组织细胞协会
的方案出台之前,儿童HLH的1年生存率接近于0儿。,
HLH一94方案引人之后,患者的5年总体生存率达到54%,
FHL患儿HSCT后的总体生存率为62%t5。随着减低剂量
预处理的采用和治疗经验的积累,部分治疗。p心的HSCT存
活率可以达到92%34j。而继发性HLH中,据报道EBV相
关HLH的死亡率在18%~24%¨“。临床研究表明年龄小
(<6月龄)、病程大于1个月、中枢神经系统受累、白蛋白水
平低(<25g/L)、LDH明显升高(>2000U/L)、NK细胞比
例明显下降(<3%)、EBV感染相关m。H预后较差”扰”]。
近20年来,HI.H的诊治有了明显的进步,尤其近年来
出现了一些新进展可能对HLH的诊疗具有重要意义。如通
过穿孑L素CDl07a等蛋白的检测能快速准确鉴别原发性和
sHLHu4。⋯。通过细胞因子谱检测对HLH进行诊断和鉴别诊
断及判断疾病活动与复发啦'”'“'硒。。HSCT仍是治疗关键,
而减剂量预处理(RIC)能明显提高存活率。13。34⋯总之,只有
各地医疗机构共同努力,通过科学而有效的协作,改进诊疗方
案,规范诊断和治疗,才能进一步提高HLH治愈率:
(汤永民徐晓军 执笔)
参加本建议讨论专家(按姓名汉语拼音排序):高举高怡瑾
郝良纯胡群胡绍燕金润铭 李春富 陆勤 孙媛
唐锁勤汤永民吴敏媛王宁玲郑胡镛周翱竺晓凡
朱易萍
参加本建议审稿专家(按姓名汉语拼音排序):陈静方建培
汤静燕李文益李志光罗建明王天有谢晓恬谢建军
丁洁赵卫红
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(收稿r{期:2012-02-21)
(本文编辑:关卫屏)
《中华儿科杂志》博叶杯有奖征文通知
《r},华儿科杂志》编辑委员会与两安安健药业有限公司
于2012年共同举办《中华儿科杂志》博叶杯有奖征文活动,
现将有关事项通知如下。
1.征文背景:2005年WHO和联合国儿童基金会联合发表了
新修订的《腹泻病治疗指南》,推荐使用新的低渗口服补液
盐(ORS)配方取代原配方;2009年中华医学会儿科学分会
消化学组、中华医学会儿科学分会感染学组和《中华儿科杂
志》编辑委员会制定了我国《儿童腹泻病诊断治疗原则的专
家共识》,同样推荐用新的低渗ORS配方代替传统ORS配
方。为进一步推动低渗ORS在临床的合理使用,现举办有
奖征文活动,欢迎从事相关领域工作的医务人员踊跃参与。
2,征文内容:有关补液疗法在儿童腹泻的临床经验总结
和基础研究。包括:(1)抗生素性腹泻的治疗对策;(2)发热
儿童或其他凶素引起的体液丢失的治疗对策;(3)低渗ORS
的临床应用经验等。可为论著或病例报告形式,具体书写要
求和格式请参考本刊稿约(刊登于本刊2012年第1期第79
页),以及在本刊刊出的论著和病例报告类论文。
3.征文时问:2012年7月开始,2013年6月30日截止。
.会议.征文.消息.
4.征集方式:稿件请以“第一作者姓名十论文题目”命
名,Email至anjianyaoye@126。COlD,邮件主题注明“搏叶
征文”。
5.投稿注意事项:(1)尚未公开发表的论文;(2)内容须
具有科学性、先进性和实用性,数据须准确无误;(3)为方便
联系,稿件上请注明:单位、地址、邮编、电话、邮箱以及所有
作者姓名:
6.评审办法:征文结束后经本活动专家委员会对征文进
行评审,论文第一作者视为获奖者,获奖名单刊登于《中华儿
科杂志》。
7.奖项设置:
一等奖10名赞助参加全国级别儿科学术会议;
二等奖20名赞助参加省级儿科学术会议;
王等奖30名奖励儿科专业书籍,价值人民币1000元;
入围奖50名奖励儿科专、fk书籍,价值人民币500元;
参与奖不限赠送价值100元的精美礼品一份或书籍?
获奖论文经编委会再次评审通过后,可在《中华儿科杂
志》发表。
万方数据 www.medlive.cn
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议
作者: 中华医学会儿科学分会血液学组,
作者单位:
刊名: 中华儿科杂志
英文刊名: Chinese Journal of Pediatrics
年,卷(期): 2012,50(11)
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhek201211005.aspx
www.medlive.cn