肿瘤靶向治疗

生物治疗新热点肿瘤的分子靶向治疗完整ppt肿瘤治疗发展趋势多学科综合治疗；生物治疗成为必要的手段之一；靶向治疗成为生物治疗的新热点。完整ppt分子靶向治疗(MolecularTargetedTherapy)利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。完整ppt分子靶向治疗(MolecularTargetedTherapy)是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”;其作用靶点可以是细胞 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子。完整ppt肿瘤研究的深入肿瘤细胞信号传导途径肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的相互作用肿瘤微环境改变的影响  完整ppt影响癌细胞的生存的因素癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用。完整ppt理想的靶向肿瘤的候选药能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入肿瘤组织内部；无免疫障碍；完整ppt分子靶向治疗的靶点细胞受体信号转导细胞周期血管生成完整ppt分子靶向药物的分类按药物分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath 美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯 2、小分子化合物类作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列卫易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯 完整ppt分子靶向药物的分类按药物作用靶点和性质分类：小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva抗EGFR的单抗：Erbitux抗HER-2的单抗：HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin抗CD20的单抗：MebtheraIGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541mTOR激酶抑制剂：CCI-779泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib其他完整ppt分子靶向药物的特点具有非细胞毒性和靶向性；具有调节作用和细胞稳定性作用；临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。完整ppt分子靶向药物的临床应用小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR的单抗抗HER-2的单抗Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂抗CD20的单抗泛素-蛋白酶体抑制剂完整ppt小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。临床疗效：Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。客观缓解率12-18%维持有效时间3.2个月中位生存时间6.5-7.6个月Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。中位生存期6.7个月副作用：Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病完整ppt表皮生长因子受体（EGFR）ErbB家族成员之一。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGF-α和HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。完整ppt抗EGFR的单抗（Erbitux）作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。临床疗效：适用转移性大肠癌。与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。依立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。完整ppt抗HER-2的单抗（Herceptin）作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。临床疗效：适用转移性乳腺癌。　　　　　　　　单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，　　　　　　肿瘤缓解率15%，中位缓解期9.1个月，　　　　　　中位存活期13个月，中位疾病进展时间3.1个月，　　　　　　中位治疗失败时间2.4个月。副作用：心脏毒性。完整pptBcr-Abl酪氨酸激酶抑制（Glivec）作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤。83例干扰素耐药/不耐药的CML慢性期患者观察>140mg，d1治疗的全部73例获得完全血液学缓解300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解副作用：皮疹、腹泻。完整ppt血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin）作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。与化疗药物合用，增强化疗效果。中位生存期20.3个月（与单纯化疗组比较提高4.7个月）中位无进展生存期10.6个月（与单纯化疗组比较提高4.2个月）总反应率45%（与单纯化疗组比较提高10%）副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。完整ppt抗CD20的单抗(Mebthera)作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。临床疗效：适用难治/复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫性大B细胞型NHL。单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞NHL，17例（46%）缓解，17例平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。副作用：过敏反应。完整ppt泛素-蛋白酶体抑制剂（Bortezomib)作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长的作用。临床疗效：适用难治/复发的多发性骨髓瘤。单药治疗202例化疗无效的多发性骨髓瘤，28%对治疗有反应，中位有效时间365天。副作用：疲劳、恶性、腹泻。完整ppt分子靶向药物的发展方向多靶点联合阻断完整ppt分子靶向药物与非小细胞肺癌EGFR家族抑制剂EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa)Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva)EGFR家族单克隆抗体Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtuzumab(商品名Herceptin,赫赛汀)完整ppt分子靶向药物与非小细胞肺癌抗血管生成药物基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂Marismatat(BB-2516,TA-2516)Prinomastat(AG-3340)VEGF抑制剂Bevacizumab(商品名Avastin)ZD-6474内皮抑制素(Endostatin)其他抗血管生成药物沙利度胺(thalidomide,反应停)完整ppt分子靶向药物与非小细胞肺癌选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆)法尼基转移酶抑制剂(FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)反义寡核苷酸ISIS-3521完整pptEGFR家族抑制剂表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。在NSCLC中,有40%~80%的患者表现为EGFR高表达,同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。完整pptEGFR在人类癌症中所扮演的角色EGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。特定的配体（如表皮生长因子/EGF、a转化生长因子/TGF-a）与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR。阻断EGFR可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展。正常细胞表面也存在EGFR的表达。完整ppt完整pptEGFR在特定人类癌症中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型完整ppt完整ppt完整ppt完整ppt完整pptEGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中扮演了重要的角色。EGFR在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和/或转移增加有关。EGFR阻断剂的作用原理是：EGFR总结阻断磷酸化和信号传导导致多种抗肿瘤机制增强放化疗的抗肿瘤效应完整pptEGFR酪氨酸激酶抑制剂完整ppt吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂2002年6月率先在日本上市2003年5月获美国FDA批准上市2005年2月26日正式在我国上市目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK完整ppt吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)IDEAL1和IDEAL2临床试验共 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 426例化疗失败的晚期NSCLC患者比较吉非替尼250与500mg/d的差异结果发现两组间有效终点(包括有效率、疾病控制率、总生存率和症状改善情况)无显著差异,且250mg/d组的严重毒副反应较少常见的毒副反应是皮疹和腹泻，间质性肺病。完整ppt吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)INTACT1和INTACT2临床试验Iressa联合化疗一线治疗2130例晚期NSCLC患者(分别与GP、PC 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 联合)结果显示吉非替尼与化疗合用并不能增加疗效化疗和吉非替尼可能作用于相同的肿瘤细胞群,所以化疗的效果可能掩盖了EGFR抑制剂的作用;化疗可能直接或间接地影响EGFR的功能和/或表达,可能降低或消除吉非替尼的抗肿瘤活性完整ppt吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)ISEL临床试验评估IRESSA延长肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者参加结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月)但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)完整ppt吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)SIGN临床研究gefitinib与docetaxel随机对照二线治疗135例晚期NSCLC,gefitinib与docetaxel的有效率分别为15.2%和12.7%,疾病控制率分别为82.6%和63.5%。研究显示两药的疗效相似,但gefitinib耐受性更好。完整ppt吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)吴一龙等报道282例晚期NSCLC患者吉非替尼治疗有效率为22.2%~47.7%,疾病控制率为62.6%~81.8%。较欧美国家的有效率(10.4%~11.8%)为高,但与日本的疗效(27.5%)相近这种疗效上的差异可能与东西方人种的差异有关。有报道显示,EGFR基因的突变与吉非替尼疗效相关,中国人(台湾)NSCLC中EGFR基因突变率为38%,日本人为32%,而美国人仅为2%~10%。完整pptErlotinib(OSI-774,Tarceva）口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂NCICBR.21临床试验一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长,并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而安慰剂组只有1%。基于这个试验结果,美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。完整pptErlotinib(OSI-774,Tarceva）单药使用Erlotinib150mg/d治疗铂类化疗失败的EGFR表达阳性的57例NSCLC患者,客观有效率12.3%,中位生存期8.4个月,1年生存率40%。两项Erlotinib与化疗药合用的Ⅲ期临床试验,分别是与卡铂+紫杉醇合用(TALENT)和与顺铂+健择合用(TRIBUTE),结果均显示,Erlotinib与化疗合用并没有延长生存期。主要毒副反应是皮疹和腹泻,推荐剂量是150mg/d。完整pptErlotinib(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究对PC方案联合erlotinib或安慰剂治疗初治晚期NSCLC进行随机对照双盲研究Erlotinib组的有效率为21.5%,中位生存期为10.8个月,而安慰剂组分别为19.3%和10.6个月,两组差别无统计学意义。同样,研究认为erlotinib不能提高PC方案的疗效。完整pptErlotinib(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究对erlotinib组274例进行回顾性基因分析显示:EGFR突变率13%,其生存期优于TRIBUTE组中其他患者(P<0.001);在erlotinib联合化疗组中,EGFR突变者的有效率高(P<0.05);但对生存期无显著影响(P=0.96);K-ras突变率21%,其生存期明显低于其他接受erlotinib联合化疗者。完整pptEGFR家族单克隆抗体完整pptCetuximab(IMC-C225,Erbitux)EGFR的IgG1单克隆抗体直接对抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2。完整pptCetuximab(IMC-C225,Erbitux)Kim等的Ⅱ期临床研究显示,Cetuximab联合多烯紫杉醇二线治疗化疗复发或耐药的EGFR阳性的晚期NSCLC患者,有效率为28%,中位生存期7.5个月,这比单用多烯紫杉醇的疗效高。另一项随机的Ⅱ期试验(LUCAS)对比用和不用Cetuximab联合顺铂+长春瑞宾一线治疗EGFR阳性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者61例,初步结果显示,Cetuximab联合化疗组有效率更高(53.3%对32.2%),而化疗毒副反应并没有增加。完整pptTranstuzumab(Herceptin,赫赛汀)人源化的抗HER2/neu单克隆抗体与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合,阻断细胞内生长信号的传导,抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞完整pptTranstuzumab(Herceptin,赫赛汀)两项大型随机Ⅱ期临床试验,比较用与不用Herceptin联合化疗治疗Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu阳性的NSCLC患者的差异结果两个试验结论相似,Herceptin不加重化疗的毒副反应,但也没有提高化疗的疗效，但试验中，HER2/neu3+的患者对Herceptin反应较好。提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步Ⅲ期试验证实。完整ppt抗血管生成药物血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重要的,一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成,抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。完整ppt完整ppt肿瘤血管生成理论1971年,Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长,防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理,抑制肿瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖!迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡;(2)利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递;(3)利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达。完整ppt肿瘤生长与血管生成机制(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)第一步：直径大于1～2mm3的肿瘤释放VEGF及招募bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。图⒈Folkman教授的理论及血管内皮抑制素（Endostatin）的作用机理完整ppt肿瘤血管生成肿瘤4.肿瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子3.内皮细胞增生迁移2.对细胞外基质产生蛋白降解作用毛细血管出芽完整ppt基质金属蛋白酶抑制剂MMP(Matrixmetalloproteinase)是一类锌依赖性内肽酶,均可降解一种或几种细胞外基质成分,在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是两个人工合成的选择性MMPI,在以往用于NSCLC的临床研究中,均因疗效不肯定且毒副反应大而结束试验。目前正在NSCLC临床试验的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能竞争性抑制VEGF与VEGFR结合。完整pptVEGF抑制剂药物作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导；二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。完整pptVEGF抑制剂VEGF和VEGFR是内皮细胞增殖、新生血管形成及血管渗透性等过程中最重要的分子。VEGF有5个异构体,VEGF可与VEGFR1、2结合而启动血管生成。肺癌中VEGF的表达率约40%~50%,其表达与不良预后相关。VEGFR的表达也与肿瘤预后相关。完整pptBevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)人源化的鼠抗VEGF单克隆抗体其常见的毒副反应是高血压、血栓形成、蛋白尿(偶见肾病综合征)和鼻衄。Ⅱ期试验中,用bevacizumab联合卡铂+紫杉醇的化疗治疗99例转移性NSCLC,比单用化疗显著延长了疾病进展时间(TTP)(分别是7.4和4.2个月),提高了有效率(31.5%和18.8%),并适当延长了生存期(17.7个月和14.9个月),尤其在非鳞癌的病理类型中效果更好。目前关于Bevacizumab用于NSCLC的进一步研究仍在进行中。完整pptBevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(1)随机对比PC与PCB方案一线治疗晚期NSCLC病例选择 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 包括非鳞癌、初治NSCLC、PS0-1、无脑转移者患者随机接受PC方案或PCB方案(PC+bevacizumab)治疗共随机878例,PC方案和PCB方案的有效率分别为10%和27.7%(P<0.0001)完整pptBevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(2)男性有效率分别为12.2%和23.5%(P=0.006);女性分别为7.4%和31.7%(P<0.0001);PC方案和PCB方案的中位PFS分别为4.5个月和6.4个月(P<0.0001),中位生存期分别为10.2个月和12.5个月(P=0.0075),1年生存率分别为43.7%和51.9%,PCB方案均优于PC方案。分层分析显示总生存期方面男性接受PCB方案更能获益HR0.69(P=01.003)。完整pptBevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(3)PC和PCB方案的4级粒细胞减少分别为16.4%和24%(P=0.006),4级血小板减少分别为0%和1.4%(P=0.01),3/4级出血分别为0.7%和4.5%(P<0.001)。研究显示,与PC方案相比,PCB在非鳞癌的治疗中能明显提高生存期,而且毒性可耐受。完整pptZD-6474口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR-TK同样有抑制作用。临床前研究显示口服ZD-6474可明显抑制多种肿瘤细胞的生长,包括NSCLC。Ⅰ期临床试验显示,ZD-6474的耐受性好,MTD为300mg/d。目前正在进行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期临床试验。完整pptZD-6474Natale等的一项研究中,病例选择包括一线或二线含DDP方案治疗后进展者,患者随机接受ZD6474300mg(83例)或gefitinib250mg(85例)治疗,中位TTP分别为11.9周和8.1周(P=0.011)。Herbst等进行的一项docetaxel或联合ZD6474二线治疗NSCLC的随机研究中,127例晚期NSCLC随机分组:docetaxel+安慰剂、docetaxel+ZD6474100mg、docetaxel+ZD6474300mg三组,中位TTP分别为12周、8.7周和17周。完整ppt内皮抑制素(Endostatin)能特异性地抑制内皮细胞增殖,抑制肿瘤生长。重组人Endostatin的临床研究显示了其在人体中的安全性,且对晚期实体瘤有一定的疗效。国产的rh-Endostatin商品名为YH-16。史鹤玲等报道,YH-16与顺铂+长春瑞宾的化疗方案联合应用治疗晚期NSCLC有提高化疗疗效及降低毒副反应发生率的作用趋势,能提高患者生活质量,有一定的临床应用价值。完整ppt完整ppt完整ppt恩度Ⅲ期临床试验NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全国24个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14完整ppt恩度Ⅲ期临床试验表9.两组患者的疗效比较主要指标NP＋恩度NP+安慰剂P值总有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003复治23.98.50.03总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68总中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000复治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000复治59.4529.870.0186完整ppt总　　结恩度与NP联合具有协同作用，明显延长患者肿瘤缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用恩度的时间。完整ppt沙利度胺(thalidomide,反应停)能抑制血管内皮生长因子bFGF和VEGF的表达，具有抗血管生成的作用,Ⅰ、Ⅱ期的临床研究证实其在多种肿瘤中有抗肿瘤的作用而且毒副作用小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步数据证实了其用于NSCLC的可行性。正在进行一项Ⅲ期临床试验(ECOG3598),研究Ⅲb期NSCLC患者,使用或不用沙利度胺联合紫杉醇+卡铂的化疗及放疗。完整ppt选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂环氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素过程的限速酶目前发现其有两种同工酶:结构型COX-1和诱生型COX-2正常情况下,COX-1在大多数组织中表达,以维持机体生理功能,而COX-2则不表达,在一些病理状态下,如炎症或肿瘤中COX-2的表达量迅速上升。完整ppt选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂文献报道90%的侵袭性肺癌COX-2表达上调。COX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵袭、促炎症、抑制免疫反应、抑制凋亡等。COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。临床前研究显示celecoxib与化疗药物、放疗有协同作用。完整ppt塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆)选择性的COX-2抑制剂在动物实验中,已观察到其可以抑制肺癌细胞的生长和转移。一项塞来昔布联合多烯紫杉醇和依立替康治疗晚期NSCLC的试验表明,口服塞来昔布(400mg,bid)可以增强化疗药的抗癌活性并减轻其毒副反应。最近因发现COX-2抑制剂可增加心血管事件的发生,国内外专家建议,应限制COX-2抑制剂的剂量和(或)疗程。完整ppt法尼基转移酶抑制剂(Farnesyltransferasinhibitors,FTIs)癌基因产物ras蛋白在活化前需要法尼基转移酶使其法尼基化,才具有促细胞增殖和血管生成的作用。有研究表明,K-ras突变在约40%的NSCLC中存在,并与其预后有关。FTIs被 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 来抑制ras蛋白表达,但它同时可以抑制rhoB蛋白,阻断PI3-kinase/Akt2介导的细胞生存通路。完整pptTipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)第一个被批准用于临床试验的FTI体外实验中tipifarnib被证实对75%的包括NSCLC在内的人类肿瘤有效。在Ⅰ期试验中,推荐剂量为300mg,bid。主要毒副反应是恶心、呕吐、乏力、骨髓抑制和神经毒性在用tipifarnib单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期试验中,共有44例患者接受tipifarnib300mg,bid,连服21d,28d为一周期治疗。结果没有客观临床有效率,但有7例患者(16%)稳定大于6个月。中位生存期7.7个月,疾病进展时间2.7个月。完整pptLonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)已被证实对多种有或没有ras突变的肿瘤有抑制作用。Adjei在Ⅰ期临床试验第一次成功地证实了FTI单药对实体瘤的临床作用。另一项lonafarnib联合紫杉醇的Ⅰ期试验表明,紫杉醇不影响lonafarnib的药动学性质。推荐剂量为100mg,bid及紫杉醇175mg/m2,每3周1次。该试验中15例曾治疗过的患者里有6例部分缓解,包括2例曾对紫杉类药物耐药的转移性NSCLC患者。主要的毒副作用是乏力、脱发、腹泻、食欲减退、咳嗽和呼吸困难。目前已经开始了lonafarnib联合紫杉醇+卡铂一线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验,但还没有结论。完整ppt反义寡核苷酸反义寡核苷酸技术是一项新的分子靶向治疗方法。这类药物的作用靶点在肿瘤发生的重要通路上,以影响肿瘤细胞的形成。该通路包括蛋白激酶C(PKC)-a,蛋白激酶A(PKA)-1,H-Ras和C-Raf。完整pptISIS-3521直接抑制PKC-A的药物在动物肿瘤移植模型的临床前研究中,ISIS-3521能抑制PKC-A蛋白的表达,并抑制肿瘤细胞的生长。Ⅰ期的临床研究采用连续静脉给药的方法,剂量限制毒性是乏力和血小板减少Ⅱ期试验用ISIS-3521联合卡铂+紫杉醇的化疗一线治疗NSCLC患者,虽然该药与化疗药之间无明显的相互作用,但疗效并不肯定。目前正在进行的Ⅲ期研究是比较上述方案与单用化疗用于晚期NSCLC的疗效。完整ppt靶向治疗存在的疑惑同一靶点药物，治疗有效的肿瘤却不同。（EGFR:Iressa、Tarceva、Erbitux)同一靶点药物，治疗同一肿瘤的疗效却不同。（EGFR:Iressa、Tarceva)同一种药物，治疗治疗同一肿瘤有效的人群却不同。（Iressa）EGFR在头颈部肿瘤表达高，为何没有批准治疗此类肿瘤的EGFR的靶向药物。EGFR在皮肤、毛囊中表达高，为何皮肤过敏常见，而脱发罕见？同样作用于EGFR，如何解释Herceptin的疗效与受体表达强度有关，而Tarceva、Iressa则无关。耐药性问题。完整ppt展望了解靶向药物及其治疗的分子生物学基础；了解多数实体瘤的多靶点、多环节调控过程的特点；了解目前未能解释的一切临床现象；深入了解人类支配肿瘤的基因。肿瘤治疗必然跨入一个全新的时代完整ppt谢谢Thankyou完整ppt