2008年恶性淋巴瘤WHO分类解读朱雄增

null2008年恶性淋巴瘤WHO分类解读 2008年恶性淋巴瘤WHO分类解读 复旦大学附属肿瘤医院 朱雄增20世纪70年代恶性淋巴瘤的分类20世纪70年代恶性淋巴瘤的分类Rappaport Kiel Lukes-Collins BNLI Dorfman WHO null六种分类提出者依据不同理论和术语对淋巴瘤 分型和命名，产生很大混乱和争论，难以解 释临床试验的结果，也无法进行国际交流null　　NCI组织6个中心12位病理学家对1100例淋巴瘤进行研究，结果显示6个分类自身重复性好，但没有一个分类明显优于其它分类 　 1982年，NCI制订了能提供临床使用，又能与上述分类之间相互转换的NHL工作程式（WF）上世纪90年代前淋巴瘤分类存在的问题上世纪90年代前淋巴瘤分类存在的问题用单一原则定义所有疾病 —Rappaport：细胞大小，生长方式 —Kiel、Lukes-Collins：正常相应细胞 —WF：预后组（生存情况） 依据一个或一小组专家的工作提出分类 病理医师仅依据形态学特点分类，没有考虑 与临床的相关性null1994年，国际淋巴瘤研究小组（ILSG）提出淋巴组织肿瘤的欧美修改分类（REAL） 2001年，世界卫生组织（WHO）提出造血淋巴组织肿瘤分类REAL/WHO分类原则REAL/WHO分类原则定义淋巴瘤的不同类型应能被病理医师识别，且与临床相关 定义每一独立疾病依据一组特点（形态学、免疫 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 型、遗传学和临床） 目前对大多数淋巴瘤的病因尚不清楚，每一特点的相对重要性不同，即没有“金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ” 尽可能按假定相应正常细胞和分化阶段分类，按临床和形态学相似性归类2008年恶性淋巴瘤WHO分类2008年恶性淋巴瘤WHO分类美国（SH）和欧洲（EAHP）血液病理学会 SH和EAHP推选8位主编 　—髓细胞系：J. Vardiman(US), J. Thiele(DE) 　—淋巴细胞系：S. Swerdlow, E, Jaffe, N. L. Harris (US), 　　 　　　　　　　　E. campo(ES), Pileri(IT), H. Stein (DE) 　—75位作者：美，加，欧，亚，澳WHO临床顾问委员会 　—髓细胞和急性白血病：Chicago, 2007. 2. 　—淋巴组织：Airlie House VA, 2007.3. 共识会议　Lyon, 2007. 9 出版　2008.9WHO 2008：重要议题WHO 2008：重要议题髓细胞肿瘤 　—新遗传学 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 —新分类 淋巴组织肿瘤 　—ALL/LBL的遗传学分类 　—小的克隆性淋巴细胞群 　—某些疾病共识指南 　—新的疾病/亚型/变型/分级 交界性（灰区）肿瘤分类前体细胞肿瘤分类新变动前体细胞肿瘤分类新变动母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤 　—以前称为“母细胞NK细胞淋巴瘤/白血病” 细胞系不明确的急性白血病 　—急性未分化白血病（AUL） 　—混合性表型急性白血病（MPAL） T-淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病（T-ALL） B-淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤（B-ALL） 　—遗传学亚型nullCD4CD56B-ALL/LBL遗传学分型B-ALL/LBL遗传学分型t(9；22)（q34；q11.2）；BCR/ABL t(v；11q23)；MLL重排 t(12；21)（p13；q22）；TEL/AML1(ETV6-RUNX1) 高二倍体 低二倍体（低二倍体ALL） t(5；14)（q31；q32）；（IL3-IGH） t(1；19)（q23；P13.3）；（E2A-PBX1；TCF3/PBX1）小的克隆群—？早期/前体病变小的克隆群—？早期/前体病变新技术已能在健康人群的血液、骨髓和淋巴结中检测到小的克隆性淋巴细胞群 　—免疫表型（IgL限性，CD5,CD10,BCL2） 　—遗传学（IGH-r，BCL2-r） 可能并不表明存在进展为恶性肿瘤的危险性 类似于30年前对MGUS的认识 这方面内容在骨髓瘤，CLL和FL中有讨论共识指南（一）共识指南（一）CLL —在缺乏组织累及时，周围血具有CLL表型的单克隆淋巴细胞必须≥5ｘ109/L —其它：单克隆B淋巴细胞增多症（MBL） Waldenstrom 巨球蛋白血症 —LPL患者的骨髓中存在任何形式的异常蛋白共识指南（二）共识指南（二）浆细胞骨髓瘤 　—症状性还是无症状性，终末器官损伤（CRAB） 　—国际分期系统（白蛋白，β2微球蛋白） 　—TC分组（易位-cyclinD基因） 　—细胞遗传学分组（预后良好、预后不良） 皮肤淋巴瘤：EORTC分类浆细胞骨髓瘤浆细胞骨髓瘤症状性浆细胞骨髓瘤 　—血清或尿中M蛋白 　—骨髓克隆性浆细胞或浆细胞瘤 　—相关器官或组织损害（高血钙、肾功能不全、贫血、　　 　　骨病变） 无症状（闷燃型）骨髓瘤 　—血清M蛋白＞30g/L和/或 　—骨髓中克隆性浆细胞≥10％ 　—无相关器官或组织损害或无骨髓瘤相关症状 骨髓瘤国际分期系统骨髓瘤国际分期系统标准 Ⅰ：血清？微球蛋白＜3.5mg/L 　　　血清白蛋白＞3.5g/L Ⅱ：介于Ⅰ和Ⅲ之间 Ⅲ：血清？微球蛋白＞5.5mg/L中位生存期 62个月 　 44个月 29个月骨髓瘤中易位和cyclinD1基因骨髓瘤中易位和cyclinD1基因预后良好组：6p21、11q13、D1、非高倍体（？） 预后不良组：D1+D2（？）、4p16、16q23、 　　　　　　　t20q11 预后未确定组：D2骨髓瘤中细胞遗传学预后分组骨髓瘤中细胞遗传学预后分组预后不良 —间期 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ：-13或非整倍体 —FISH：t（4；14）、t（14；16）或t（14；20） —FISH：-17p13 —低二倍体 预后良好 —无上述不良预后的异常改变 —高二倍体 —FISH：t（1；14）或t（6；14） 滤泡性淋巴瘤（FL）滤泡性淋巴瘤（FL）分级 弥漫性区域 亚型/变型 —胃肠道FL —儿童FL —滤泡间肿瘤（原位FL） 原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤FL分级（CAC意见）FL分级（CAC意见）肿瘤学家希望分级简化或废除分级 考虑FL1-3A不再分级，作为一个独立疾病 考虑FL3B为DLBCL“滤泡性”变型 Follicular Lymphoma: Clinical impact of grading Follicular Lymphoma: Clinical impact of grading Grades 1&2: equal survival, not affected by adriamycin Grade 3: improved OS and FFS with adriamycin Grade 3A and 3B: no difference (not shown)FL分级（病理医师的意见）FL分级（病理医师的意见） 没有足够资料确保： —将FL3B与其它FL分开或与DLBCL归在一起 —废除分级 FL1和FL2之间没有差别 —将FL1和2称为FL1 FL3A变为FL2 FL3B变为FL3 —但这将与对按2001年WHO分级存活而且还需治疗 的病人产生混淆FL分级（最后决定——作微小改动）FL分级（最后决定——作微小改动）依据中心母细胞数/比例估计 —FL1-2＝CB少（“低级别”） —FL3＝CB多（＞15/hpf） FL3A —仍存在CC FL3B —CB成片 弥漫性区域 —符合FL3标准，仍需与DLBCL分开 —不再用“FL3伴弥漫性区域”FL分级FL分级FL with DLBCLFL with DLBCL•Diffuse area = No follicles –(CD23/CD21+) •If diffuse area meets criteria for FL3A/B, a separate diagnosis of DLBCL is made. –Diffuse large B-cell lymphoma (25%) –Follicular lymphoma, Grade 3A (75%)胃肠道FL胃肠道FL• Small intestine 　– Duodenum: 85% • Morphology, 　immunophenotype, genetics 　similar to nodal FL 　　– Bcl2+ CD10+ Bcl6+, often IgA+ • Clinically indolent, localized 　– Asymptomatic (incidental); 　　abdominal pain 　– Most localized (Stage I/II) 　– Curable with resection, often no 　　treatment 　– Systemic recurrence unusual • ?Arise from follicular 　component of MALT儿童 FL儿童 FL•Localized cervical or other 　peripheral lymph node; 　adolescent or young adult; male predominance • Large follicles, resembling PTGC, follicle lysis; effacement of nodal architecture • Clonality demonstrated by immunophenotype, molecular genetic analysis • FL: – CD10+ Bcl6+ CD43+ Bcl2- • MZL: – CD10- Bcl6- (residual GC present) Bcl2 +/- cIg +/- • DDX – Reactive LN – FL vs MZL • Often cured wth minimal therapy; no dissemination • Are these really malignant?“原位”FL“原位”FL• Architecturally normal－appearing 　lymph node or　other lymphoid 　tissue 　　– One or more follicles with 　　　Bcl2+clonal B cells 　　– Usually an incidental finding 　　　on Bcl2 staining. • Clinical 　　– Minority with overt FL 　　　elsewhere (earlier, 　　　concurrent, later) 　　– Most no FL • Nodal equivalent of small 　clones of BCL2R cells in 　blood of normal subjects 　　– 2nd “hit” required for FL • Evaluate for FL; don’t　treat!PCFCLPCFCL• Morphology – Often diffuse or follicular and diffuse – CB and large CC (may be called DLBCL) » CB numerous, but not sheets • Immunophenotype – CD20+, Bcl6+ CD10-/+ Bcl2-/+ • Genetics – BCL2 usually germline • Clinical – Head and neck, trunk; – Indolent, localized; no nodal spread – Prognosis independent of grade成熟B细胞肿瘤分类新变动成熟B细胞肿瘤分类新变动DLBCL—新类别 　—结外原发部位 　—病毒相关（EBV、HHV8） 交界性肿瘤 　—BL和DLBCL 　—PMBL和NSCHL 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL,NOS 　—GCB/ABC，形态学变型 　—富于T细胞/组织细胞LBCL 　—原发性CNS　DLBCL 　—原发性皮肤DLBCL（“腿型”） —老年人EBV+DLBCL DLBCL,伴有慢性炎症 淋巴瘤样肉芽肿病 原发性纵隔（胸腺）LBCL 血管内LBCL ALK+DLBCL 浆母细胞性淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 LBCL,起自HHV8相关多中心性 Castleman病 DLBCL的预后亚群DLBCL的预后亚群DNA 微阵列分析能用于化疗后预测生存率Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.Activated B-cell–likeType 3Germinal-center B-cell–likeOverall survival (years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of gene expressionLowIHC确定DLBCL细胞起源IHC确定DLBCL细胞起源-+-Germinal Center CD10+ or BCL6+ and MUM1-Non-Germinal Center CD10- and MUM1+ or CD10- and BCL6-CD10BCL6MUM1++ or -+ or --+ or -+--+ or -B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和 BL之间中间性特点B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和 BL之间中间性特点许多病例，尤其在成人，不能明确归入BL或DLBCL 这些病例生物学和临床上不同于BL和DLBCL，不宜归入其中一类 这不是一个独立病种，需进一步明确 BL/DLBCL• Lymphomas with morphological and genetic features of both DLBCL and BL, but that for biological and clinical reasons should not be included in these categories • Morphology: – Intermediate between BL and DLBCL (medium-sized cells, large cells) • Immunophenotype: – C/w BL (CD10+ Bcl6+ Ki67 high) but may be Bcl2+ • Genetics: – MYC, BCL2, both (double hit), complex karyotypes • Clinical: – May occur in pts w/hx FL – Aggressive, short survival (especially double hit cases)PMBL/NSCHLPMBL/NSCHLSavage et al, Rosenwald et al, 2003PMBL and CHL cell lines share gene expression profile• NSCHL and PMBL are 2 common young adult mediastinal lymphomas • Share immunophenotypic and genetic features – Ig-, loss of B-cell receptor signaling – Activation of cytokine JAK-STAT pathway – TNF family members expressed » CD30, TRAF1 – Constitutive NF-kappa B activation » cREL nuclear localization – Aberrant activation of tyrosine kinases and activation of the PI3K/ATK pathway • Borderline cases are increasingly recognized “Grey-zone lymphoma”PMBL/NSCHLPMBL/NSCHL• Definition – A B lineage lymphoma with overlapping clinical, morphological and/or immunophenotypic features between classical Hodgkin lymphoma (CHL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), especially primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL). • Morphology: – Large cells, lacunar, R-S like, in sheets; variable sclerosis, fibrous bands, inflammatory backgroud – CD45+ CD30+ Pax5+ CD20+/- CD79a+/- CD15+/-CD10-Bcl6 /+ • Clinical: – Young men (20-40), mediastinal – Aggressive, often fatal – ?Treat as CHL or DLBCL成熟T细胞肿瘤新变动成熟T细胞肿瘤新变动EBV相关T细胞克隆性淋巴组织增生（儿童，亚洲） 　—儿童系统性EBV＋T细胞淋巴组织增生性疾病（伴有慢性活动性EBV感染） 　—痘疮样-水痘病样淋巴瘤 皮肤T细胞淋巴瘤的新类型（EORTC） 　—原发性皮肤侵袭性親表皮性CD8＋细胞毒性T细胞淋巴瘤 　—原发性皮肤rδT细胞淋巴瘤 　—原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤 ALCL,ALK+和ALCK，ALK- 　—ALK＋＝一种明确的临床病理独立病种 　—ALK－＝组织学与ALK＋相同；临床上可能不同于PTCL－NOS nullEBERnullCD3CD8nullnullCD3Anaplastic Large-Cell Lymphoma,ALK+Anaplastic Large-Cell Lymphoma,ALK+• Morphology: sinusoidal, large cells, eccentric, kidney-shaped nuclei, abundant cytoplasm with eosinophilic paranuclear region – Small cell, histiocyte-rich variants • Immunophenotype: – T-cell Ag+/- CD30+ ALK+ – EMA+ CD25+ CGP+ • Genetics: – t(2;5) and variants • Clinical: children and young adults, M>>F, nodal or extranodal; aggressive but curableAnaplastic Large- cell Lymphoma,ALK-Anaplastic Large- cell Lymphoma,ALK-• Morphology: – Large cells with abundant cytoplasm, focal cohesive growth, round to horseshoe-shaped nuclei, sometimes pleomorphic; cytoplasmic paranuclear hof in some cells (“hallmark cells”) – ie, identical to ALK+ ALCL • Immunophenotype: – CD30+ strong, all cells, membrane and Golgi pattern; no B-cell antigens (Pax5-), ALK- • Clinical: – Adult (med 60y); prognosis intermediate between ALK+ and PTCL-NOSFailure-free Survival ALCL ALK+vs.ALCL ALK -Failure-free Survival ALCL ALK+vs.ALCL ALK -Failure-free Survival ALK neg ALCL vs PTCL-UFailure-free Survival ALK neg ALCL vs PTCL-U小结（一）小结（一）病理学家和肿瘤学家达成国际间共识 　—一致的术语和标准化的诊断标准有利于临床试　　　 　　验和提高可重复性 　—当今血液病理学会联合委员会加上肿瘤学家的 参与，能够继续 　　》增加或删除疾病 　　》融入新资料：遗传学、基因表达、蛋白小结（二）小结（二）疾病定义的多参数方法 　—结合形态学、免疫表型、遗传学和临床特点 　—临床上实用，而且生物学上适用的分类能够融 　　入新的资料 强调“真正的”疾病有利于研究发病机理、预后、 　靶向治疗 现在已认识了60多种独立病种存在问题存在问题小B细胞肿瘤特性需进一步明确 　—FL病理特点（分级）危险性分层的实用方法 　—儿童FL和MZL：是真正恶性肿瘤？ 　—新的类型 DLBCL再分类/危险性分层 灰区：进一步澄清 ALK-ALCL：是“真正”独立病种？与HL的区别 融入GEP的新资料 　—分类和预后判断上用于免疫表型的一组抗体 　—在首次诊断和分类上微阵列的作用将来的诊断?将来的诊断?null