抗磷脂抗体持续阳性狼疮肾炎的临床病理特点及肾脏预后

罗慧婷，周央中，赵久良，叶文玲，郑可，秦岩，李雪梅

抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，aPL)由一组针对磷脂或磷脂结合蛋白的异质性抗体组成，持续的aPL阳性与血栓事件和产科不良结局密切相关。目前临床最常检测的aPL包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies，aCL)、抗β2糖蛋白I抗体(anti-β2-glycoprotein I，β2-GPI)和狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)等。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者约30%～40% aPL阳性，据报道国内SLE患者并发狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)的aPL阳性率更高(36%～49%)。近年有研究发现，LN并aPL阴性患者病情更重、肾脏预后更差，但也有研究指出aPL不是LN肾脏预后差的危险因素。国内类似的预后研究少，本研究回顾性分析本中心LN并aPL阳性患者的临床病理特征，以及aPL对LN肾脏预后的影响。

1 对象与 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载

1.1 研究对象

纳入2012年8月至2018年12月在北京协和医院经肾活检诊断为LN并具有aPL检查结果(包括aCL抗体、抗β2-GPI抗体和LA)的378例患者，其中aPL阳性者33例；对aPL阳性者按性别、年龄(±3岁)进行1∶3随机匹配，纳入120例aPL阴性LN患者作为对照组。

排除 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ：(1)年龄3个月)。

aPL抗体持续阳性定义：aCL抗体或抗β2-GPI抗体或LA至少2次阳性，并且至少间隔12周。

LN诊断标准定义：(1)满足1997美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)分类标准；(2)肾脏病理符合LN。

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)诊断标准定义：根据2006年更新的Sapporo分类标准。产科不良结局定义：≥10周形态学正常的胎儿死亡≥1次，或<10周习惯性自发性流产≥3次。

1.2 资料收集

通过病历回顾收集以下资料。一般资料包括：性别、年龄、LN病程、血栓事件、肺动脉高压、产科不良结局。实验室检查包括：血白细胞、血小板、血红蛋白、血肌酐、血白蛋白、24h尿蛋白定量、镜下血尿、补体C3、C4、抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)等自身抗体检测。

病理指标：根据2003年ISN/RPS进行分类；动脉硬化定义：血管内膜纤维性增厚，不伴免疫复合物沉积、增生性改变及血栓形成。治疗包括：激素、免疫抑制剂、生物制剂、抗凝药物(华法林、阿司匹林、肝素)、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂类(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers，ACEI/ARB)等。

SLEDAI评分：根据2000年SLE疾病活动性指数评定。通过门诊系统和电话随访获得肾脏预后相关资料。随访时间定义为出院日期与末次随访日期的时间间隔，随访截止时间为2021年3月31日。aPL阳性组失访1例。主要终点定义为ESRD，次要终点定义为血肌酐较基线上升≥30%。

1.3 aPL检测方法

酶联免疫吸附试验检测aCL抗体和抗β2-GPI抗体(均为德国AESKU公司试剂)，采用改良的稀释蝰蛇毒时间检测LA(美国Beckman公司试剂)。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。正态分布数据以(均值±标准差) 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示，组间比较采用独立样本检验。非正态分布数据以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis检验。分类变量以例数(百分数)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。通过Graphpad Prism 8.0绘制Kaplan-Meier生存曲线用于生存率分析。肾脏预后危险因素分析采用单因素、多因素COX回归。<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

378例LN患者中aPL阳性者33例(8.7%)，其中aCL抗体、抗β2-GPI抗体、LA阳性的比例分别为73%、79%、61%。aPL阳性组与120例对照组患者性别、年龄、高血压比例、糖尿病比例、LN病程比较均无显著差异。aPL阳性组SLEDAI评分更低(=0.024)，溶血性贫血比例更高(=0.006)，其余系统受累未见差异(表1)。aPL阳性组，9例(27.3%)诊断APS；6例(18.2%)发生血栓事件(脑梗2例，肺栓塞3例，静脉血栓3例)；3例(9.1%)并发肺动脉高压；17例(58.6%)已妊娠，其中3例(17.6%)有产科不良结局病史。以上事件发生率均高于对照组，但仅血栓事件达到统计学差异(=0.023)(表1)。

表1 两组患者基线临床特征

2.2 实验室检查及病理特点

两组患者血三系、补体水平、镜下血尿、血肌酐、eGFR指标均无明显差异(表2)。aPL阳性组患者24 h尿蛋白更低(=0.250)，血白蛋白水平更高(=0.041)，甘油三酯水平显著降低(=0.007)。自身抗体检测，aPL阳性组Coombs’试验阳性率更高，抗dsDNA抗体阳性率更低，其余抗体未见明显差别。两组患者肾脏病理类型分布及血管病变无明显差异。aPL阳性组，并抗磷脂抗体相关性肾病者1例；并血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)6例(18.2%)，高于对照组的3例(2.5%)(=0.003)(表2)。

表2 两组患者基线实验指标及病理特征

2.3 治疗和随访

aPL阳性组抗凝药物使用远高于对照组(60.6%8.3%，

图 1 两组患者分别以ESRD(A)以及肌酐较基线上升≥30%(B)为终点的Kaplan-Meier肾脏生存曲线

表3 两组患者的治疗[n(%)]

2.4 肾脏预后的危险因素

以肌酐较基线上升≥30%为终点进行单因素COX分析，LN病程(HR 1.009，95%CI：1.002～1.016，=0.009)、基线血肌酐(HR 1.013，95%CI：1.007～1.019，<0.001)为危险因素。进一步构建多因素COX回归模型，显示LN病程是肾功能进展的独立危险因素，aPL阳性组肌酐上升风险为2倍左右，但差异无统计学意义(表4)。

表4 影响肾脏预后的危险因素

3 讨论

本研究LN患者aPL阳性的比例为8.7%，低于其他针对国内患者的研究报道。可能原因：(1)本研究aPL阳性定义为至少间隔12周复查抗体阳性，排除了多种继发因素导致的抗体一过性升高。这部分患者36例，部分患者在治疗后抗体转阴。(2)本研究存在部分aPL滴度不高、无血栓事件或产科不良结局的患者，缺乏12周后抗体数据。这部分患者41例。(3)本研究要求入组患者行肾脏穿刺活检明确诊断，存在部分aPL阳性患者因血小板减低、抗凝等原因未行肾脏穿刺而无法纳入研究。本研究aPL阳性组与对照组比较，基线临床病理指标多数未见显著差别，与大部分文献报道一致。此外，本研究发现两组患者临床TMA诊断无差别，但aPL阳性组TMA病变比例高于对照组。既往研究表明，aPL可通过直接细胞毒作用、补体激活等途径致肾脏TMA病变发生，出现肾脏局部TMA病变，使临床TMA不能预测肾脏情况；并且肾脏TMA改变与肾脏预后差相关。

据报道SLE患者aPL阳性占30%～40%，随访10～20年仅约50%患者出现血栓事件或产科不良结局的临床表现，从而可被诊断为APS。LN并aPL患者血栓事件和产科不良结局发生率比无aPL患者高；本研究部分受限于样本量，仅观察到血栓事件发生率有差异。本研究LN并aPL阳性Coombs’试验阳性率和溶血性贫血比例均更高。这与既往研究报道一致，Ames等和Comellas-Kirkerup等系统性回顾研究表明aPL阳性率与Coombs’试验和溶血性贫血发生存在相关性，但具体机制尚不明确。

治疗方面，两组患者激素和免疫抑制剂使用未见不同，aPL阳性组抗凝药物使用更常见。有研究指出LN患者LA阳性时，使用抗血小板治疗可能与更好的肾脏预后相关。但目前缺乏大样本数据探索这类患者是否需要抗凝或抗血小板治疗，以获得更好的预后；另一方面，LN肾功能不全的患者通常存在更高的出血风险。本研究至随访截止，aPL阳性组抗体持续阳性者3例(9.1%)，转阴者6例(18.2%)，不明确者24例(72.7%)(因患者随访期间未再复查)。提示需要规律地对aPL进行长时间监测，以得到更多的相关性数据。

目前对LN患者aPL阳性的研究数据较为有限，其对肾脏预后的报道尚存在争议。2004年意大利Moroni等对111例LN患者随访(173±100)月，aPL阳性者占26%，发现aPL持续阳性患者肾脏存活率更低(ESRD和死亡作为终点)，是其独立危险因素；2019年香港Yap等对149例LN随访(155.8±61.0)月，aPL阳性者占35.6%，发现aPL持续阳性者肾脏存活率更低；2016年瑞典Parodis等对64例活动性LN随访11.3(3.3～18.8)年，提出基线aPL阳性与eGFR变化率无关，但是其未要求aPL持续阳性，且随访终点与既往研究不同。近几十年，由于免疫制剂的使用和治疗改进，LN肾脏存活率逐步提升，2002年至2016年10年肾脏存活率为99%，提示LN观察肾脏终点事件需要较长的随访时间。本研究补充了国内关于LN患者并aPL阳性数据不足，但未观察其肾脏预后差异，可能受以下因素影响：(1)本研究为单中心回顾性研究，aPL阳性LN患者样本量相对较小，无法对aPL亚型、滴度做进一步的相关性分析；(2)既往国外研究中位随访时间大多在10年以上，本研究随访时间相对较短，因此达到肾脏终点的患者人数较少，相关性分析尚未达到显著性；(3)aPL抗体监测不规律，导致部分患者抗体信息缺失。

综上所述，LN并aPL阳性患者血小板减低、Coombs’试验阳性、溶血性贫血、血栓事件、产科不良结局发生率以及TMA病变比例均高于aPL阴性患者。LN并aPL阳性患者血肌酐上升风险更高，但需更大的样本量和更长时间的随访评估其肾脏预后。

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