咳嗽药市场现状及

咳嗽药市场现状 湖南九典制药有限公司 二00五年六月十六日 第一章、咳嗽的概述及其治疗药物概述 第二章 、近年来我国咳嗽发病状况 第三章、我国镇咳药市场状况 第四章、左羟丙哌嗪胶囊概述 第一章、咳嗽的概述及其治疗药物概述 咳嗽的发病机理 咳嗽的分类及临床特点 咳嗽的治疗药物 一、咳嗽的发病机理 咳嗽是一种清除异物和保护下呼吸道的反射性防御机制 咳嗽是呼吸道受到刺激（如炎症、异物）后发出冲动传入延髓咳嗽中枢引起的一种生理反射：猛烈有力地吸气，接着声门关闭，相继肋间肌和膈使劲收缩，可建立大约有40千帕的肺内压力。而后声门突然开放，膈迅速用力收缩，使肺内气体高速度冲出呼吸道，将呼吸道黏膜上粘附的物质喷出，形成咳嗽和咳痰 咳嗽及咳痰可以排出呼吸道分泌物或异物，保护呼吸道的清洁和通畅，因此，咳嗽一般是一种有益的动作，有时也见于健康人体。 一般情况，对轻度而不频繁的咳嗽，只要将痰液或异物排出，就可以自然缓解，无须应用镇咳药。 无痰而剧烈的干咳，或有痰而过于频繁的剧咳，不仅增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加体力消耗，甚至促进病症的发展，产生其他并发症，此时弊大于利。应该适当地应用镇咳药，以缓解咳嗽。 引起咳嗽的原因 引起咳嗽的原因诸多，除去鼻、咽、喉、气管、支气管、肺、胸膜等呼吸器官以外，耳、脑膜、心脏、食管、胃等内脏的迷走神经受到刺激，也会传入咳嗽中枢引起咳嗽。 二、咳嗽的分类及临床特点 咳嗽可分干咳与湿咳两种。 咳嗽而无痰或痰量甚少，称为干性咳嗽。会有昏昏沉沉、灼热的感觉，又咳不出痰。常见于感冒、急性咽喉炎与急性支气管炎的初期、胸膜炎、轻症肺结核肺炎初期等。长时间持续的干咳，可能是肺结核。 咳嗽伴有痰液时称为湿性咳嗽，湿咳的症状是咳个不停，且喉咙带痰。常见于肺炎、慢性咽炎、慢性支气管炎、支气管扩张、肺脓肿与空洞型肺结核等。 三、咳嗽的治疗药物及分类 治疗咳嗽的药物可分为镇咳药和祛痰药。有时还使用粘液溶解剂，蛋白分解酶，抗组胺药和支气管扩张剂。 1、镇咳药 镇咳药又分为中枢性镇咳药与周围性作用镇咳药。 1.1中枢性镇咳药 通过抑制脊髓咳嗽中枢或有关的更高的中枢来抑制咳嗽反射。 最常用的是美沙芬和可待因 其他中枢性镇咳药：非麻醉性的氯苯达诺、丙氧芬、那可丁，麻醉性的氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮和吗啡 A、美沙芬 麻醉性镇痛剂左啡诺的同类药，无明显止痛和镇静作用。常规剂量无呼吸抑制，无成瘾性。长期用药未发现有耐药的证据。 成人平均剂量15-30mg，每天1-4次，以片剂或糖浆给药；儿童为每天1mg/kg,分次给药.剂量过大可抑制呼吸。 B、可待因 具有镇咳、止痛和轻度镇静作用，对缓解痛性咳嗽特别有效。可待因还对呼吸道粘膜有干燥作用，这种作用既可能有益(如支气管粘液溢)又可能有害(如当支气管分泌物已经粘稠时)。 成人平均剂量为需要时每4-6小时10-20mg口服,但剂量必要时可能要高达60mg。儿童口服剂量通常为每日1-1.5mg/kg,分为每4-6小时1次。此剂量的可待因呼吸抑制作用很小。可能发生恶心、呕吐、便秘、镇咳和镇痛作用的药物耐受性以及成瘾性，但是滥用的可能性低。 1.2、周围性镇咳药 既可作用于咳嗽反射的传入侧，又可作用于咳嗽反射的传出侧。 在传入侧，镇咳药可通过在呼吸道粘膜上的温和止痛或麻醉作用，通过改变呼吸道液体的产生量和粘稠度，或通过舒缓支气管痉挛时的支气管平滑肌来减少刺激传入。 在传出侧，药物可通过增加咳嗽机制的效率使分泌物更易被去除。 周围性镇咳药可分为润药，局部麻醉药，湿化气溶胶和蒸气吸入等 A、润药：对喉以上部位产生咳嗽有效。其作用是形成一层保护层覆盖于发炎的咽喉粘膜上。常以糖浆或糖锭给药，包括金合欢、甘草、甘油、蜂蜜和野樱桃糖浆. B、局部麻醉药(如利多卡因、苯佐卡因、盐酸海克卡因和丁卡因)：用于抑制特殊情况下(如支气管镜或支气管造影前)的咳嗽反射。 苯佐那酯(口服100mg，每日3次)是一种丁卡因同类的局部麻醉药，其镇咳效应可能是由于局部麻醉，抑制肺牵张感受器和非特异性中枢抑制的联合作用。 C、湿化气溶胶和蒸气吸入：通过减少刺激和减低支气管分泌物的粘稠度起镇咳作用。水以气溶胶或蒸气形式吸入，加入或不加药物(氯化钠,复方安息香酊,桉树脑)是最常用的湿化方式。被加入药物的效果尚未得到明确证明。 2、祛痰药 有助于支气管分泌物从气道排出的药物。 其作用原理为减低分泌物的粘稠性，因而易于去除，还可增加呼吸道液体的量，在粘膜层起到减少刺激的作用。 多数祛痰药通过反射性刺激支气管粘膜，使分泌物增加。 有一些如碘化物，还可直接作用于支气管分泌细胞并被排泄入呼吸道. 对祛痰药的应用有很多争论。没有客观的实验资料显示任何已有的祛痰药可降低痰液粘稠性或使之容易排出。这可能部分地是由于获得这种证据的技术还不够。因此，祛痰药的应用和选择基于传统，以及祛痰药在一些情况下有效的广泛的临床印象。 2.1、碘化物 用于液化粘稠的支气管分泌物(如支气管炎后期，支气管扩张症和哮喘)。碘化钾饱和溶液是最廉价最普通的制剂。 最初剂量为0.5ml，每日4次，溶于一杯水，果汁或牛奶中，于饭后和睡前口服，并逐渐增加至1-4ml，每日4次。 缺点 要取得疗效，碘化物的剂量必须达到近于难以忍受的程度。 由于令人讨厌的味道，使病人不易接受。 也由于经常发生皮肤痤疮，鼻炎，面部和胸部红斑及唾液腺痛性肿大等副作用，使碘化物用途受到限制。 碘甘油耐受性优于碘化钾溶液，但效果较差。 长期使用碘化物或碘甘油可致甲状腺功能减退。 2.2、吐根糖浆 0.5ml每日4次口服(注意：该剂量远低于催吐剂量) 可作为祛痰药用于碘过敏的病人。 吐根糖浆对缓解伴有哮吼的儿童喉部痉挛有效，且常可清除支气管内稠厚的粘液。 2.3、愈创甘油醚 每2-4小时口服100-200mg 是非处方咳嗽药中最常用的祛痰药。不会产生严重的副反应，但对其疗效无明确的证据。 2.4其他许多传统的祛痰药 如氯化铵、水合萜二醇、木馏油和海葱 它们的效果，尤其多数制剂的剂量能否达到有效，值得怀疑。 3、非常用药物 粘液溶解剂 蛋白分解酶 抗组胺药 支气管扩张剂 3.1、粘液溶解剂(如乙酰半胱氨酸) 具有自由巯基群，可分解粘蛋白二硫化合物键，降低粘液粘稠性。 但只限用于少数特殊例子如液化厚的，粘稠的，粘液脓性分泌物(如用于慢性支气管炎和囊性纤维化)。乙酰半胱氨酸以10%-20%的溶液雾化吸入或滴入。 对有些病人，粘液溶解剂可能导致支气管痉挛而加重气道阻塞。对这些病人，可在使用粘液溶解剂前，先雾化吸入拟交感神经支气管扩张剂或使用含有10%乙酰半胱氨酸和0.05%异丙肾上腺素的处方。 3.2、蛋白分解酶(如胰脱氧核糖核酸酶) 仅仅当稠厚的脓性痰是主要问题时才有用。蛋白分解酶似乎并不优于粘液溶解剂。重复使用后，颊膜和咽粘膜的局部刺激以及变态反应常常随之而来。α脱氧核糖核酸酶，作为一种新的高纯度人体脱氧核糖核酸酶Ⅰ重组体(rhDNase),似乎成了治疗囊性纤维化的重要药物，尽管其地位尚未明确。 3.3、抗组胺药 对治疗咳嗽几乎没有或根本没有用。其对呼吸道粘膜的干燥作用对感冒早期的充血阶段可能有帮助，但也可能是有害的，尤其是对于因痰液粘稠而咳不出痰的病人。对于过敏性鼻窦炎鼻后倒流所致的慢性咳嗽，抗组胺药可能有用。 3.4、支气管扩张剂(如麻黄素和茶碱) 对咳嗽合并支气管痉挛时可能有效。阿托品因可使支气管分泌物变厚，故不宜使用。抗胆碱能药物异丙托溴铵常可缓解刺激性咳嗽，且对气道分泌物无影响。对哮喘病人的咳嗽，吸入糖皮质激素已成为主要的治疗方法。 第二章 近年来我国咳嗽发病状况 发病季节 发病率 1、发病季节 引起咳嗽症状的主要是呼吸系统疾病，多发于冬、春季两个季节 2、发病率 卫生部统计数据关于《2003年疾病类别两周患病率》显示（见表一）排在前十位能导致咳嗽的呼吸系统疾病就占了四种（见加黑字体），可见仍有较高的发病率。根据数据我们还能看出农村人口的患病率比城市患病率高。 表一、2003年疾病类别两周患病率 城乡合计 序号 疾病名称 患病率（%） 1 急性上感 20.40 2 急性鼻咽炎 17.80 3 高血压 11.90 4 胃肠炎 10.50 5 流行性感冒 5.80 6 类风湿关节炎 5.10 7 慢性阻塞肺病 3.80 8 脑血管病 3.70 9 椎间盘疾病 2.80 10 胆结石胆囊炎 2.50 2003年疾病别两周患病率（城市） 序号 疾病名称 患病率（%） 1 高血压 21.90 2 急性上感 18.00 3 急性鼻咽炎 12.00 4 胃肠炎 8.30 5 脑血管病 6.40 6 糖尿病 6.30 7 缺血性心脏病 4.90 8 类风湿性关节炎 4.20 9 椎间盘疾病 4.20 10 流行性感冒 4.10 2003年疾病别两周患病率（农村） 序号 疾病名称 患病率（%） 1 急性上感 21.30 2 急性鼻咽炎 19.80 3 胃肠炎 11.30 4 高血压 8.40 5 流行性感冒 6.40 6 类风湿性关节炎 5.40 7 慢性阻塞性肺病 3.80 8 脑血管病 2.70 9 脱位扭伤劳损 2.70 10 椎间盘疾病 2.40 第三章 我国镇咳药市场状况 医院主要品种市场份额 零售市场状况 .各类别市场对比 .主要品牌分析 多数镇咳药属OTC药物，一般的消费者认为咳嗽并非是大病，因此大多数的咳嗽患者会选择到药店购买镇咳药。 镇咳药市场分布图中（图一），我们也可看出，超过四分之三的镇咳药是通过零售市场到达消费者手中 图一、镇咳药市场分析 根据数据表明，2003 年镇咳药总体市场规模达40亿左右，到2004年上半年镇咳药总体市场规模也达到了20多个亿 一、医院主要品种市场份额 在医院市场中，不管是2003年上半年还是2004年上半年，镇咳药前五名的品种保持不变（见图二），仍是氨溴索、复方甘草合剂（现已更名为复方甘草口服溶液）、乙酰半光氨酸、美司钠和复方可待因。 图二、2003年上半年、2004年上半年 镇咳药主要品种份额（医院） 氨溴索一直是镇咳药医院市场主导产品，对急、慢性呼吸道疾病（如急、慢性支气管炎、支气管哮喘，支气管扩张，肺结核等）引起的痰液粘稠，咳痰困难有较好的功效。目前生产厂家有勃林格殷格翰公司、上海信谊药业有限公、江苏恒瑞制药等十九家企业，其中勃林格殷格翰公司生产的沐舒坦又是重中之重，在氨溴索产品中占近四分之三的市场份额。 2004年上半年前五位品种，只有复方甘草合剂（复方甘草口服溶液）和美司钠的份额比去年同期有所下降，其中复方甘草合剂（复方甘草口服溶液）下降了1.6％，下降的幅度相对较大，排名从2003年上半年的第二名下降到了第四名，受到复方甘草合剂更换配方，“愈创木酚甘油醚”替代原来药物中“酒石酸锑钾”的影响。 二、零售市场状况 1、各类别市场对比 2、主要品牌分析 1、各类别市场对比 类别对比 剂型对比 图三、2003上半年、2004年上半年镇咳药类别对比 中成药类的镇咳药具有止咳化痰好、口感佳以及毒副作用低的特点倍受患者欢迎（见图三），在零售市场中，占了75％以上的市场份额。而中西结合药和化学药则平分秋色，份额之间的差距较小。与去年同期相比，中西结合药的市场地位稍为提升，其市场份额上升了1.3％。 图四、2003年上半年、2004年上半年镇咳药剂型对比 镇咳药物中，有多种剂型可以选择，在零售市场中，最受患者欢迎的是口服液，超过了六成的市场份额，其次是片剂和胶囊（见图四）。与去年上半年相比，2004年上半年各种剂型的市场格局变化不大。相对而言，上升幅度较大的是口服液，增加了1.1％，而下降幅度较大的是片剂，下降了12％。 2、主要品牌分析 从2003上半年与2004年上半年镇咳药主要品牌及厂家市场份额分布情况来看，市场品牌集中度较低，前十位品牌及厂家的市场份额合计在40％左右，属于分散型的市场结构，二、三线的品牌之间的竞争较为激烈，广州潘高寿药业的蛇胆川贝液、太极集团的通宣理肺丸、贵州健兴药业的肺力咳合剂、勃林格殷格翰大药厂的沐舒坦片在 2004年上半年挤进了前十名（见表二）。 表二、2003年上半年镇咳药 前十位品牌及厂家市场份额比较 表二、2004年上半年镇咳药 前十位品牌及厂家市场份额比较 A、念慈菴蜜炼川贝枇杷膏 属于OTC药品 由香港京都念慈菴总厂生产、具有五十多年历史 对伤风咳嗽、痰稠、痰多气喘、咽喉干痒及声音嘶哑等症状有较好的疗效 虽2004年上半年的市场份额比2003年上半年降了 0.76％，但仍一直处在零售市场领先的位置，其市场地位难以在短时之内有所动摇。这与其进入中国市场“温和”的宣传及成功的产品定位都有密切关联。 B、急支糖浆 太极集团生产的拳头产品，具有十多年的历史 用于治疗急性支气管炎，感冒后咳嗽、慢性支气管炎急性发作等呼吸系统疾病的中成药 2004年上半年的市场份额稍比去年同期上升了0.7％，在零售市场中仍排在第二的位置。其在中央电视台播放的广告——“咳嗽了，请用急支糖浆”，单一诉求的定位对销售起到骊定的作用 C、蛇胆川贝枇杷膏 不少厂家生产，镇咳药中较老的中成药 广州潘高寿药业在零售市场上排在较前位 其主要成分主要有蛇胆汁、川贝母、半夏、枇杷叶、桔梗、薄荷脑等，用于外感风热引起的咳嗽痰多、胸闷、气喘等症。 2004年上半年的排名比去年同期上升了一位，市场份额也升了0.26％，在市场上也有较好的表现。 D、克咳胶囊 贵州益佰制药咳的传统主导产品 治疗各种咳嗽、急慢性支气管炎、支气管哮喘、老年痰喘最安全有效的治疗药之一。适用于上感咳嗽、支气管哮喘、急慢性支气管炎、咽喉炎、抽烟过量引起的咳嗽、老年痰喘等症。 在零售市场上也是具有影响力的品牌之一，年销售额过亿元在2003上半年及2004上半年都排进了前四名以内，但2004上半年的排名比去年同期下降了一名，份额也下降了0.86。 E、联邦止咳露 1993年经卫生部批准广东深圳制药厂生产的合法化学药物 含有可待因和麻黄素（可待因和麻黄素是受管制的精神性药品）成分，1998年5 月，卫生部药特发（98）第301号文件规定，联邦止咳露作为处方药管理，对于无痰干咳以及剧烈、频繁的咳嗽有较好的疗效。 2004年上半年的排名与2003年上半年一样保持在第五名，但市场份额下降了0.18％。联那止咳露由于含有可待因和麻黄素等成分，与安定药片和可乐一起服用，能起到令中枢神经短期兴奋的效果，长期或大量服用易导致上瘾，因而在某些城市出现由于销售渠道的管理混乱，学生滥饮成瘾的问题。 第四章 左羟丙哌嗪胶囊概述 手性外周性镇咳药物 适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽。 具有外周作用机制，部分抑制组胺作用和促神经肽释放的作用；它的镇咳作用与剂量有关，左羟丙哌嗪在较高剂量时药效与可待因相似。 一、与同类品种比较的优点 镇咳效果明显 毒副作用低 无药物依赖性 耐受性好 携带服用方便 1、镇咳效果明显 左羟丙哌嗪对豚鼠由枸橼酸，NH4OH，H2SO4诱发咳嗽，其ED50分别为150.9、91.6、142.5mg/kg，与羟丙哌嗪和可待因相似。 对家兔机械刺激诱发咳嗽，有效剂量为5—20mg/kg，大约为可待因的1/10，是羟丙哌嗪的2倍。左羟丙哌嗪对电刺激迷走神经或气管粘膜诱发的咳嗽，ED50值分别为13.5mg/kg和46.8mg/kg，与羟丙哌嗪相似。 狗口服左羟丙哌嗪30～60mg/kg，镇咳作用呈剂量相关性，60mg/kg起效时间为15min，作用达峰时间为45min，持续时间为2hr，作用强度及持续时间，与羟丙哌嗪相似。 2、毒副作用低 效果与消旋羟丙哌嗪相同，但副作用明显降低，几乎没有羟丙哌嗪及其类似物的中枢镇静作用 大鼠静注或腹膜内注射本品对心血管系统和呼吸系统不产生任何明显作用 研究表明左羟丙哌嗪无致突变作用，无生殖毒性及致畸敏感期毒性，但口服在150mg/kg时，有轻微的围产期毒性。 3、无药物依赖性 外周性镇咳药，无阿片类麻醉性镇咳药如吗啡、可待因等和非麻醉性镇咳药如美沙芬、四甲阿卜啡、喷托维林、苯丙哌啉等的药物依赖性 本品不与β-肾上腺素受体，毒蕈碱受体和鸦片受体相互作用，但可与H1组胺受体α-肾上腺素能受体结合，故本品耐受指数较外消旋体羟丙哌嗪更高。 4、耐受性好 99%的病人服药后一般耐受性极好或良好，并与安慰剂相似，仅3%病人产生轻微，短暂的副作用，无需停药。 5、携带服用方便 新型外周镇咳口服固体制剂，稳定性好，携带服用方便，成本低。 二、左羟丙哌嗪的国内外研究现状 药理毒理 药代动力学 左羟丙哌嗪为外周性镇咳药，通过对气管、支气管C-纤维外周选择性抑制作用而发挥镇咳作用。 它的作用部位在外周结后与感觉性神经肽相关的位点。它镇咳作用强，维持时间长。由于与β肾上腺素受体、M胆碱受体和阿片受体均无作用，因此它的中枢抑制的不良反应较少，是一种高效安全的镇咳药物。 三、左羟丙哌嗪的国内外生产情况 左羟丙哌嗪最早由意大利的Dompe公司（商品名levotuss）和Mediolanum公司（商品名Danka）开发。 1988年10月在意大利上市，1989年11月意大利De Angeli公司又上市该产品（商品名Rapitux） ，随后相继在一些欧州国家上市 目前国内已批准上市的厂家共有十多家，包括原料、片、胶囊、口服液及分散片等剂型，未批准进口。 四、左羟丙哌嗪的国内外临床使用情况 左羟丙哌嗪（每晚剂量3mg/kg，连续4周给药）可提高夜间睡眠质量，且无明显副作用。 本品(6mg/(kg.d),tid连续7d给药)对30名血清诊断为百日咳的儿童进行治疗，镇咳效果显著。 年龄大的患者重复服用本品(60mg tid，连续8d给药)其吸收及消除率不发生改变，且无蓄积作用 在一项174位成年支气管炎病人参加的双盲试验中，左羟丙哌嗪的镇咳活性和效果强于安慰剂和吗啉双苯酮，类似于氯哌啶（咳平），左羟丙哌嗪对80%的病人有效，有效者咳嗽频率平均减少33-51%，耐受性好，只有3%的病人有轻微的副反应 在一项有8位健康志愿者参加的随机、双盲、交叉试验中，对酒石酸诱导咳嗽模型，单剂口服左羟丙哌嗪和羟丙哌嗪(60mg和90mg)都有很好的镇咳作用 在另一项有209位成年病人参加的随机，双盲临床试验中，对左羟丙哌嗪糖浆（60mg.tid.5d）的效果和耐受性进行评价，并与美沙芬糖浆（15mg tid,5d）比较，试验证实，二者临床疗效相似，但使用左羟丙哌嗪时，病人夜间醒来的次数比美沙芬明显少，副作用事件左羟丙哌嗪(3.6%)比美沙芬(12.1%)也少。 我公司生产的左羟丙哌嗪片进行临床试验研究。观察其治疗咳嗽的有效性和安全性。并与氢溴酸右美沙芬片进行阳性对照。 试验单位为中国人民解放军空军总医院、第四军医大学西京医院、西安交通大学第一医院、河北医科大学第二医院。 试验结果表明左羟丙哌嗪片和氢溴酸右美沙芬片均是治疗咳嗽安全而有效的药物。 左羟丙哌嗪片临床疗效好，不良反应轻微，对于治疗常见呼吸道疾病所致的咳嗽是一种安全有效的药物。 左旋羟丙哌嗪胶囊与参比药左羟丙哌嗪片比较，其相对生物利用度为100±13%。 谢谢大家！ 不到之处敬请指正！