晚期肺癌维持治疗

维持治疗对NSCLC患者的意义 维持治疗的定义 维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用化疗手段的一种延续治疗 在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展 维持治疗通常采用诱导化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持剂量相对较小 的 : 维持治疗的基本原理 Goldie和Coldman的假设[1] 提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞 Day模型[2] 采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化 诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持/巩固治疗中获益 诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小 Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449. Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885. : * 维持治疗相关研究的概况 中晚期NSCLC在同一种化疗方案应用超过4~6周期后，可能得不到临床获益 较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定论，需开展更多临床研究来深入探究和解答 中晚期NSCLC维持化疗的临床试验能达到预期目的的研究报道很少 晚期NSCLC维持化疗III期临床研究 第三代化疗药物单药维持的循证医学依据 作者 诱导方案 诱导化疗 维持方案 Belani 紫杉醇卡铂 401/130 (CR/PR/SD) 紫杉醇 vs. 观察 Westeel MIC或 MIC/胸部放疗 573/181 (CR/PR) 长春瑞滨 vs.观察 Fidias 健择卡铂 552/307 (CR/PR/SD) 立即 vs. 延迟多西他赛 JMEN 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化疗 663 (CR/PR/SD) 培美曲塞 vs. 观察 Brodowicz 健择顺铂 354/215 (CR/PR/SD) 健择 vs. 观察 * 晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物 晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物 紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究 Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939. Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939. 紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展 紫杉醇 (n=65) 观察组 (n=65) p TTP (周) 38 29 0.124 MST (周) 75 60 0.243 1YS 72% 60% 2YS 32% 26% Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939. 紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高 报告至少1次 不良反应患者比例 报告至少1次3/4度 不良反应患者比例 晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物 长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究 Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506. MIC×4组在第17周后开始长春瑞滨维持 MIC-RT组在第18周后开始长春瑞滨维持 长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期 Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506. P=0.48 长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大 Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506. 3/4度毒性 化疗后长春瑞滨维持 同步放化疗后长春瑞滨维持 贫血 10% 8% 中性粒细胞减少 36% 60% 血小板减少 4% 3% 感染 6% 22% 咯血 0% 3% 肠阻塞 4% 3% 肺炎 6% 8% 周围神经炎 6% 8% 心脏毒性 0% 3% 其他 8% 11% 晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物 多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. * 研究基线特征-1 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. GC 阶段 (n=562) 延迟组 (n=154) 立即组 (n=153) 中位年龄(范围)，岁 65 (36–87) 66 (36–85) 65 (41–87) ECOG PS，% 1 89 89 93 2 11 11 7 疾病分期，% IIIB (包括胸水) 14 15 18 IV期 85 82 82 随机分组时的缓解率 CR/PR 51 40 SD 48 58 * 研究基线特征-2 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. GC 阶段 (n=562) 延迟组 (n=91) 立即组 (n=142) 中位周期 (范围) 4 (1-4) 4 (1-6) 6 (1-6) 总治疗周期 1849 356 638 中位剂量强度，% G: 97.7 98.9 98.6 C: 99.8 剂量调整，% 58 32 28 剂量减少，% 46 13 9 给药延迟，% 32 22 23 * 多西他赛维持治疗能延缓疾病进展 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 立即组 延迟组 PFS 5.7月 2.7月 P 0.0001 多西他赛维持治疗未显著延长总生存期 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 立即组 延迟组 1YS 51.1% 43.5% OS 12.3月 9.7月 P 0.0853 * 两组生活质量变化相似 (LCSS* 平均症状负荷指数) * LCSS = Lung Cancer Symptom Scale; ** P-value from Mantel-Haenszel chi-square test Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. * 中性粒细胞减少 发热型中性粒细胞减少 呼吸困难 腹泻 两组不良反应发生率相似 3/4度不良反应发生率 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. * 多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论 本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性差异； 多西他赛维持治疗能延缓疾病进展； 两组生活质量改善无显著性差异； Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. * 晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物 健择联合顺铂一线化疗序贯 健择单药维持化疗或BSC 治疗对晚期NSCLC的作用 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择一线维持治疗的研究背景 晚期NSCLC一线化疗的最佳周期数通常为4 - 6周期 诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定患者的肿瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗 理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改善疾病相关症状，且副作用较少 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择一线维持治疗的研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 研究目的 比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与BSC相比，是否能改善疾病进展时间 次要终点 缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择一线维持治疗的研究：入组标准 组织学或细胞学证实晚期NSCLC 既往未接受化疗 且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗 允许既往接受放疗 KPS≥70分 存在符合SWOG标准的可测量病灶 年龄≥19岁 预计生存超过12周 正常骨髓造血功能 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择一线维持治疗的研究：基线特征-1 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择顺铂诱导化疗 健择维持组 安慰剂组 入组 352 138 68 中位年龄 (岁) 57 (29-77) 58 (37-77) 56 (38-74) 男性 (n) 255 97 54 KPS (%) >80 40.9 47.8 48.5 ≤80 59.1 52.2 51.5 组织学类型 (%) 腺癌 41.8 42.0 38.2 鳞癌 42.3 44.9 39.7 大细胞癌 2.8 4.3 2.9 其他 13.1 8.7 19.1 IIIB期 / IV期 (%) 26.1 / 73.9 27.5 / 72.5 26.5 / 73.5 健择一线维持治疗的研究：基线特征-2 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择顺铂诱导化疗 健择维持组 安慰剂组 入组 352 138 68 既往治疗 放疗 (%) 9.7 13.0 7.4 手术 (%) 16.5 19.6 20.6 转移病灶 肺(%) 38.4 42.0 42.6 淋巴结 (%) 63.9 65.2 61.8 肝 (%) 17.6 13.8 19.1 骨 (%) 16.8 15.2 11.8 肾上腺 (%) 13.1 8.7 10.3 健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效 可评估患者 (n=338) Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择一线维持治疗显著延长进展时间 研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗 32% Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择一线维持治疗显著延长进展时间 维持阶段：起始于维持治疗随机的时间点 健择组：3.6个月 BSC组：2.0个月 80% Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 健择一线维持治疗延长总生存未达显著性 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 中位生存期 (月) P=0.195 P=0.172 * 健择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提高 诱导期内，健择组 vs. BSC组：p=0.352 维持期内，健择组 vs. BSC组：p=0.554 客观缓解率 P<0.001 P=0.125 18.1% Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. * 健择维持组显著延长KPS>80者的总生存 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 中位生存期 (月) * 健择维持组显著降低KPS>80者的进展风险 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 30% 30% 健择 vs. 安慰剂 研究全程 HR=0.70 95%CI: 0.5-0.9 维持阶段 HR=0.70 95%CI: 0.5-0.9 * 健择维持治疗未明显增加不良反应 3/4度不良反应 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. % 诱导阶段 (健择顺铂) 维持阶段 (健择) 中性粒细胞减少 18.7 14.9 血小板减少 7.5 1.7 贫血 3.9 2.6 白细胞减少 7.2 2.3 恶心/呕吐 6.0 0.8 脱发 1.5 4.3 咯血 0.4 0.0 肺炎 0.1 0.5 ALT/AST 0.2 0.2 胆红素 0.1 0.0 健择维持治疗延缓症状恶化的情况 回顾性 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 健择维持治疗临床研究症状资料 采用LCSS对基线和每个周期的患者从6种症状上进行分级 共有171例患者随机入组 健择加BSC：n=118 BSC：n=53 进行LCSS评估 LCSS=Lung Cancer Symptom Scale Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract  No.7140. * Background： Palliation of disease-related symptoms is an important clinical benefit. For advanced disease，this may be relief or delay of worsening of symptoms. Since benefit evaluation in clinical trials is usually focused on radiological assessments，development is needed to establish symptom improvement as an efficacy endpoint. Methods： To determine if gem maintenance therapy delayed the worsening of symptoms，retrospective analyses were performed using symptom data reported by patients (pts) with advanced NSCLC from a randomized trial of gem plus cisplatin followed by gem maintenance therapy plus best supportive care (GBSC) or best supportive care (BSC) (Krzakowski，ASCO 2004). Pts rated 6 symptoms using the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) at baseline and every cycle. Symptom worsening was retrospectively defined as a 15-mm increase in the severity score for any symptom (based on 100-mm scales) from randomization (start of maintenance therapy). Analyses were repeated for 10- and 20-mm increases. Data were analyzed using Kaplan-Meier (KM) plots and Cox regression，with censoring at the last LCSS for pts with no worsening. Results： At randomization，73% were stage IV and 48% had Karnofsky performance status >80. Of the 206 pts randomized，171 were included in the symptom analyses. Although not significant，the KM plot for TWS based on the 15-mm definition (defn) showed a separation between arms in favor of GBSC beginning ~2.5 months after randomization (p = 0.24，HR = 0.79). TWS results for the 20-mm defn were significant in favor of GBSC (p = 0.013，HR = 0.59). When the same analysis was applied to individual symptoms，all symptoms showed the same numerical trend (HR<0.77) in favor of GBSC，with significant TWS advantage for GBSC (HR<0.56) for appetite loss and fatigue (15- and 20-mm defn) and for pain (20-mm defn). Additional analyses suggested a strong correlation between TWS and time to progressive disease. Conclusions： In addition to prolonging time to disease progression，gem maintenance therapy delays pt-reported worsening of symptoms. Correlation of TWS with time to progression suggests that delayed TWS may be a clinical benefit of delayed onset of progressive disease. 健择维持治疗显著降低各症状恶化风险 总体症状 (HR=0.59，p=0.013) 食欲减退 (HR=0.52，p=0.042) 疼痛 (HR=0.55，p=0.039) Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract  No.7140. 41% 48% 45% 健择维持治疗的研究结论 健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持化疗可显著延长肿瘤进展时间 对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显著改善生存期 健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险 健择单药维持治疗毒性反应轻微 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 晚期NSCLC一线维持治疗药物 紫杉醇 长春瑞滨 多西他赛 健择 靶向药物 III期NSCLC同步放化疗后维持治疗的SWOG0023研究 Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456. III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗 总生存期不如安慰剂 Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456. III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗 无进展生存期与安慰剂相似 Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456. 两组死亡事件的分析 Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456. 死因 吉非替尼组 (n=118) 安慰剂组 (n=125) 存活 47 71 死亡 71 54 因肿瘤 61 43 因毒性 2 0 因其他原因 1 3 未知原因 7 8 * 研究不良反应发生率 3/4度不良反应 Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456. % 同步放化疗 (n=543) 巩固治疗 (n=407) 吉非替尼维持 (n=107) 安慰剂维持 (n=120) 中性粒细胞减少 43 42 <1 0 发热性中性粒细胞减少 ~5 ~5 0 0 食道炎 14 ~1 0 0 皮疹 0 0 7 0 腹泻 0 0 6 0 治疗相关死亡 2 4 2 0 * SWOG0023研究结论 与安慰剂组对比，吉非替尼用于III期患者同步放化疗后的维持治疗组患者中虽然无明显毒副作用的增加，但患者生存时间减少 原因有待更深入的分子学研究分析 值得思考的还有在这类研究设计时是否未应选择EGFR通路相关的特定人群，以及采集并进行后继治疗的数据分析等 Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456. * 维持治疗对NSCLC患者的意义总结 总结 在健择铂类一线化疗后，继以健择单药维持治疗与仅使用最佳支持治疗相比较，能显著延缓患者的疾病进展时间，总生存也有获益的趋势 尤其是KPS>80的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量 总结 存在的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 与思考 维持治疗的准确定义？ 现有的维持治疗研究为什么都未显著延长总生存？ 维持治疗是否应当进行患者选择？ 维持治疗应当进行怎样的患者选择？ 维持治疗的临床研究应当如何设计？ 维持治疗的疗效应用什么指标来评估？ 靶向药物在维持治疗中扮演怎样的角色？ 谢 谢！ 的 * * * * * * * * * * * * * * Background： Palliation of disease-related symptoms is an important clinical benefit. For advanced disease，this may be relief or delay of worsening of symptoms. Since benefit evaluation in clinical trials is usually focused on radiological assessments，development is needed to establish symptom improvement as an efficacy endpoint. Methods： To determine if gem maintenance therapy delayed the worsening of symptoms，retrospective analyses were performed using symptom data reported by patients (pts) with advanced NSCLC from a randomized trial of gem plus cisplatin followed by gem maintenance therapy plus best supportive care (GBSC) or best supportive care (BSC) (Krzakowski，ASCO 2004). Pts rated 6 symptoms using the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) at baseline and every cycle. Symptom worsening was retrospectively defined as a 15-mm increase in the severity score for any symptom (based on 100-mm scales) from randomization (start of maintenance therapy). Analyses were repeated for 10- and 20-mm increases. Data were analyzed using Kaplan-Meier (KM) plots and Cox regression，with censoring at the last LCSS for pts with no worsening. Results： At randomization，73% were stage IV and 48% had Karnofsky performance status >80. Of the 206 pts randomized，171 were included in the symptom analyses. Although not significant，the KM plot for TWS based on the 15-mm definition (defn) showed a separation between arms in favor of GBSC beginning ~2.5 months after randomization (p = 0.24，HR = 0.79). TWS results for the 20-mm defn were significant in favor of GBSC (p = 0.013，HR = 0.59). When the same analysis was applied to individual symptoms，all symptoms showed the same numerical trend (HR<0.77) in favor of GBSC，with significant TWS advantage for GBSC (HR<0.56) for appetite loss and fatigue (15- and 20-mm defn) and for pain (20-mm defn). Additional analyses suggested a strong correlation between TWS and time to progressive disease. Conclusions： In addition to prolonging time to disease progression，gem maintenance therapy delays pt-reported worsening of symptoms. Correlation of TWS with time to progression suggests that delayed TWS may be a clinical benefit of delayed onset of progressive disease. * * *