瑞舒伐他汀钙合成工艺研究

瑞舒伐他汀钙合成工艺研究 北京化工大学 硕士学位论文瑞舒伐他汀钙合成工艺研究 姓名:蔡伟 申请学位级别:硕士 专业:制药工程指导教师:马润宇程建新 20061101 北京化工大学工程顾士学住论吏 瑞舒伐他汀钙合成工艺研究 摘要 瑞舒伐他汀钙(,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,)化学名:(，)一(,,，,,)一双,,,〔,,(,一氟苯基),,一异丙基一,一(,,甲基一,一甲磺酰基氨基)嘧啶,,一基,,,，,,二羟基一,一(,)一庚烯酸,钙，是日本盐野义制药公司研发的一种新型全合成单一对映异构体他汀类药物，,,,,年在美国正式获准上市，其商品名为,,,,,,,，本品具有强力的,,,,,,,还原酶抑制活性，并具肝细胞作用选择性，且其药动学性质也优异，半衰期长，安全性好，其降低,,,,,，升高,,,—,的作用优于已上市的其它各他汀类药物。 本实验以,一(,一氟苯基)一,一异丙基一,一(,,甲基,,一甲磺酰基氨基)嘧啶一,一甲醛为起始原料，与(,)一,,〔(叔丁基二甲硅烷基)氧基〕,,,氧代一,一三苯基膦己酸甲酯进行,,,,,,反应，用氢氟酸除掉叔丁基二甲基硅烷基保护基，经顺式还原，水解，成钙盐锝到最终产品。对文献报道的反应介质，反应温度和时间进行了改进，提高了收率，整个工艺路线简洁，原料易得，反应过程中不使用剧毒和污染严重的试剂，中间体的处理简单，质量可控。 采用该法制备瑞舒伐他汀钙，方法切实可行，各步工艺操作条件并不苛刻，适合于工业化大生产，实验打通了瑞舒伐他汀钙的合成工艺路线，总收率为,,(,,，产物经结构确证，与国外报道完全一致。并按有关要求制定了药品质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，为新药开发和批量生产瑞舒伐他汀钙奠定了基础。关键词瑞舒伐他汀钙，药物，合成，,,,—,,,还原酶抑制剂 北京化工大学工程硕士学位论文 ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,，, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,，, ,,,,，,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,(,,,;, ;,,,,;,, ,,, ,, (，),(,,，,,)一,,,,(,),,一【,,(,一,,,,,,,,,,,,)一,一,,,,,,,,,,,一〔,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,),,,,,〕,,,,,,,,,?,,,,,(,，,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,;,,),;,,;,,,，,, , ,,,,, ,,,, ,, ,,,—,,, ,,,,;,,,, ，,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,, ,,,,,(，, ,,, ,,,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,(,,,,, ,,,,:,,,,,,,(，, ,,, , ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,;,,,,(,,, ,,,, ,,, , ,,,,;, ,,,,,, ,, ,,,,, ;,,,,(, ,,, ,, ,,;,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,, ,,,,,,,。,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,(，,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,;,,, ,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,( ，, ,,,, ,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,, ,,,;,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,;,,,,，,,,,,,,;,,,,，,,,,;,,,,,，,,,,,,,,,,，;,,;,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,, ,,(,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,,,,,,,,,州一,,,,,,,,— ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,),,,,,,,,, ?,,,,,,,,,,,,,,,,),,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,)一,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,;,,, ,, ,,,,,, ,,, ,,,;,,;,,,,(，, ,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,(,,, ,, ;锄,,, , ,,,,,,, ,,,,, ,, ,,(，,(,,, ;,,,,,,, ,,,;,,,,,,,,, ,;;,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,(,, ,,,,,,,,,,, ,,, ？,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,，,,?, ,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,(,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,，,,,,，,,,,,,,,;，,,,,,,, ,,,,;,,,, ，,,,,,,, ? 北京化工大学工程硕士擘位论文 第一章文献综述 ,(,概述 他汀类药物是,,世纪,,年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶,(,,,,弋,,)还原酶抑制 制。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。,(,已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市他汀类药物包括:洛伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀钙等。其中瑞舒伐他汀钙是疗效和安全性是最好，正处于的开发中匹伐他汀，是潜在的“超级他汀”“,。,(,他汀类药物结构特征 他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的结构改造而得的半合成品，氟伐他汀则是第,个全合成的。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制,,,—,,,还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高,,,,,,,,倍，因无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受性等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上,种他汀类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第,个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。瑞舒伐他汀钙为单一对映体，以活性羟酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，瑞舒伐他汀钙比其它他汀类药物有更强的亲水性?。 ,(,他汀类药物药动学 几种他汀类药物的药动学比较‰”。详见表,一,。 表,—，他汀类药物药动学比较项目 洛伐他 辛伐他 普伐他汀 氟伐 阿托伐他瑞舒伐他 汀 汀 他汀 汀 汀钙吸收率(,) ,, ,, ,, ,, ,, ,,血药达峰时间(,) ,,, ,,, ,,,(, ,,, ,,, ,血浆蛋白结合率(呦 ,,, ,,,,, ,, ,,, ,,, ,, 北京化工大学工程项 士学位论文 由表,可见，口服他汀类药物，氟伐他汀几乎全被吸收，,,,,,达血药峰浓度。普伐他汀亲水性强，其血浆蛋白结合率仅,,,。除普伐他汀、氟伐他汀代谢产物无活性外，其它他汀类药物代谢产物均具活性，其中阿托伐他汀活性代谢物的作用占总抑制作用的,,,。氟伐他汀血浆半衰期短，为,,,,,，在血液中停留时间较短，肌病发生率较其它他汀类药物少很多;且几乎只诟卧嘀写唬虼似湮帷?卸壬龉δ懿蝗颊叩氖籽??铩埃薄,鹗娣ニ?胨テ谧畛ぃ骄玻埃福瑁饪赡苡肫渚哂薪锨康牡髦饔糜泄于保薄,保邓嘁?镆?碜饔茫保担苯抵饔?,,,—,,,还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其抑制作用，使胆固醇的合成减少，促进低密度脂蛋白(,,,)受体活性提高，加速,,,的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(,,,,)合成，使,,,,转化成,,,减少，从而进步降低,,,,,水平。故他汀类药物能显著降低,;和,,,水平，使,,平均下降,,,,,,,，,,,,;下降,,,,,,,。,种他汀类药物降脂作用比较。川详见表,,,。 表卜, ,种他汀类药物比较,(,(,防治心脑血管疾病 他汀类药物的临床疗效试验(超过,, ,,,病例)统计表明，作为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率降低,,,,,,,，全病因死亡的危险性降低约,,,。此外，还有显著降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性，并可大大减少冠脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主要体现在:减少纤维蛋白原水平和粘度;增强移植后的免疫耐受;减少血管平滑肌细胞对,,,的摄 , 北京化工大学工程顾士学住论文取和聚集;增加游离胆固醇;减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度:抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的一氧化氮(,,)合酶、增加,,而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮功能，抗血小板聚集，减轻或消除炎症反应及抑制动脉硬化进展等”。,(,(,对肾的保护作用 在许多肾病实验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到保护肾功能的目的。其一方面减少脂代谢异常(因为许多肾衰患者脂代谢不正常，可引起慢性肾功能损害);另一方面，有非依赖降脂的肾保护作用。,。目前，学者们认为非依赖降脂的肾保护作用包括抗细胞增殖、抗炎症、免疫调节、抗骨质疏松”,。他汀类药物可直接作用于肾脏细胞，减轻肾小球硬化，延缓肾功能衰竭，尤其对糖尿病肾病具有较好的治疗作用,,。,(,(,治疗骨质琉松症 他汀类药物可促进骨骼形成，用于治疗骨质疏松症、骨折、原发性或继发性甲状腺机能亢进、转移性骨病、溶骨病等疾病。目前的研究发现，服用他汀类药物可使骨折发生率减少,,,，短期使用后具保护作用，且在不同骨骼位点均可产生疗效““。研究显示，他汀类药物可促进骨的形成。增加骨密度，修复骨的显微结构并使骨骼健壮，降低骨折危险性，因此也适用于治疗老年骨质疏松症”,。,(,(,预防老年痴呆症 近年研究发现，他汀类药物还可降低发生老年痴呆的危险性。研究结果发现，高胆固醇服用他汀类药物的人群，患痴呆的可能性较胆固醇不高或不服用胆固醇药的人群低,,,,。,(,他汀类药物不良反应 他汀类药物耐受性好，一般不良反应有口千、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、转氨酶升高等，发生率,,,,，停药后均可自行消失。肌病包括肌炎和横纹肌溶解，是蹦,一,;,,还原酶抑制剂所致的最典型且严重的不良反应，临床表现为肌无力、肌痛、无尿、血清肌酸激酶(;,)升高等，发生率约为,‰。较少发生血栓性血小板减少性紫癜，精神抑郁，感觉异常和脱发等,,,,,(, 他汀类药物市场前景 近年来，由于他汀类药物能降低冠心病患者的死亡率及减少脑和心肌梗死的发生率，故在降血脂药物中仍处于主导她位。阿托伐他汀钙已居全球畅销药第,位，,,,,年上市的瑞舒伐他汀钙因其作用强，半衰期长，使用剂量低，只需,次,,服药，且药物相互作用少，被誉为“超级他汀”，预计将有较大的市场“,?。,(,瑞舒伐他汀钙简介 瑞舒伐他汀钙(,,,,,,,,,,,,。,,,,,,)，化学名为(，)一(,,，,,)一双〔,,〔,一(,一氟苯基),,,异丙基,,,(,(甲基(,(甲磺酰基氨基)嘧啶一,一基卜,，,(二羟基(,(,),庚酸〕钙，,,,,,,,在荷兰批准上市，商品名,,,,,,,“。瑞舒伐他汀钙不仅能够强力抑 北京化工大学工程项士擘位论文制,,,—,,,还原酶，并具肝细胞作用选择性。其药代动力学性质优异，半衰期长，符合理想他汀类药物的必备条件。更重要的是，瑞舒伐他汀钙已经大量,临床试验确认，其降低,,,,,，升高,,,弋的作用优于已上市的其他各他汀类药物，如被公认效力最强的阿伐他汀。瑞舒伐他汀钙临床耐受性好，无其他他汀类药物常有的肝毒性和肌毒性。瑞舒伐他汀钙只需,日,次用药，早、晚服用均可，患者顺应性好“,?”,。,(,瑞舒伐他汀钙药理作用 瑞舒伐他汀钙与,?,;,,还原酶有相似结构，能竞争性抑制,,,—,,,还原酶(该酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶)，导致肝细胞内胆固醇含量减低，因而刺激肝细胞表面,,,受体表达增加，促进,,,和,,,前体从循环中清除。瑞舒伐他汀钙还可抑制肝脏合成载脂蛋白,一,,,和减少富含甘油三酯脂蛋白的合成与分泌“”。瑞舒伐他汀钙有典型的他汀药效基团，通过独有的甲基磺胺基(,,,,,, ,,,,,,,,,,,)与,,, ,,,还原酶结合，,,,,,, ,,,,,,,,,,,使瑞舒伐他汀钙相对亲水，而西伐他汀等相对亲脂，甫,,齐?在脂质中溶解增加，使之得以不加鉴另,』地迸入所有细胞。瑞舒伐他汀钙对肝有高度选择性。通过特异转运蛋白进入肝细胞。瑞舒伐他汀钙明显抑制肝细胞胆固醇合成，但不抑制肝以外的细胞的胆固醇合成，此外，瑞舒伐他汀钙对肝的选择性高于其他现有他汀类药物，其仅很小部分代谢通过,,,,酶系统“”。,(,,瑞舒伐他汀钙药代动力学 口服瑞舒伐他汀钙生物利用度约为,,,〔,,,,与普伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀相当，但高于洛伐他汀和辛伐他汀，明显低于西伐他汀(,,,)。在一项为期,天的试验中…,，口服瑞舒伐他汀钙,, ,,每日,次，最大血药浓度(,。)为,,(, ,,(,,,,，达峰时间(,。),,，清除半衰期,,(,,，,,艮。为,,, ,,?,(,,,,。单剂量或数日多剂量给予瑞舒伐他汀钙,—,, ,,，巳，和,,;。与给药剂量成线性关系，,。为,,,,，瑞舒伐他汀钙,。较其它他汀类药物长。”。瑞舒伐他汀钙的表观分布容积(,,)为,,, ,(,,,。血浆蛋白的结合率大于, ,,。瑞舒伐他汀钙在肝脏内进行代谢，通过肝细胞色素,,,,酶系统中,,,,,,和,,,,,,,两条途径完成。代谢产物,种:,,去甲基瑞舒伐他汀钙和,,一瑞舒伐他汀内酯。进入机体后，约,,,通过尿排出体外，其余则通过粪便排出，,,,为原型，,,以代谢物形式排出。 瑞舒伐他汀钙药代动力学不受年龄和性别的影响。中度的肝功能不全对瑞舒伐他汀钙不产生具有临床意义的影响，对这些患者治疗时不用改变治疗剂量;服药时间不影响瑞舒伐他汀钙的代谢，早晚服用瑞舒伐他汀钙降低低密度脂蛋白一胆固醇(,,,,;)有相同效果。食物能够降低瑞舒伐他汀钙吸收(约,,,)，但吸收速度没有 改变。,(,,瑞舒伐他汀钙与其他药物的相互作用 ,,,,,, ,,嘲进行了随机、双盲的试验，比较了经,,,,,,途径代谢的药物氟康唑与瑞舒伐他汀钙之间在代谢过程中的相互影响，将,,名健康志愿者分为治疗组和安慰组，先口服氟康唑,,, ,, ,,,，共,天，后口服瑞舒伐他汀钙,, ,,，共,天。比较了 , 北京化工大学,,,程硕士学位论文其药代动力学参数(,,,。。和;,。)。结果表明，氟康唑能轻微增加瑞舒伐他汀钙的,,, 。。和,一，分别增加,,,和,,，但无临床意义。,(,,瑞舒伐他汀钙临床应用 瑞舒伐他汀钙临床上用于原发性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症及其它原因引起的脂质紊乱的治疗。 原发性高胆固醇血症:在，，期临床试验中，,,,,,,,,?,等对,,,名原发性高血脂患者，,,—,,岁男性?,,,,,岁绝经后女性，,,,—,为,,,,,,, ,,(乩一，，甘油三脂,,,,,,(,,,，进行随机平行对照性研究，结果与安慰剂比较，瑞舒伐他汀钙能明显降低,,,,;、总胆固醇和载脂蛋白(,,,)(,,,(,,,)。其中，每天, ,, ,,,,,下降,,,，每天,, ,,下降,,,，呈剂量依赖性。,,,—,的降低约,,,发生在治疗的前,周。 在一项为期,,周的对比试验中。“，,,,名高血脂患者(,,,—,为,,,—,,,,,,(,,,，甘油三酯,,,,,,(乩一。)被随机分为,组，瑞舒伐他汀钙组每天分别口服,,,(,,,,,)和,, ,,(,:, ,,)，普伐他汀组每天,, ,,(,,,,,)和辛伐他汀组每天,,,,(,,,,,)，所有剂量均为每日,次。结果，瑞舒伐他汀钙每天,，,, ,,，普伐他汀每天,, ,,和辛伐他汀每天,,,,使,,,,,水平分别降低,,,，,,,，,,,和,,,，瑞舒伐他汀钙组在降低,,,,,和总胆固醇水平方面较普伐他汀组(,,,(,,,)和辛伐他汀组(, ,,:,,,(,,，,,,,:,,,(,,,)更明显。达到美国国家胆固醇教育活动成人治疗小组设定的标准(,,,,,,, ，，)目标(瑞舒伐他汀钙:,,,，,,,;,,,,，,,,。辛伐他汀:,,,。普伐他汀:,,,)。相对于辛伐他汀组(,(,,)和普伐他汀组(,(,,)，瑞舒伐他汀钙(, ,,,:,(,,，,, ,,:,(,,)未明显增高,,,,,。瑞舒伐他汀钙具有良好耐受性，有,名患者在, ,,剂量时出现转氨酶升高，但在继续治疗后消失，且与瑞舒伐他汀钙的使用无相关性。 另一项随机双盲多中心试验九，,,,名原发性高血脂患者(,,,,,为,,,,,,,,,(乩一，甘油三酯,,,, ,，，,?,,,，)每天分别口服瑞舒伐他汀钙, ,,(,,,,,)，,,,,(,,,,,);阿伐他汀每天,, ,,(,,,,,)和安慰剜(,,,,,)，共,,周。结果显示，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀钙每天,，,, ,,和阿伐他汀每天,,,,均能使,,,,,水平降低(分别降低,,,，,,,和,,,)，瑞舒伐他汀钙每天,，,, ,,与阿伐他汀每天,, ,,相比，有明显的统计学意义(, ,,:,,,，,,，,, ,,:,,,(,,,)。瑞舒伐他汀钙能使,,,患者的,,,,,水平达,,,,, ,,, ，，，的目标，阿伐他汀只有,,,的患者达到这一目标，其中高危患者的这一数据分别为,,(,,，,,(,,和,,(,,。另外，瑞舒伐他汀钙每天,，,, ,,较阿伐他汀每天,,,,能明显升高,,,—,的水平(分别为,,,，,,,和,,;, ,,:,,,(,,:,, ,,:,,,(,,)。研究结果还表明，瑞舒伐他汀钙每天,，,,,,，在降低总胆 固醇、,,,,和升高,,,,的水平较阿伐他汀更有意义。 家族性高胆固醇血症:对,,,名患家族性杂合子的高胆固醇血症(,,,,，)的患者迸行双盲随机平行试验九，经,周饮食控制期，患者被随机分为瑞舒伐他汀钙组(,,,,,) 北京化工大学工程硕士学位论文及阿伐他汀组(,,,,,)，开始剂量为每天,, ,,，隔,周每天,,,,，再隔,周每天,, ,,。经,,周治疗，结果显示，与阿伐他汀相比，瑞舒伐他汀钙明显降低,,,,;(,,,和,,,)，总胆固醇(,,,和,,,)及,,,,(,,,和,,,)水平(,,,(,,,)。瑞舒伐他汀钙治疗中还观察到，,,,,,水平(,,,和,,),,,,(,,和一,,)较阿伐他汀明显升高(,,,(,,,)。,种药降低甘油三脂水平上相同(约,,,)。在所有的时间点上，瑞舒伐他汀钙组较阿伐他汀组,,,,,,,,,弋改善率提高,,,。瑞舒伐他汀钙组有更多患者达到,;,,目标。,(,,瑞舒伐他汀钙的不良反应 患者对瑞舒伐他汀钙的耐受性良好。对,,项，，期和，，，期幅床试验,,,,名患者的 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 表明“”，瑞舒伐他汀钙药物不良反应发生率为,,(,,。最常见药物不良反应有咽炎(,,(,,)，头痛(,(,,)、流感症状(,(,,)、和肌肉疼痛(,(,,)。药物不良反应总体上与普伐他汀、阿伐他汀和辛伐他汀相似。 在一项,,,名患者参加的试验中删口服瑞舒伐他汀钙,, ,,每日,次，药物不良反应发生率与安慰组一致，随瑞舒伐他汀钙剂量增加，药物不良反应发生率并不相应增加。患者的,,,参数无明显改变，,,,和,,值亦无临床意义的改变(,,,值超过正常值上限,倍或,,值超过正常值上限, ,倍者会增加横纹肌溶解的危险)。综上所述，与目前其他他汀类降血脂药物比较，瑞舒伐他汀钙有较强降脂作用，且有肝细胞作用选择性，其药代动力学性质优异，半衰期长，药物相互作用小，值得进一步研究和推广应用„”“。,(, ,瑞舒伐他汀钙合成工艺路线，(,,。,合成工艺路线之一 如图卜,所示，,、,和脲在,,,，,,:,,。存在下，于甲醇中回流闭环得到,，,转化为,后在弱碱性条件下与对甲苯磺酰氯进行氯代反应，得到的,与?一甲基甲磺酰胺反应得到,伽。,用二异丁基氢化铝(,，,,,,)还原酯基得到相应的醇,，,经过钌酸四丙基铵(,,,,)选择性氧化得醛,，,与,,…发生,,,,,,反应得到,,，,,用,,脱保护后在四氢呋喃,甲醇混合液中用硼氢化钠,二乙基甲氧基硼烷立体选择性还原生成(,,，,,，,,)一二羟基庚酸甲酯(,,)咖，在氢氧化钠溶液中形成钠盐,,后用氯化钙结晶得到,„,“(,(,,(,合成工艺路线之二 如图，,，所示，用,和,进行,,,,,,,,,,,反应生成不饱和酮酸酯,,，,,与一甲基异硫脲硫酸盐在六甲基磷酰胺(,,,,)或,,,,中闭环，再用,,,脱氢得到,,。用间氯过苯甲酸(,(;,,,)或高锰酸钾氧化得到磺酰嘧啶,,，,,在甲醇中与甲胺反应后用甲磺酰氯处理得到,„””，再按,法得到,。,(,,(,合成工艺路线之三汹, 如图,,,所示，,、,和硫脲在氯化镧作用下，在乙醇中回流闭环生成,,，,,在,,,存在下与碘甲烷反应生成的互变异构体,,、,,混合物用,,,脱氢生成,,“”。,,依次经,,,,,,氧化,删、磺酰胺化?删、,，,,,,还原酯基“?得到,。,经,,,。溴代得到,,，,, , 北京化工大学工程硕士学位论文与乙基二苯基膦反应生成,,。,,和,,进行,,,,,,反应得,,,，,,用硫酸脱保护基得到的,,油?用氢氧化钠水解得,,，,,再按,法得到,。”。,(,,(,合成工 艺路线选泽 以,一(,一氟苯基),,,异丙基一,一(,一甲基一,一甲磺酰基氨基)嘧啶一,一甲醛为起始原料，与(,)一,一〔(叔丁基二甲硅烷基)氧基〕一,一氧代一,一三苯基膦己酸甲酯进行,,,,,,反应“”，用氢氟酸除掉叔丁基二甲基硅烷基保护基，经顺式还原，水解，成钙盐得到最终产品。整个工艺路线简洁，原料易得，反应过程中不使用剧毒和污染严重的试剂，中间体的处理简单，质量可控“…,。 ,北京化工大学工程硕士学位论文 图卜,文献路线 , 北京化工大学工程硕士学位论文 第二章瑞舒伐他汀钙的合成,。,合成工艺路线 ? ;,,， , , 、，,,(, ,一〔,,(,(氟苯基),,,异丙基,,,(,一甲基一,,甲磺酰基氨基)嘧啶一,一基卜(,,),,,(叔丁基(,,基硅氧基)一,一氧代一,,),,,庚烯酸甲酯(?)的合成 北京化工大学工程硕士学位论文,(,(, 化学反应式 , 卧，认人一;。。,。 , ,,,,,,,,(,(, 合成思路 本反应由以,一(,一氟苯基)一,,异丙基一,一(,一甲基一,一甲磺酰基氨基)嘧啶一,一甲醛与(,),,,〔(叔丁基二甲硅烷基)氧基卜,一氧代一,一三苯基膦己酸甲酯进行,,,,,,反应，目的产物为,,〔,一(,一氟苯基)一,,异丙基一,一(,一甲基一,(甲磺酰基氨基)嘧啶一,一基卜(,,),,一(叔丁基二甲基硅氧基)一,,氧代一(,)一,,庚烯酸甲酯(?) 与一般的烯烃合成方法相比，应用,,,,,,反应合成烯烃化合物具有许多优点: ,、反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原来的羰基位置，一般不会发 生异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物; ,、应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可作为反应物; ,、能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构型的产物，如(,)或(,) 异构体; ,，与,，,一不饱和醛羰基化合物反应时，不发生,，,一加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物。,，,(, ,,,,,,反应历程 ,,,,,,试剂中带负电荷碳对醛、酮羰基作亲核进攻，形成内蝓盐或氧磷杂环丁烷中间体，进而经顺式消除分解成烯烃及氧化三苯膦。 ,, 北京化工大学工程硕士学位论文 表,,，化合物，与,,,,,,试剂投料比与收率的关系 化合物(，):,,,,,,试剂 收率(,) ,:,(, ,,(, ，:，(， ,,(, ,:,(, ,,(, ，:，(, ,,(, ，:，(, .