【word】 德谷胰岛素——新一代的超长效胰岛素类似物

【word】 德谷胰岛素——新一代的超长效胰岛素类似物 德谷胰岛素——新一代的超长效胰岛素类 似物 新药介绍NewDrug 广0 本文要点: ?德谷胰岛素单次注射后.血浆浓度约24h达平台,连续6天每日注射1次.可达到平稳的血浆胰岛 素浓度曲线.?德谷胰岛素产生的药效学个体内变异性显着低于甘精胰岛素.?口服降糖药血糖控制不 佳的2型糖尿病患者中,德谷胰岛素每日1次或每周3次治疗.均可安全有效降低血糖.?每周3次德谷胰. 岛素治疗,提高了患者治疗依从性和满意度.I Insulindegludec:anultra--long—-actinginsulinanalogues 德谷胰岛素 胰岛素类似物 中国人民解放军总医院内分泌科母义明 中图分类号5871文献标识码A文章编号 关键词糖尿病.基础胰岛素.超长效胰岛索 新一代的超长效 ,匕3O年来.我国糖尿病患病率增加了十多 必!.倍,按2010年发表的全国14个城市和郊区 的流行病学调查推算,中国现有9240万糖尿病患者和 1亿4820万糖尿病前期人群.而且.虽然我国糖尿病 患者的血糖控制情况持续改善,但整体血糖控制达标 率仍然较低,仅约为25%J.尽管基础胰岛素类似物 的上市使得更多糖尿病患者的血糖.尤其基础血糖的 控制得到改善.但其仍然存在作用时间不够长以及不 稳定等问题.对此,学者们积极探寻更好的降糖措施 以全面改善糖尿病治疗,新一代的超长效基础胰岛素 类似物——德谷胰岛素.日益成为人们关注的焦点. 德谷胰岛索的分子结构和延迟机制 德谷胰岛素(insulindegludecIDeg)是一种通过 修饰人胰岛素分子结构而得到的新一代可溶性,超长 效基础胰岛素类似物.德谷胰岛素分子保留了绝大部 分的人胰岛素氨基酸序列.仅是去掉人胰岛素B链30 位的苏氨酸.并通过谷氨酸连接子将一个十六碳脂肪 二酸侧链连接~LJB29位赖氨酸上.这种独特的分子结 构可确保德谷胰岛素在皮下注射前以稳定的可溶性, 双六聚体形式存在于制剂中.皮下注射后呈现出超长 效,无峰的药物代谢动力学曲线. 德谷胰岛素主要通过增强分子问自我聚合能力和 与白蛋白的可逆性结合两种机制,达到延长降糖作用 持续时间的目的.首先.通过增强分子问自我聚合能 力形成多六聚体是发挥延迟作用的关键:德谷胰岛素 以双六聚体形式存在于制剂中,皮下注射后.随着制 剂中苯酚的迅速弥散.德谷胰岛素通过脂肪二酸侧链 自我聚集形成多六聚体贮存在注射部位,之后锌离子 逐渐分散,多六聚体缓慢解离释放出单体单体逐渐 弥散通过毛细血管后进入血液循环其次,德谷胰岛 素单体进入血液循环后,通过分子中脂肪二酸侧链与 血浆白蛋白发生可逆性结合.与白蛋白结合的德谷胰 岛素分子不能通过毛细血管壁到达靶组织,从而进一 步发挥了延迟作用:同时,德谷胰岛素与白蛋白的可 逆性结合还能充分缓冲来自皮下的吸收变异, 进而具有更可预测的药代动力学曲线.当德谷胰岛素 达到靶器官时,其与胰岛素受体的亲和力远高于与白 蛋白的亲和力,所以,德谷胰岛素直接激活胰岛素受 体,发挥降糖作用. 药 品 评 价 第 期 69 药 品 评 价 g = 拒 第 卷 第 期 7O NewDrug赣药介绍 德谷胰岛素的药效学特点 德谷胰岛素具有超长效,无峰的药效学曲线. doilasser~等在12例1型糖尿病患者中进行的一项临床 药理学研究表明,德谷胰岛素单次注射后,血浆浓 度约24h达到平台连续6天每目注射1次.可达到平 坦稳定的血浆胰岛素浓度曲线(图1).Jonassen等 还采用分子层析法进一步证实,在苯酚和m一甲酚存在 时(制剂中),德谷胰岛素以双六聚体的形式存在;在 去除苯酚和m一甲酚以模拟皮下注射的条件下,德谷胰 岛素仅以多六聚体的状态存在并且该聚合物在生理 pH时能保持可溶性.可见.注射后形成的多六聚体是 德谷胰岛素缓慢吸收,作用平坦的主要原因. -1型糖尿病患者(n=12) -0.4IU/kg每曰1次,连续6天 一 一 , /, 一 第6天(稳定状态) ,一 第1天 O4817162.4 自上次注射的时间fh) 图1德谷胰岛素单次注射和稳态时的药代动力学特征 德谷胰岛素的药效学变异性小,降糖作用更可预 测.一项随机,双盲,平行研究,采用正糖钳夹实验, 在54例1型糖尿病受试者中.评价了稳定状态下德谷 胰岛素和甘精胰岛素的药效学变异性.受试者接受每 日1次O.41U/kg的德谷胰岛素或甘精胰岛素治疗12天, 在治疗的第6,9,12天进行钳夹试验.测量24h药效 学曲线.采用对数转换药效学终点线性混合模型.以 变异系数CV为指标评估受试者个体内变异性.结果 表明,在治疗第6,9,12天,德谷胰岛素产生的药 效学个体内变异性显着低于甘精胰岛素,包括总代 谢作用,最后22h代谢作用和最大代谢作用(表1).钳 夹研究过程中,第一个12h和第二个12h之间,德谷 胰岛素的代谢作用均匀分布,并且该分布的变异也 明显小于甘精胰岛素(变异系数分别为10%和17% P<0.001).两种胰岛素治疗均耐受性良好,未发生严重 不良事件.两种胰岛素均未出现注射部位反应. 表1德谷胰岛素的药效学变异性显着,J吁甘精胰岛素 德谷胰岛素的有效性和安全性 应用德谷胰岛素对1型糖尿病患者进行基础一餐 时治疗可以有效降低血糖,同时减少低血糖风险. Birkeland等进行的为期16周,开放标签,随机,平 行对照的临床试验在1型糖尿病患者中观察了德 谷胰岛素的有效性和安全性.受试者(年龄45.8岁. HbA1.8.4%,空腹血糖9.9mmol/L,BMI26.9kg/m) 随机接受每晚1次德谷胰岛素(n=59)或甘精胰岛素 (n=59)治疗16周.同时餐时联用门冬胰岛素.治疗 过程中调整基础胰岛素用量,以使空腹血糖达到4.0, 6.(]mmol/L的目标.餐时胰岛素按照餐后2h血糖4.O一 8.0mmoI/L的目标进行调整.研究结束时,德谷胰岛 素和甘精胰岛素均改善了血糖控制,并且两种胰岛素 的降糖效果相似(HbA7.8%vs7.6%)同时,德 谷胰岛素和甘精胰岛素的剂量均自基线略微增加.分 别由291U/d升至301U/d,231U/d升至261U/d;但是, 德谷胰岛素比甘精胰岛素减少了28%的全部低血糖 事件(47.9次/患者年vs66.2次,患者年).减少了58% 的夜间低血糖事件(5.1次/患者年vs12.3次,患者年) (图2).可见,在1型糖尿病患者中与甘精胰岛素相 比,德谷胰岛素在相近剂量下达到相似的血糖控制水 平,同时显着降低了全部和夜间低血糖风险. 口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者中 德谷胰岛素每日1次或每周3次治疗.均可安全,有 效地降低血糖.一项为期16周,开放,随机平行, 治疗达标试验,在口服降糖药治疗血糖控制不佳的 2型糖尿病患者中,评价了每日1次或每周3次德谷胰 岛素治疗的有效性和安全性.该研究将受试者随机分 为每曰1次德谷胰岛素(n=60),每周3次德谷胰岛素 11】JJ?1????,,】jJ?1?1?1?吣?如1 帐田餐一oEd) 2OO 15O 1oo 竖sO 坦 O/ 一 德冬默-t豢 一 甘精胰岛素 0481215 随机后时间(周) 瞬2徊似剂墨,相似血糖控制下德谷髓岛素使 夜间低血糖风险降低58% (n=62)或每日1次甘精胰岛素(九=62)进行治疗,调整 胰岛素剂量直到空腹血糖达到4.0,6.0mmoIlL的治 疗目标同时联用口服药二甲双胍.研究结束时. 德谷胰岛素每日1次,每周3次和甘精胰岛素每日1次 对血糖控制情况的改善相似HbA,.分别降低1.3%, 1.5%和1.5%,终点HbA1.分别为7.4%,7.3%和 7.2%,空腹血糖分别为6.3,6.5和6.4rnmol/L;试验 结束时三组治疗的胰岛素剂量相似.分别为3一,3,4 gn3.3IU/kg/周.德谷胰岛素每日1次治疗发生低血糖 的患者比例显着低于甘精胰岛素每日1次(OR0.26. P<0.05),德谷胰岛素每周3次治疗的低血糖发生情况 与甘精胰岛素每日1次相似.研究过程中无特殊类型 不良事件发生.可见.德谷胰岛素每日1次或每周3次 给药可以有效降低血糖,与甘精胰岛素在相似剂量的 前提下达到相似的血糖控制效果.同时.每日1次德 新药介绍NewDrug 谷胰岛素低血糖发生更少,而每周3次德谷胰岛素治 疗为患者提供了更易接受,更加方便的治疗选择. 相对于较高的患病率我国糖尿病的控制率却不 尽人意这可能与我国患病人数多而医疗资源相对不 足,胰岛素应用不及时,患者不能或不愿持续接受糖 尿病治疗等因素有关.其中,传统中效NPH胰岛素, 虽然能够改善空腹血糖水平.但同时具有作用时间 短,峰值明显,低血糖风险高,增加体重,方便性差 等问题从而限制了基础胰岛素应用的时机及效果. 新型超长效胰岛素类似物——德谷胰岛素.具有平 坦,稳定,作用时间超过24h的药效学曲线.可以更 好地改善糖尿病治疗的有效性,安全性和方便性,为 临床治疗提供了,种新选择. 参考文献 1】 YangWY,LuJM,WengJpPrevalenceofDiabetesamongMenandWomenin China[1]NEngl1Med,2010,362:1090—1101 2]PanC,YangJiaetalManagementofChinesepatientswithtype2 diabetes,1998—2006:theDiabcare—Chinasurveys[1】 CurrMedResOpin,2009, 25:3945 3]JonassenIBInsulinDegludecisaNewgenerationultralongactingbasal insulinwithauniquemechanismofprotractionbasedonmulti—hexamer Formation[1]Diabetes,2010,59(Supp1.1):39一OR 4】HeiseInsulindegludec:lesspharmacodynamicvariabilitythaninsulin glargineundersteadystateconditions(1}Diabetologia,2010,53(Supph):971 5]BirkelandKI,HomePD,WendiscbUetalInsulindegludecintype】diabetes: arandomizedcontrolledtrialofanew—generationultra—longactinginsulin comparedwithinsulinglargine[1]DiabetesCare,34(3):661665 61ZinmanB,FulcherG,RaoPV,etalInsulindegludec,anultra—longacting basalinsulinonceadayorthreetimesaweekversusinsulinglargineoncea dayinpatientswithtype2diabetes:a16一 week,randomised,open—label,phase 2trial[1】Lancet,2011,377(9769):924—931 收稿日期:2011,7,10接受日期:2011—7-5 (上接第68页)ofOnce—DailyInsulinDetemirwithNPHInsulinAddedtoa Regin~enofOralAnt[diabeticDrugsinPoorlyControlledType2Diabetes(1]Clin qher,2006,28:15691581 15】 Men~ghiniLERosenbergKH,KoenenC,etalInsulindetemirimprovesglycaemic controlwithlesshypoglycaemiaandnoweightgaininpatientswithtype2diabetes whowereinsulinnaiveortreatedwithNPHorinsulinglargine:clinicalpractice experiencefromaGermansubgroupofthePREDICTWEstudyil]DiabetesObes Metab,20079:418427 16】 BlondeL.MerilainenM,KarweVetalPatient—directedtitrationforachieving glycaemicgoalsusingaonce—dailybasalinsulinanalogue:anassessmentoftwo di~erentlastingplasmaglucosetargets—theTITRATETstudy(1]Diabetes Obesity andMetabolism,2009,l1:623631 171KurtzhalsRSchfferL,SorensenA,etalCorrelationsofReceptorBindingand MetabolicandMitogenicPotenciesoflnsulinAnalogsDesignedforClinicalUse[1j 1005 Diabetes,2000,49:999— 18]DejgaardA,LynggaardH,RfistamLetalNoevidenceofincreasedriskof nlalignanciesinpatientswithdiabetestreatedwithinsulindetemir:ameta analysisI1]Diabetologia,2009,52:2507—2512. 191HermansenK,FontaineBKukoljaKK,etalInsulinanalogues(insulindeteinirand insulinaspart)versustraditionalhumaninsulins(NPHinsulinandregularhuman insulin)inbasalbolustherapyforpatientswithType1diabetes[J]Diabetologia, 200447:622—629. 201BartleyPC,BogoevM,LarsenJ,etalLongtermefficacyandsafetyofinsulin detemircomparedtoNeutralProtamineHagedorninsulininpatientswlthVypeI diabetesusingatreat—totargetbasal-bolusregimenwithinsulinaspartatmeals:a 2-year,randomized,controlledtrial(1]DiabeticMedicine,2008,25442449 21】RaskinGylvin工Wengw,etalComparisonofinsulindetemirandinsulin glargineusingabasal—bolusregimeninarandomized,controlledclinicalstu dyin patientswithtype2diabetes[J]DiabetesMetabResRev,2009,25:542548 22】 Meneghin[L,KoenenC,WengwTheusageofasimplifiedself-titrationdosing guideline(303Algorithm)forinsulindetemirinpatientswithtype2diabetes—results oftherandomized,controlledPREDICTIVE303studyIllDiabetes,Obesand Metabolism,2007,9:902—913 23lSelamIL,MeneghiniLEBasalbolustherapywithinsulindetemirusingthe303 algorithmintheUSPREDICTIVE303trial[1】 AdvTher,2009,26(2):194—207 收稿日期:2011_713接受日期:20117--25 71 删芒斛船目 药二呈评价.11年第?卷第;期