非甾体类抗炎药物与食管,大肠癌的预防

非甾体类抗炎药物与食管,大肠癌的预防 ;一弓6 864一 嚆蔼 饰编 非甾体类抗炎药物与食管,大肠癌的预防 近年来的研究表明,阿斯匹林及 其它非甾体类抗炎药(NSAID)可以降 低大肠癌的发生或进展,对于食管癌 亦有一定作用. 1977年Bennett等注意到大肠癌 组织中的前列腺索(PG1舍量较正常大 肠粘膜增高:一定药物活性浓度的 NSAID由于抑制了环氧化酶C0x一 1,则阻断了PG合成.此后.研究人员 很快就报道了NSAID对啮齿类动物 化学性诱癌作用的预防效果.NSAID 类包括AsPirin(阿斯匹林),In. domethacin(~]l哚美辛),Sulindac(舒 林酸)以及Piroxieam(吡罗昔康)等. 临床研究包括系列病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 及随机观 察.舒林酸能使家族性腺瘤性息肉病 (FAP)患者的太肠息肉的体积及数量 减少.最近的流行病学调查(采用问卷 及计算机检索法,即凡是在回顾性调 查期间服用过任何一种NSAID,不论 剂量如何,均视为摄人NSAID人群)亦 发现,摄人NSAID的受检者与未用药 人群的同年龄组相比较,患大肠癌的 死亡率降低40,50.且对腺瘤的 发生和个数均有预防效果1-31另有两 项临床研究报道,常规服用阿斯匹林 者大肠腺瘤的发生率降低.然而,有关 阿斯匹林摄人的最佳剂量及应用次 数(频度)尚未见报道. NSAID预防作用的药理学基础 尚不明确,其机制可能为多因素 性”.对于低危人群,NSAID可能是通 过提高肿瘤免疫监测机制:而对中 度危险人群,NSAID则可能直接阻止 大肠粘膜恶性变.这一理论的生化基 础是肠粘膜主要通过脂氧化酶途径将 花生四烯酸转变为白三烯(LT),从而 降低了PGE含量.正常大肠粘膜中 PG/LT之比较低,大肠粘膜恶变则伴 随粘膜PGE:合成进行性增加. NSAID可能通过抑制PGE合成以及 作者单位:1o07o0北京军区总医院 7,f 将花生四烯酸通过脂氧化酶途径进行 代谢而阻止癌变.对于中,高危人 群,NSAID可能通过上述综合作用来 阻止癌变发生.已有研究提示(体外 实验及FAP患者),N8AID可促进程 序性细胞死亡(凋亡).对于高危的 原位癌患者,NSAID通过促进杀伤肿 瘤的免疫监测系统可以预防或延缓 (化学性延迟)肿瘤扩散其机理可能与 抑制了具有抑制免疫/促癌变作用的 PGE有关.PGE的大量生成是由于 大肠粘膜的环氧化酶(C0x一2)所催 化,而后者可由于多种致癌物质如细 胞生长因子,细胞活性因子以及促癌 物质等诱导合成.COX一2抑制剂可以 选择性作用于靶器官.因此可以避免 出血及胃部刺激等并发症是很有前 途的化学性预防恶变药物n. 所谓”常规应用阿斯匹林的定义 各研究组间亦有不同.此外,日前尚无 有关癌变分级系统(carcinogenic gradingsystem)与NSAID相关的证 据.但有资料表明,常规应用阿斯匹林 可使低,中危,中危,中,高危人群以 及原位癌高危群体的危险度分别降低 80,60,40和20.根据这一结 果,美国癌症协会已倡议对大肠癌前 病变——腺瘤的预防效果进行随机性 临床验证…. 有关NSAID预防食昔癌的证据 尚不充分.但是.大肠与食管在癌变过 程及NSAID化学性预防机制方面确 有许多共?睦(表1).食管癌亦与PGE洼 成过多有关.实验室研究亦发 现,NSAID可”预防并逆转化学性诱 导所致之啮齿类动物的食管癌.然而, 流行病学的研究结果却有争议.Thun 等”在1982年进行了一项为期6年的 前瞻性研究,对635031名成人进行随 访观察, 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 了摄人阿斯匹林的额度 和持续时间与食管癌发生的关系.其 结果表明如果常规服用阿斯匹林16 次/月或以上,且持续用药一年” ChinJDig,December1998,Vol18,No6 ? 综述? 上者,食管癌,胃癌”及结直肠癌等消 化系统肿瘤的病死率下降40.曾经 常甥服用阿斯匹林10年或以上者其消 化系统恶性肿瘤的病死率最低.另有 一 组鞘小样本(12668{~)的前瞻性研究 (观察期开始前30天内服用过阿斯匹林 者均视为观察组对象,平均随访124 年,其中1257人在随访2年后发生恶性 肿瘤)结果表明0,阿斯匹林并未能防 止食管癌发生.有意义的是,上述两项 研究均证实阿斯匹林摄人与大肠癌发 生的危险度呈负相关.但是,趴药理学 角度似乎能解释常规摄人NSAID预 防食管鳞癌和腺癌的机制.作为食管 癌前病变的慢性食管炎,与粘膜内过 量生成PGE有关.PG/LT比率升高可 能是导致癌变的原因.因为PGE可能 是食管的促癌剂.而脂氧化酶代谢物 则是具有防癌作用的物质…’.NSAID 能预防并逆转食管的炎症.从生化角 度解释,其机理可能是使异常的 PG/LT比率恢复正常.NSAID的预防 性应用可能对于处于’匾性食管炎和鳞 癌高发区的某些地区较为适宜. Barrett食管是一种重要的癌前 病变.并被认为是长期反流性损伤所 致的适应性反应.NSAID之所以能够 预防Barrett食管是因为PGE可能是 导致十二指肠胃反流_+胃粘膜损伤 _+胃运动功能失调加剧_+十二指肠胃 反流加剧这一恶性循环周期的趋动 物质’….近年来的研究表明,Bar. rett食管与腺癌的发生有密切关系,其 原因可能是西方饮食成分中富含 PG前体物质如亚麻酸等].高浓度 的PGE可使幽门及贲门括约肌松 弛,同时抑制胃酸分泌,随之而来的非 酸性的十二指肠胃反流可以诱发或加 剧PGE的恶性循环.此外,NSAID的 促进免疫作用亦有利于Barrett食 管.因为Barrett食管的发生与肿瘤监 测免疫细胞功能减弱有关.因此. NSAID可能通过提高肿瘤监测免疫 中华}肖化杂志1998年l2月第l8卷第6期 附表大肠与食管癌变的相似点 堑堑垩盘量塑童 病弱学清楚清楚 正常AA代谢脂氧化酶脂氧化酶 正常FG/LT比值降低降低 癌变PG/LT比值升高升高 PGE来豫cOx_2酶食物? PGE功能炎症炎症 免疫抑制免疫抑制 刺激癌变刺激癌变 NSA]D动物宴验研究已发表20泉篇仅发奥美拉唑常被用于治疗Bar. 由于NSAID可以损害胃肠道,肝rett食管,但其对癌变危险度的影响尚 脏和肾脏.因此应慎重斟酌其利弊.阿不清楚.有报道奥美拉唑可减轻Bar. 斯匹林160mg/d已被公认为是预防心rett食管的病变程度,而另有研究认为 血管疾病的最佳剂量,是利大于弊.由奥美拉唑由于促进碱性反流而诱发腙 于防癌变所需的剂量可能会大于抗血癌形成.因此,服用奥美拉唑治疗 小板的剂量.因此.目前尚无法评价其Barrett食管的患者是给予NSAID的 利弊12]o在剂量相关性癌变危险度分最佳候选者用药期间应监测患者的 级系统(doserelatedcarcinogenic免疫功能及正常粘膜与Barrett食 gradingsystem)尚未获得充分证据管处粘膜的PG/LT之比等预示恶变的 之前.必须谨慎从事.嚼为带有偏见的生物学标志.NSAID可以阻止潜在的 结果会导致错误的解释及结论例由于反流诱发的恶性循环.同时使鳞 如,过分宣传阿斯匹林的益处而忽略状细胞中PG/LT比值降至正常,促使 了其潜在的副作用所致的危险性,可柱状细胞退变Barrett食管与大肠癌 能导致不适当地或过量摄人.因此.在发生的危险度有相关性….最近. 推广化学性预防战略实施之前,要有Cauvin等…报道25的Barrett~管 严格的科学研究 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 以提供充足的依患者合并有大肠腺瘤.上述研究结果 据….亦支持NSAID化学性预防Barrett 对于高危人群,NSAID化学性预食管的合理性.奥美拉唑+NSAID与 防似乎是无可非议的,但同时应采取奥美拉唑+安慰剂的随机对照研究十 其它方法来减少NSAID的副作用,其分必要.鉴于舒林酸对FAP有预防恶 中包括肠溶阿斯匹林.Azapropazo.变的确切效果.可作为随机对照研究 ne,或者应用选择性COX一2抑制剂如的首选药物”i BebumetoneL3]o此外.对于摄人大剂今后的研究方案应评析NSAID 量NSAID的高危人群可给予奥美拉对介导癌变的生物学标志的作用,例 唑.因此有报道酸性的NSAID可以加如免疫功能,PG/LT比值等.FAP 剧食管和大肠炎症.奥美拉唑可预舫及Barrett食管患者是观察NSAID或 NSAID所致的胃肠道毒性.此点对于安慰剂随机对照研究的最佳候选A. 365 有关食管和大肠肿瘤恶变分级系统应 将个体和/或群体的低,中,高恶变危 险度给予确切定义该恶变分级系统 应广泛适用于区域性危险因子,例如 传统的饮食习惯等.并且能够进行评 分.例如,饮酒,年龄,人口统计学因 素,饮食习惯,遗传倾向以及癌前病变 的存在与否及严重程度等.定量评价 系统的优点就在于能够在基础危睑度 的前提下对NSAID的有效性进行监 测.随着癌变危险度的改变有必要按 比例增加/减少NSAID的剂量和/ 或用药频度.今后的流行病学研究应 考虑阿斯匹林摄人与基础癌变危险度 以及最终癌发生率之间的相关性上 述研究所得出的资料将有助于制定剂 量相关恶变分级系统.该系统的制定 需要多学科及不同国家的综合研究, 这对于癌症预防将是一个突破.只有 在上述研究结果的基础上才能推广实 施NSAID化学性预防战略. 参考文献 1.PelegII,MaibachHT,BrownSH.et a1.Aspirinandnonster0i【a1antiin. flammato~druguseandtheriskof subsequentcolorectalcancerArch InternMed,1994.154:394—399 2.TostesonTDAspirinuseandreced occllrrenceoflargeboweladenomas Gastroenterology,1995,108:A39 3.EvansJMM.Nonsteroidalanti. 一 inflammatorydrugs,aspirinandco- lorectalcancer:arecordlinkage case-controlstudyinTaysldescotla- ndGastroenterology.1995.108:A464 4MorganG.Non—steroidalanti— inflammatorydrugsandthechemo- preventionofcolorectalandesoph- agealP~liicer$.Gut.1996.38:646-648 5ZhouW.Aspirinandsodiumsalicy- lateinduceapoptosisinHT-29colon carcinomacells.Gastroenterology. 1995.10B:A599 6PascrichaPJInhibitionofapoptosis infamilialadenoma~uspolyposis (FAP)anditsmodificationbysulin— dac.Gastroenterology,1995.1(}8:A523. 7.HeathCWJr,ThunMJ.Greenberg ER,eta1.Nonsteroidalantiinflam— m0rvdrugsandhumancancer Reportofaninterdiscil)linaryre— searchworkshopCancer,1994, 74:2885-2888 8.ThunMJ,Wamboodir,MM.Calle EE,eta1.Aspirinuseandriskof fatalcancerCancerResl99353: 1322—1327 9SchreinemachersDM.Aspirinuse andlung,colonandbreastcancer incidenceinaprospectivestudy. 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(收稿:1997—0~12) (本文编辑侯虹鲁)