ICH残留溶剂指南(中文翻译)

5．4残留溶剂在活性物质、赋形剂和药品中残留溶剂的级别限度InternationalConferenceonTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse（ICH）已采用了关于残留溶剂的杂质指南，它规定了生产后允许残留在活性物质、赋形剂和药品中溶剂的含量限度。本指南（文本复制见下文）不包括已上市的产品。然而欧洲药典应用了存在的活性物质、赋形剂和药品指南中同样的原理，无论它们是否药典专论主题。所有物质和产品都需要测定可能存在于物质或产品中的残留溶剂的含量。如果异类溶剂的使用已被证明其合理性也已授权，那么它会在各个专论的测试部分受限定。通常，药典专论不包括单一二类溶剂的测试限度，因为该类溶剂随生产商的不同变化很大。因而生产工艺中使用该类溶剂时应通知主管当局。这个通知也应随用于证明欧洲药典的实用型的档案一同提交，并在证明中提及。当生产工艺中只使用了三类溶剂，可应用干燥失重测试，该测试应在单一专论中叙述。如果三类溶剂的限度大于0.5%，并已经证明合理性和授权，那么还要求有该溶剂的指定的检测方法。在这种情况下，限度在单一专论中给出，因为定义指的是无水和无溶剂的物质。在所有情况下，应巴使用的溶剂通知主管当局。至于二类溶剂，该通知已在适用性证明中提及。当使用了一类残留溶剂或二类残留溶剂（或三类残留溶剂超过0.5%），应尽可能使用在一般方法（2.4.24）中叙述的方法学。否则应使用经适当验证的方法。杂质：残留溶剂指南(CPMP/ICH/283/95)1.引言2.指南的范围3.一般原则危险评估对溶剂的分类3.2.规定暴露限度的方法二类溶剂的限度叙述的选择分析规程3.5.残留溶剂的报告水平4.残留溶剂的限度4.1.避免使用的溶剂4.2.规定限度的溶剂4.3.低毒性潜能的溶剂未发现充分毒性数据的溶剂词汇表附录1.溶剂列表包括指南附录2.附加背景资料附录2.1:有机挥发性溶剂的环境规程附录2.2:药物中的残留溶剂附录3.规定暴露限度的方法1.引言……（原文不清楚）。2.指南的范围在活性物质、赋形剂和药品中的残留溶剂在本指南的范围内。当生产和纯化工艺已知存在溶剂时，应对这样的残留溶剂进行测试。只需要测试在活性物质、赋形剂和药品生产或纯化中使用或产生的溶剂。本指南不适用于在开发的临床研究阶段潜在的新活性物质、赋形剂或药品。也不适用于存在的已上市药品。本指南适用于所有剂型和给药方式。3.一般原则危险评估对溶剂的分类一类溶剂：避免使用的溶剂已知对人类致癌、强烈怀疑对人类致癌以及有环境毒害。二类溶剂：限制使用的溶剂非遗传毒性的动物致癌剂或可能引起不可逆毒性结果的试剂如神经毒性或致畸性，怀疑能引起其他严重的但可逆的毒性的溶剂。三类溶剂：低毒性潜能的溶剂对人具有低的毒性潜能的溶剂；不需要基于健康的暴露限度。三类溶剂的PDE值大于50mg/天。建立暴露限度的方法见附录3。二类溶剂的限度叙述的选择规定二类溶剂的限度时有两种选择：选择1：可使用表2的浓度限度（ppm）。浓度（ppm）=1000xPDE/剂量单位：PDE（mg/天），剂量（g/天）选择2：按表2。分析规程一般用色谱如气相色谱。使用药典外的方法要验证。对于只有三类溶剂，可用非指定方法如干燥失重。方法验证应符合ICH指南“关于分析验证规程的文件”和“关于分析验证规程的文件的补充”。3.5.残留溶剂的报告水平对于残留溶剂应有确定的资料以符合本指南的标准。供应商可选以下之一的方法：-只有三类溶剂。干燥失重小于0.5%.-只有二类溶剂X,Y,......。都在选择1限度之下。（这里，供应商应把二类溶剂用X,Y......表示。）-只有二类溶剂X,Y......和三类溶剂，二类溶剂残留低于选择1限度,三类溶剂残留小于0.5%。如果很可能有一类溶剂，应进行鉴别和定量测试。“很可能有”指最后生产步骤使用的溶剂，以及早期步骤使用的溶剂但用以验证的方法未能除去。如果二类或三类溶剂分别大于选择1限度或0.5%，应进行鉴别或定量。4.残留溶剂的限度4.1.免使用的溶剂不应在生产中使用。如在生产具有显著先进疗效的药品时避免不了，其水平应小于表1的限度，否则应证明其合理性。表1.药品中的一类溶剂溶剂浓度限度ppm关于苯2致癌四氯化碳4毒性和环境毒性1,2-二氯乙烷5毒性1,1-二氯乙烷8毒性1,1,1-三氯乙烷1500环境毒性4.2.规定限度的溶剂表2药品中的二类溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度(ppm)乙腈4.1410氯苯3.6360氯仿0.660环己烷38.838801,2-二氯乙烯18.71870二氯乙烷6.06001,2-二甲氧基乙烷1.0100N,N-二甲基乙酰胺10.91090N,N-二甲基甲酰胺8.88801,4-二氧六环3.83802-乙氧基乙醇1.6160乙烯基乙二醇6.2620甲酰胺2.2220己烷2.9290甲醇30.030002-甲氧基乙醇0.550甲基丁基酮0.550N-甲基吡咯酮48.44840硝基甲烷0.550吡啶2.0200环丁砜1.6160四氢化萘1.0100甲苯8.98901,1,2-三氯乙烯0.880二甲苯*21.72170通常为60%m-二甲苯，14%p-二甲苯，9%o-二甲苯以及17%乙苯。4.3.低毒性潜能的溶剂表3GMP或其他质量要求限制的三类溶剂醋酸庚烷丙酮醋酸异丁酯茴香醚醋酸异丙酯1-丁醇乙酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇乙酸丁酯甲基乙基酮甲醚甲基异丙基丁酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲亚砜戊烷乙醇1-戊醇乙酸乙酯1-丙醇乙醚2炳醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸四氢咲喃未发现充分毒性数据的溶剂表4未发现充分毒性数据的溶剂1,1-二乙氧基丙烷甲基乙丙基酮1,1-二甲氧基甲烷甲基四氢咲喃2,2-二甲氧基丙烷石油醚异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸附录1.本指南中所包括的溶剂列表溶剂分类醋酸3丙酮3乙腈2茴香醚［苯甲醚］3苯11-丁醇32-丁醇3乙酸丁酯3叔-丁基甲基醚3四氯甲烷1氯苯2氯仿2异丙苯3环己烷21,2-二氯乙烷11,1-二氯乙烯11,2-二氯乙烯2二氯甲烷21,2-二甲氧基乙烷2N,N-二甲基乙酰胺2N,N-二甲基甲酰胺2二甲亚砜31,4-二氧六环2乙醇32-乙氧基乙醇2乙酸乙酯3乙烯基乙二醇2乙醚3甲酸乙酯3甲酰胺2甲酸3庚烷3己烷2乙酸异丁酯3乙酸乙丙酯3甲醇22-甲氧基乙醇2乙酸甲酯33-甲基-1-丁醇3甲基丁基酮3甲基环己烷2甲基乙基酮3甲基异丁基酮32-甲基-1-丙醇3N-甲基吡咯酮2硝基甲烷2戊烷31-戊醇31-丙醇32炳醇3乙酸丙酯3吡啶21,1-二氧四氢噻吩（环丁砜）2四氢咲喃3四氢化萘2甲苯21,1,1-三氯乙烷11,1,2-三氯乙烯2二甲苯2