2肺癌

第二章 肺 癌 [发病率与流行病学] 20世纪初肺癌在全世界都是罕见的肿瘤。由于吸烟的流行，接近20世纪中叶时，肺癌的发病率和死亡率先是在发达国家、随后在发展中国家迅速增高。1985年起肺癌已成为全世界最常见的恶性肿瘤，在恶性肿瘤相关死亡原因中占第一位。2002年全世界肺癌新发病例约135万、死亡病例约118万。无论从发病还是死亡病例来看，肺癌均为全球首位的癌症，由于病死率高(死亡/发病比0.87)，因此危害尤为显著。在世界范围内, 美国的癌症流行趋势特别引人瞩目。20世纪90年代后, 美国男性肺癌的发病及死亡率均呈下降趋势，女性肺癌的发病率和死亡率的上升亦明显趋缓。我国肺癌发病率总体上仍在上升，其发生率在城市与农村中有明显差别。从分布来看上海、北京、东北和沿海几个较大城市的肺癌死亡率最高，而在云南则有两个突出的高发区，即宣威和个旧。1991年~2000年我国主要地区癌症病死率分析显示肺癌的死亡率继续上升，城市居民中肺癌已居首位，农村居第二位，城市及农村分别上升了29.38 %及47.73 %。 [病因学] 比较重要的致病因素包括吸烟、电离辐射、空气污染、砷和其他职业因素，一些肺部慢性疾病的肺癌发病率也升高。 约87%的肺癌与吸烟相关，90%的男性肺癌和80%的女性肺癌归因于吸烟，吸烟与肺癌的发生呈明显的剂量强度正相关。被动吸烟增加肺癌发生的危险。约6%肺癌归因于氡，目前认为是肺癌的第二位病因。石棉暴露能明显增加肺癌发生的危险性，其中吸烟者的危险性尤为显著。流行病学研究显示慢性肺部疾病、结核继发肺部疤痕者发生肺癌危险性增加。其他如肺癌家族史以及氯甲基醚、多环芳香烃、铬、镍、有机砷等致癌物质暴露史也增加发生肺癌的危险性。个体基因的遗传易感性也参与肿瘤的发生。 [组织学分型临床病理特点] 1 组织学分型 1999年WHO和IASLC联合公布了修订肺和胸膜肿瘤组织学国际分类，在此基础上，2004年WHO公布了新版组织学分类 (表2-1)。但实际临床上，广泛应用的分类是把肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC包括鳞癌、腺癌（包括支气管肺泡癌）和大细胞癌。 表3-1 2004年WHO肺恶性上皮性肿瘤组织分类 鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma) 变异型(Variants) 乳头状(Papillary) 透明细胞型(Clear cell) 小细胞(Small cell) 基底细胞样(Basaloid) 小细胞癌(Small cell carcinoma) 变异(Variant) 混合性小细胞癌(Combined small cell carcinoma) 腺癌(Adenocarcinoma) 腺癌，混合亚型(Adenocarcinoma,mixed subtype) 腺泡性腺癌(Adenocarcinoma Acinar) 乳头状腺癌(Adenocarcinoma Papillary) 支气管肺泡癌(Bronchioloalveolar carcinoma) 非粘液型(Non-mucinous) 粘液型(Mucinous) 混合粘液及非粘液型或不确定型(Mixed mucinous and non-mucinous or intermediate cell type) 实性腺癌伴粘液(Solid adenocarcinoma with mucin production) 变异型(Variants) 胚胎型腺癌(fetal adenocarcinoma) 粘液性(“胶样”)腺癌/Mucinous ("colloid") adenocarcinoma 粘液性囊腺癌/Mucinous cystadenocarcinoma 印戒细胞腺癌/Signet-ring adenocarcinoma 透明细胞腺癌/Clear cell adernocarcinoma 大细胞癌Large cell carcinoma 变异型Variants 大细胞神经内分泌癌/Large cell neuroendocrine carcinoma 混合性大细胞神经内分泌癌/Combined large cell neuroendocrine carcinoma 基底细胞样癌/Basaloid carcinoma 淋巴上皮细胞样癌/Lymphoepithelioma-like carcinoma 透明细胞癌/Clear cell carcinoma 具有横纹肌样表型的大细胞癌/Large cell carcinoma with rhabdoid phenotype 腺鳞癌/Adenosquamous carcinoma 肉瘤样癌 Sarcomatoid carcinoma 多形性癌 Pleomorphic carcinoma 梭形细胞癌 Spindle cell carcinoma 巨细胞癌 Giant cell carcinoma 癌肉瘤 Carcinosarcoma 肺母细胞瘤 Pulmonary blastoma 类癌 Carcinoid tumour 典型类癌 Typical carcinoid 不典型类癌 Atypical carcinoid 涎腺型癌 Carcinomas of salivary-gland type 粘液表皮样癌 Mucoepidermoid carcinoma 腺样囊腺癌 Adenoid cystic carcinoma 上皮-肌上皮癌 Epithelial-myoepithelial carcinoma 2 常见肺癌的临床病理特点 鳞癌曾经是最常见的类型，最近30余年来其比例持续下降，1970年约占50%、目前为30%- 40%，90%发生于亚段或更大支气管，多表现为中心型，易于转移到区域淋巴结，为各种肺癌中最常见空洞者。尸检显示15%-30%的鳞癌死于局部病变而没有远处转移。发达国家中，腺癌是NSCLC中最常见的病理类型，约占40%，腺癌最常见于不吸烟者、既往吸烟者，同时也是女性最常见的病理类型。腺癌的典型表现为小的外周病灶，但极易于出现区域淋巴结和远处转移。由于原发肿瘤较小又多位于外周，因而经常无明显症状。在过去的几十年来，支气管肺泡癌的发生明显上升，其起源于Ⅱ型肺泡细胞，临床可表现为肺炎样浸润、两肺多发性结节或单个结节。大细胞肺癌占肺癌10%-15%，组织分化比鳞癌、腺癌差，光镜下无腺样或鳞癌表现。临床上常表现为肺外周大肿块、侵犯亚段支气管或更大气道，但同腺癌相似易于出现区域淋巴结和远处转移。组织常见坏死但一般不形成空洞。SCLC约97%归因于吸烟，发生于大气道，常见于主支气管和叶支气管，中心型占90-95%。典型表现为大的中心型原发病灶，伴肺门、纵隔淋巴结广泛转移，诊断时约2/3有远处转移。SCLC在光镜下表现为原始的、未分化的小圆细胞肿瘤。电镜可发现粗颗粒的神经内分泌物质。免疫组化可显示嗜银颗粒、突触素及其他神经内分泌蛋白，与SIADH、Cushing综合征、Eaton-Lambert等伴瘤综合征相关。 [症状和体征] 肺癌的早期可以无症状，周边型肿瘤者局部症状较少，不到10%的肺癌患者在诊断时无明显症状，随着对高危人群的筛查，无症状者的比例相应增加。Chute等对1539例肺癌的分析显示，诊断时最常见的症状依次为消瘦(46%)、咳嗽(45%)、气短(37%)、乏力(34%)、咯血(27%)及胸痛(27%)等，NSCLC和SCLC的表现无明显差别。肺癌的临床表现很复杂，大致可归纳为由原发肿块、胸内蔓延、远处转移和伴瘤综合征的肺外表现等四类。原发肿瘤引起的症状包括：咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛、喘鸣等；肿瘤在胸内蔓延可导致：声嘶、膈神经麻痹、吞咽困难、上腔静脉压迫综合征、胸腔积液、心包积液、Pancoast综合征等；远处转移中包括脑转移、骨转移、肝转移、肾上腺转移及其他器官转移的相应临床表现；肺外表现指与肿瘤侵犯或转移不直接相关的症状和体征，即伴瘤综合征(见表2-4)。 表2-4 主要肺癌相关性伴瘤综合征 系统 发生频率 综合征 全身性 厌食恶液质消瘦(31%)、发热、免疫抑制 内分泌 12% SIADH（5-10%,SCLC）、异位ACTH/ Cushing’综合征(3-7%,SCLC)、高钙血症(10%,鳞癌)、男性乳腺发育(6%,大细胞癌)、异位甲状旁腺素分泌 骨胳 杵状指(趾)、肺性增生性骨关节病(<10%,腺癌) 神经肌肉 1% Eaton-Lambert综合征(6%,SCLC)、 外周神经病变、亚急性小脑退行性病变、大脑皮质变性、多发性肌炎 凝血性疾病 1%-4% 高凝状态(10-15%)、游走性血栓性静脉炎、非细菌性血栓性心内膜炎、弥漫性血管内凝血、毛细血管性渗血性贫血、血小板减少性紫癜 皮肤 1% 皮肌炎、黑棘皮病、硬皮病、掌跖皮肤过度角化症 血液 8% 贫血、白细胞增多症、红细胞增多症 肾 <1% 肾病综合征、肾小球肾炎 [诊断] 1 病史和体格检查 2 无创性检查 1）​ X线检查 X线检查在肺癌的普查和诊断中占有重要地位。 胸部正侧位X片不但对于原发肿瘤局部侵犯的诊断有重要意义，而且还有助于发现转移性疾病。 Quinn等 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 了Marshfield Clinic 345例连续肺癌病例诊断时的影像表现，外周和中心型病变分别占45.3%和50.4%，胸腔积液约20%，各组织分型之间的胸水发生率无明显差异，其主要的四种组织类型的影像表现见表2-5。 表2-5 各组织分型的胸部影像表现（From Quinn et al.Chest 1996;110:1474-9） 例数（比例%） 影像表现的分布（%） 外周型 中心型 阻塞性病变 胸水 腺癌 125例（36%） 49% 46% 29% 20% 鳞癌 98例（28%） 43% 52% 43% 23% 小细胞癌 86例（25%） 37% 60% 50% 30% 大细胞癌 22例（6%） 68% 32% 27% 14% 2）​ CT CT扫描可显示常规胸片难以显示的肺尖、心脏前区、脊柱旁沟、奇静脉食管窝、后肋膈角及靠近胸膜的病灶。CT有助于判断肿瘤与淋巴结、食管、脊柱、心脏大血管、气管和胸壁等的关系。增强CT可显示血管的结构。CT在胸内分期中，区分T3与T4的敏感性为55%、特异性为89%。CT在N2、N3的诊断中准确性较低，淋巴结≥1cm者中40-45%为良性，而<1cm者仅13-15%为转移性病变。假阳性出现于伴肺不张、肺炎、肉芽肿性疾病者，鳞癌也多见；而假阴性的报道变化较大，其中腺癌、中心型病变或有N1转移者的假阴性率可达22-27%。荟萃分析显示CT诊断纵隔淋巴结转移的敏感性61%、特异性79%。近年来低剂量螺旋CT在筛查中的应用有助于更多早期肺癌的检出。 胸外分期诊断中，最近的荟萃分析对CT在诊断脑、腹部（肝或肾上腺）和骨骼转移的价值进行评价(表2-6)，CT诊断脑转移的平均阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为54%和94%，对腹部转移的平均PPV和NPV分别为32%和95%。 表2-6 CT诊断脑、腹部和骨骼转移的荟萃分析 例数 敏感性 特异性 PPV NPV 脑 1784 76% 87% 54% 94% 腹部 1201 92% 49% 32% 95% 骨骼 663 87% 67% 36% 90% 3）肺上沟瘤者进行MRI检查有助于显示臂丛神经及锁骨下血管，而其他情况时对于T分期并不能比CT提供更多的信息。中心型肺癌者不能接受增强扫描，可选择MRI以显示肿瘤与周围组织及大血管的关系。 4）PET和PET-CT PET在肺癌的胸内T、N分期诊断中的准确性高于CT，荟萃分析显示其敏感性85%、特异性90%，均高于CT(p<0.001)。CT检查淋巴结肿大者，PET的敏感性100%、特异性78%，而CT检查淋巴结正常者，PET的敏感性82%、特异性93%。一些研究显示PET诊断淋巴结的假阳性率13-22%、假阴性率5-7%。 脑转移的诊断中，PET的敏感性仅为60%，通常认为其准确性低于CT或MRI。在骨转移的诊断中，CT和骨扫描检查的基础上，增加PET检查后7-11%患者发现新的转移病灶。一项对比PET和骨扫描的研究显示，PET的敏感性92%、特异性99%，而骨扫描分别为50%和92%。PET诊断肾上腺转移的准确性较好，其假阳性率0-8%。 CT为解剖形态学诊断，PET为功能代谢学诊断，两者有互补作用。PET-CT在肺癌的T、N、M诊断中的准确性优于单独CT或单独PET检查。 4 组织学诊断 1）痰细胞学检查 痰细胞学检查的阳性预测值接近100%，但敏感性较低。一般认为中心型、肿瘤较大者的阳性率高。SCLC的细胞学与组织病理学诊断符合率最高，其次为鳞癌，腺癌符合率最低。阳性率还取决于标本的质量和送检的次数。Schreiber等对不同诊断手段进行回顾性分析（见表2-7），其中痰细胞学检查的敏感性和特异性分别为66%和99%，周围型肿瘤的敏感性为49%。 2）纤维支气管镜 纤支镜检查是判断肿瘤支气管内侵犯范围的最重要手段。可直视范围包括气管、隆突、主支气管、叶支气管、段和大多数亚段支气管，可经直视活检、刷片、肺泡灌洗等获取中心型或周围型肺癌的组织细胞学诊断。经纤支镜细针穿刺活检（TBNA）有助于纵隔淋巴结和周边型肺癌（包括上沟瘤）的组织学诊断。经荧光内镜可诊断早期癌或癌前病变。Schreiber等的对组织学诊断总结中，纤支镜检查对中心型病变的敏感性为88%、周围型为69%，其中经内镜活检敏感性为74%，高于刷检（59%）和灌洗（48%）细胞学检查。 3）CT指引下经皮穿刺活检有助于对肺、纵隔、肾上腺等腹膜后或腹腔器官的组织诊断。Schreiber等的荟萃分析中，经胸穿刺活检（TTNA）的敏感性90%、特异性97%。如果食管旁淋巴结肿大，可经食管内镜超声细针穿刺活检。 痰细胞学、支气管镜检查和经胸穿刺的假阳性<2%。同时鉴别诊断NSCLC和SCLC的准确率也较高(98%)，其中诊断SCLC的错误率为9%，略高于NSCLC (2%)。胸腔积液细胞学检查的敏感性为60%，连续送检可增加敏感性。胸水细胞学检查的敏感性高于胸膜活检。 表2-7 肺癌各种诊断检查结果（Schreiber等,2003） 项目 例数 敏感性 特异性 假阳性 假阴性 痰细胞学 28477 66% 99% 9% 6% 纤支镜（中心型） 3754 88% 未报道 未报道 未报道 纤支镜（周围型） 4136 69% 未报道 未报道 未报道 经胸细针穿刺 12207 90% 97% 2% 29% 4）纵隔镜检查可对大多数纵隔淋巴结区的转移进行评价，同时也有助于确定肿瘤是否侵犯邻近纵隔组织。纵隔镜检查是诊断纵隔淋巴结转移的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，平均敏感性约80%，假阴性率约9-10%。 5）其他组织学诊断 除纤支镜、经皮肺穿刺及纵隔镜外，其他如经胸腔镜检查、胸膜活检、锁骨上斜角肌淋巴结活检等，均可取得病变部位组织，进行病理学检查，对诊断、分期有重要意义。斜角肌可触及的淋巴结活检阳性率约90%、不可触及者的阳性率<5-10%。 5 肿瘤标志物 肺癌相关的血清肿瘤标志物包括CEA、CA125、Cyfra21-1、CA153、SCC等，而SCLC具有神经内分泌特点，与胃泌素释放肽（GRP）、神经特异性烯醇化酶（NSE）及肌酸激酶BB（CK-BB）、嗜铬蛋白A（CGA）等相关。但这些标志物的敏感性和特异性均不高，因此在肺癌的筛查、诊断中的价值有限，目前更多应用于监测对治疗的反应、早期监测复发、提示预后等方面的研究。 6 孤立性肺结节（Solitary pulmonary nodules SPNs） 单个肺内结节性病变直径<3cm者，同时无肺不张、淋巴结肿大者称孤立性肺结节。文献报道显示SPNs中恶性肿瘤占15-75%。胸X线检查表现为“良性钙化”和结节在2年内无明显增大者，提示为良性疾病。“良性钙化”表现为弥漫性、年轮状同心形、中央致密灶及爆米花状。其他提示良性病变包括倍增时间<1个月或>16个月、伴脂肪密度、边缘光整及CT扫描<2cm者。荟萃分析显示PET对SPNs的敏感性94%、特异性86%，假阳性主要为感染、炎症等，假阴性主要见于类癌、BAC等分化好的肿瘤以及肿瘤<1cm者。 [分期] TNM对肺癌尤其是NSCLC能较准确地估计病情、制订治疗策略、预测生存期。1997年UICC/AJCC对肺癌的TNM分期进行修订，1997年分期的特点：1）Ⅰ期分为ⅠA（T1N0M0）和ⅠB（T2N0M0）；2）Ⅱ期分为ⅡA和ⅡB期；3）T3N0M0与T2N1M0的5年生存率相近，分别为24%和22%，因此均归于ⅡB期；4）同侧胸腔不同肺叶转移视为M1，而同叶内转移则视为T4。与1997年版相比，2002年第六版TNM分期则未行修改（表2-8、9）。 表2-8 2002年AJCC/UICC肺癌第六版TNM定义 原发肿瘤（T） Tx 原发肿瘤不能评价；或痰、支气管灌洗液找到癌细胞，但影像学或支气管镜没有可 视肿瘤 T0 没有原发性肿瘤的证据 Tis 原位癌 T1 肿瘤最大径≤3cm，周围为肺或脏层胸膜包绕，气管镜检查肿瘤没有累及叶支气管 近端以上位置（即没有累及主支气管） T2 肿瘤的大小或累及范围符合以下任何一点： 肿瘤最大径＞3cm 累及主支气管、但距隆突≥2cm 累及脏层胸膜 肿瘤扩展到肺门区伴肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺； T3 任何大小的肿瘤直接侵犯了下述部位之一者：胸壁（包括上沟瘤）、膈肌、纵隔胸 膜、壁层心包；肿瘤位于距隆突2cm以内的支气管，但未侵及隆突；全肺的肺不 张或阻塞性炎症 T4 任何大小的肿瘤直接侵犯了下述部位之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、 椎体、隆突；恶性胸腔积液或恶性心包积液；原发肿瘤的同一肺叶内出现单个或多个肿瘤卫星结节； 区域淋巴结（N） Nx 区域淋巴结不能评价 N0 没有区域淋巴结转移 N1 转移至同侧支气管淋巴结和/或同侧肺门淋巴结；肿瘤直接侵犯肺内淋巴结 N2 转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结 N3 转移至对侧纵隔、肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移 远处转移（M） Mx 远处转移不能评价 M0 没有远处转移 M1 有远处转移 补充说明： 1）任何大小的、少见的表浅性肿瘤，只要局限于支气管壁，即使累及主支气管，也定义为T1； 2）绝大多数肺癌患者的胸腔积液是由肿瘤引起的，但如果胸液经多次细胞学检查未能查到肿瘤细胞，而胸液又是非血性和非渗出性的，临床判断该胸液与肿瘤无关，这种类型的胸液不影响分期；心包积液的分类相同；同侧胸腔发生的非原发肺叶发生的转移性肿瘤结节属于M1。 表2-9 2002年AJCC/UICC肺癌第六版TNM分期 分期 TNM 隐性肺癌 TxN0M0 原位癌0期 TisN0M0 Ⅰ期 ⅠA期 T1N0M0 ⅠB期 T2N0M0 Ⅱ期 ⅡA期 T1N1M0 ⅡB期 T2N1M0 T3N0M0 Ⅲ期 ⅢA期 T3N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0 ⅢB期 T4，任何N，M0 任何T，N3，M0 Ⅳ期 任何T，任何N，M1 绝大部分小细胞肺癌患者在诊断时已是Ⅲ、Ⅳ期，故TNM分期系统在SCLC中的价值不如NSCLC重要。目前TNM分期在SCLC主要应用于需要外科切除者的分期。美国退伍军人医院的肺癌研究组(VALG)制定了比较简便的分期：局限期(LD)和广泛期(ED)。局限期定义病变局限于一侧胸腔、可被包括于单个可耐受的放射野里，广泛期定义为超过局限期的病变。这种分期方法简单实用，已被临床广泛采用。定义中对侧纵隔、锁骨上淋巴结及同侧恶性胸腔积液的分期存在争议，1989年IASLC会议共识中把这些归为局限期，但此后仍有争论。NCCN将恶性胸腔积液、心包积液归为ED。目前国内常用的局限期定义为病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液。 为了准确地分期以制定合适的治疗方案，应进行必要的检查。常规检查包括体检、胸X线、胸/肾上腺/腹CT、肺功能、血常规、血小板、生化检查、支气管镜；选择性病例进行脑MRI(增强CT)、骨扫描、胸腔/心包积液细胞学检查、纵隔镜、骨髓活检/骨穿、PET/PET-CT扫描、肺上沟瘤者增加脊椎和胸腔入口处MRI等检查。 [综合治疗] 当前，由于肺癌的早期诊断尚有困难，大多数患者(包括SCLC和NSCLC)在诊断时已是局部晚期或有远处转移，故总体5年生存率较低。根据美国Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)的研究资料显示肺癌1974-1979年的5年生存率为12.4%、1989-1996年为14.2%，1996-2000年为15%，其中Ⅰ期为56%、Ⅱ期32%、Ⅲ期9%、Ⅳ期2%。近年来，由于有 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 、合理地综合应用现有的几种治疗手段，肺癌的治愈率有所提高，晚期疾病的生存期也有所延长。 1 SCLC的治疗 由于SCLC的生物学特性与其他组织学类型不同，仅有少数早期的患者首选手术治疗。诊断时局限期占1/3，广泛期占2/3。治疗的策略方面，化疗是最基础的治疗手段，放疗也在其中扮演重要角色，起着“巩固治疗”(Consolidation Therapy)的作用，目前化放疗联合是局限期的标准治疗，而化疗是广泛期的标准治疗。 1.1 局限期SCLC的治疗 临床分期T1-2N0M0者，可选择外科切除(肺叶或全肺切除+纵隔淋巴结清扫)；完全切除术后，若无淋巴结转移者，辅助化疗4-6周期，可选择EP方案。如果有淋巴结转移者，进行化放疗；如果术后有肿瘤残留者，同期化放疗。 1994年的荟萃分析显示在化疗的基础上联合胸部放疗能增加3年生存率。Murray和Coldman进行的荟萃分析认为：选择EP方案时，同期化放疗优于序贯化放疗(化疗后放疗)。2004年Fried等进行的荟萃分析显示早期放疗优于后期放疗，但获益仅限于使用超分割放疗者、选择含DDP化疗方案者。因此非T1-2N0M0的局限期者，体力状态（PS）评分 0-2者，目前的标准治疗是化、放联合治疗，同期化放疗优于序贯、交替化放疗，序贯与交替化放疗未见显著差别，可选择的联合方案包括：早期或后期同期化放疗，序贯化放疗，交替化放疗(化疗2-3周期后胸部放疗，最后巩固化疗2-3周期)，NCCN临床指引推荐优先选择早期同期化放疗。与NSCLC不同，初治SCLC对化放疗非常敏感，PS差的SCLC仍可从化疗和/或放疗中获益。因此PS 3-4者，以全身化疗为主，治疗过程中根据情况决定是否联合胸部放疗。 1999年关于预防性脑放疗(PCI)的荟萃分析表明对一线治疗达完全缓解者，PCI能降低脑转移的发生率、提高总生存期和无疾病进展生存期。因此化放疗后疗效评价完全缓解者或接近完全缓解者、PS 0-2者，可进行PCI。而高龄、PS差、有神经功能损害者不推荐行PCI。 广泛期： 与非含DDP方案相比，含DDP方案能提高有效率和生存率而没有明显增加毒性。Mascauxde等进行的荟萃分析也显示EP(DDP/VP-16)方案优于其他方案。因此含DDP方案被视为PS好、广泛期SCLC的一线治疗方案，其中EP是目前标准治疗方案。 新药含铂联合化疗方案在临床研究中显示了抗肿瘤活性，CPT-11/DDP方案在日本的随机研究显示优于EP方案，而在最近的北美验证研究中却仅显示与EP方案疗效相当，可作为临床的一线化疗选择。最近Ⅲ期临床研究显示TPT(口服)/DDP与EP方案的疗效相当。其他一些含新药的方案并没有显著优于EP、CE方案，故尚不推荐临床一线使用。 广泛期患者的一线治疗标准治疗是全身化疗为主，如果体力状态好(PS 0-2)者，可选择标准剂量的EP、CE、CAV、CPT-11/DDP等方案；广泛期PS 3-4者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体生理功能、患者及家属的选择等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。 一线治疗后评定疗效，如果全身播散病灶少，治疗后疾病控制良好、PS好者，在选择性病例中可进行胸部放疗；一线治疗达完全缓解、PS好者，预防性脑放疗也可以在一些病例中选择性使用。 诊断时伴有脑转移者，如果无症状者，可全身化疗后进行脑放射治疗；如果伴有症状性脑转移者，全脑放疗后再进行化疗。伴上腔静脉压迫综合征、阻塞性肺不张、骨转移者：全身化疗±局部病变放射治疗；骨转移者可选择双膦酸盐治疗；伴有脊髓压迫者：化疗±局部病变放射治疗。 一线治疗后或治疗期间出现疾病进展者，如果PS好者，选择二线化疗。二线治疗的有效率和缓解期均不如一线化疗，一线化疗有效者出现复发转移接受治疗更可能获益，一线治疗结束3月内出现复发转移者有效率约10%，3月后复发转移者的有效率约为初治的一半。可选择的二线治疗包括IFO、CAV、CPT-11、TPT、GEM、Taxanes、口服VP-16、NVB等药物的化疗方案，治疗结束6个月后复发者亦可选择初始化疗方案。 2 NSCLC的综合治疗 外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段，但即使是完全性切除术后，仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。Mountain在1997年肺癌TNM分期系统分析中，可切除NSCLC术后各病理分期的5年生存率分别为：ⅠA期67%、ⅠB期57%、ⅡA期55%、ⅡB期39%、ⅢA期23%。因此对完全切除术后的NSCLC，亟需有效的治疗手段来控制远处转移和局部复发的发生，从而进一步提高治愈率。1995年的荟萃分析显示含DDP化疗方案能增加5年生存率5%(p=0.08)。IALT研究以DDP为基础的方案辅助化疗能提高NSCLC术后5年生存率4.1%(p<0.03)。最近CALGB 9633、BR10以及ANITA研究选择PC（PTX/CBP）或NP（NVB/DDP）方案均显示术后辅助化疗能提高总生存期，因此含铂两药联合辅助化疗已成为新的标准治疗，一般化疗4周期。 隐性肺癌TxN0M0 指痰细胞学阳性而胸X线及胸CT没有阳性发现，进行纤维支气管镜检查、血卟啉荧光检查、自体荧光检查(Autofluorescence)，如果发现肿瘤则根据Tis、T1-3等治疗，如果仍未发现肿瘤，则每3个月复查支气管镜。 原位癌TisN0M0 治疗选择气管内激光消融治疗、外科切除、腔内近距离放射治疗、光动力治疗等；如患者不愿接受以上治疗，也可选择每3个月复查支气管镜。 Ⅰ期T1-2N0M0 外科治疗：Ⅰ期NSCLC若没有手术禁忌症，应进行外科切除。根据情况术式可选择肺叶切除或全肺切除，所有的病例均应进行纵隔淋巴结切除以便准确分期。肺段或楔形切除等范围较小的手术因其术后局部复发率高，仅限于生理原因不能耐受肺叶或全肺切除者。 术后辅助治疗：CALGB9633研究显示ⅠB期完全性切除术后进行4周期的PC方案化疗能提高4年生存率12%。UFT辅助化疗也显示能提高ⅠB期的生存期。目前NCCN临床指引中推荐ⅠB期进行辅助化疗，IA期者如伴有高危因子（分化差、血管侵犯、楔形切除术后、切缘近等），亦推荐化疗。 对于生理原因不能接受手术者或拒绝手术者，如果没有放疗禁忌症，可选择放射治疗，文献报道5年生存率约30%。三维适形、立体定向、加速超分割等放疗技术的进展可能进一步提高疗效。放疗后可根据情况决定是否联合化疗。 Ⅱ期 Ⅱ期包括ⅡA期(T1N1M0)和ⅡB期(T2N1M0、T3N0M0)： ⅡA期(T1N1M0)和ⅡB期(T2N1M0)者，首先选择外科治疗。 完全性切除者，术后进行4周期辅助化疗。术后放疗虽然可以增加局部控制率，但不影响生存期，荟萃分析显示术后放疗增加可能Ⅱ期的死亡危险，故不推荐作为常规治疗，但以下情况可以考虑选择：没有进行 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 纵隔淋巴结清扫者、淋巴结包膜外侵犯者、肺门淋巴结广泛转移者以及切缘近者。 ⅡB期(T3N0M0)及可先选择外科切除，根据术后情况选择化疗或化疗放疗联合治疗。 对T3N0-1M0侵犯胸壁、近端支气管等者，可以选择外科切除，术后辅助治疗；或诱导治疗后外科切除。肺上沟瘤可切除者，同期化放疗后，肿瘤连同累及胸壁整块切除；不可切除者，则给予治愈性同期化放疗。 ⅢA期包括T3N1M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N2M0 ⅢA期病例介于可切除的Ⅰ、Ⅱ期和不可切除的局部晚期ⅢB期之间，这些疾病的临床研究包括外科、放疗和化疗等手段组成各种各样的联合治疗模式，包括术前化/放疗、术后化/放疗和直接治愈性化放疗等，但由于缺乏大样本、高质量的Ⅲ期随机临床试验，最佳的治疗策略仍未确定。因此ⅢA期是NSCLC治疗研究中最活跃、同时也是最有争论的领域。 外科切除仍是可切除ⅢA期的“标准治疗”。单独完全性切除术后者5年生存率约为23%，目前的证据支持术后进行辅助化疗。术后放疗可以增加局部控制率，但局部复发率的降低并没有相应转换为生存期的延长，目前的荟萃分析显示术后放疗不增加Ⅲ期的死亡危险，但也不减少死亡危险，故目前临床推荐术后放疗方面存在争议。虽然术后放疗未显示能明显获益，但至少也未见对生存有明显损害，因此应权衡治疗的获益程度及可能毒性反应进行选择。可切除ⅢA期的术前新辅助治疗(单用化疗或同期化放疗)在一些临床试验中显示了生存期的获益，但仍缺乏大样本的Ⅲ期随机研究。最近Berghmans等进行的荟萃分析中，回顾1990-2003年发表的6个术前化疗的随机研究，共包括590例，术前化疗能显著提高生存期(HR 0.66)，对ⅢA期也显示能延长生存期(HR 0.65,95%CI:0.41-1.04)。 不可切除ⅢA期者也可直接进行治愈性化放疗，临床试验显示局部晚期NSCLC序贯化放疗优于单独放疗，同期化放疗优于序贯化放疗，但毒性反应也相应增加。不可切除ⅢA期者经诱导治疗后如能完全切除者可选择外科治疗，但是否优于化放疗联合仍未明确。INT 0139选择可能切除的pN2ⅢA期进行研究，结果显示诱导治疗(EP方案同期化放疗)后外科切除与治愈性同期化放疗相比能提高无进展生存期（PFS），但对总体生存期无显著影响。EORTC 08941研究中，含铂方案诱导化疗三周期后有效者随机分为接受外科切除+/-术后放疗或胸部放疗组，结果两组在总生存期和PFS方面均无显著差别。因此诱导治疗后外科切除的角色仍有待确定。 ⅢB期包括：T4，任何N，M0和任何T，N3，M0者。 外科治疗可应用于一些选择性的病例中。T4为同一肺叶内有肿瘤卫星结节者的预后较好，此对这部分病例可进行外科切除，术后根据病理及分期选择辅助治疗。 T4为局部侵犯者的标准治疗为化放疗联合治疗，但其中无纵隔淋巴结转移者，即T4N0-1者，回顾性研究显示在选择性病例进行外科切除可使部分患者获得长期生存。对不可切除的T4N0-1M0者、其他T4或N3者(其中T4为非胸腔或心包积液者)，化/放疗联合治疗是标准治疗。联合化放疗优于单独放疗，同期化放疗优于序贯放疗，但同期化放疗的毒性也增加，因此在制定治疗方案的时候应权衡考虑患者的耐受性和获益情况。SWOG 9504研究中，患者接受EP同期化放疗后TXT巩固化疗，其中位生存期26个月，5年生存率29%。SWOG 0023研究中，对照组接受S9504方案治疗，中位生存期29个月。2006年NCCN临床指引对局部晚期NSCLC推荐进行同期化放疗后巩固化疗。 T4为恶性胸腔或心包积液者，治疗根据Ⅳ期治疗原则，必要时可进行恶性积液的腔内治疗。 Ⅳ期 以全身治疗为主的综合治疗。 转移性NSCLC的一线标准治疗是含铂的两药联合化疗，化疗能延长生存期、提高1年生存率，但获益仅限于PS好者，因此PS 0-2者进行化疗，而PS 3-4者则进行最佳支持治疗。目前资料显示以DDP为基础的方案略优于以CBP为基础的方案。非铂联合化疗方案略低于标准含铂联合方案，但毒性反应较轻，可作为不能耐受或不愿接受铂类化疗者的选择。一线治疗后疾病进展者，PS 0-2者可进行二线治疗，可选择的药物包括Docetaxel 、Pemetrexed、Gefitinib或Erlotinib等。 约25%的NSCLC发生脑转移，全脑放射治疗(WBRT)能有效缓解症状、延长生存期而成为标准治疗。WBRT联合立体定向放疗或外科切除的中位生存期8-11个月。Ⅳ期远处转移仅为孤立性脑转移者，如果胸部病变可完全切除者，现有资料表明对胸部病变和脑转移瘤进行外科切除可使患者获益，文献报道5年生存率10-20%。这些患者术后应进行脑放疗和全身化疗。 [化学治疗] SCLC 1 单药对SCLC有效的定义包括对化疗抗拒者有效率>10%、化疗敏感者有效率>20%、广泛期初治的有效率>30%，符合这些标准的有效药物如表2-10。 表2-10 对SCLC有效的药物 第一组单药一线有效率>30%者： 环磷酰胺（CTX） 异环磷酰胺（IFO） 氮芥（HN2） 阿霉素（ADM） 表阿霉素（EPI） 氨甲喋呤（MTX） 长春新碱（VCR） 鬼臼乙叉甙（VP-16） 鬼臼噻吩甙（VM-26） 卡铂（CBP） 六甲嘧胺（HMM） 拓扑替康（TPT） 伊立替康（CPT-11） 紫杉醇（PTX） 第二组一线有效率<30%者或单药二线有效者： 顺铂(DDP)（单药仅有二线治疗资料） 氯乙环己亚硝脲（CCNU） 卡氮芥（BCNU） 甲基氯乙环己亚硝脲（Me-CCNU） 甲基苄肼（PCB） 长春花碱酰胺（VDS） 去甲长春花碱（NVB） 多西紫杉醇（TXT） 吉西他滨（GEM） 2 CTX单药化疗在与最佳支持治疗随机研究中显示能延长生存期。随后蒽环类、长春碱类和某些烷化剂的单药治疗也在SCLC中显示较好的疗效。DDP和VP-16的应用进一步提高了有效率。紫杉类、TopoⅠ抑制剂、NVB、GEM等新药也显示其有效性。CAV (CTX/ADM/VCR)方案在80年代成为标准方案。CAV方案的基础上增加VP-16的(CAVE)方案能提高有效率，但却没有明显延长生存期。早期临床报道EP方案对初治SCLC的有效率85%，对CAV治疗后的有效率55%。目前认为局限期EP优于CAV，1年生存率提高约5%，而广泛期中，EP与CAV方案等效。因此EP逐渐替代CAV而成为SCLC的一线治疗方案。HeCOG进行的EP与CE方案治疗SCLC的随机研究显示两组的有效率和生存期相似，但CE方案的恶心呕吐、肾毒性、神经毒性较轻。JCOG9702研究中，病例选择包括初治广泛期SCLC、≥70岁PS 0-2者或＜70岁PS 3者共220例随机接受CE或EP方案治疗。CE和EP方案的有效率均为73%，中位生存期分别为10.6个月和9.8个月(p=0.54)，1年生存率分别为41%和35%。研究显示CE和EP方案的疗效无明显差别。JCOG 9511研究中，广泛期SCLC随机接受IP（CPT-11/DDP）或EP方案化疗，IP和EP的有效率分别为84.4%和67.5%，IP优于EP方案(p=0.02)。IP的中位生存期为390天、1年生存率58%、2年生存率19.5%，而EP组分别为287天（p=0.002）、38%和5.2%。最近报道的在北美进行的一项对比IP或EP方案治疗ED SCLC的Ⅲ期研究中，IP和EP方案的有效率分别为52%和51%，中位生存期分别为9.3个月和10.2个月，1年生存率分别为35%和36.1%，两组无明显差别。尽管北美的临床验证研究并没有重复JCOG研究中IP方案明显占优的结果，但仍支持IP方案作为广泛期SCLC的一线治疗选择。 常用的化疗方案如下： 1． DDP 60-75 mg/m2 d1 VP-16 100-120 mg/m2 d1，2，3 每三周重复一次。 2． CBP AUC 5或6 d1 VP-16 100 mg/m2 d1，2，3 每三周重复一次。 或CBP 300-350mg/m2 d1 VP-16 100-120mg/m2 d1，2，3 每三周重复一次。 3． DDP 60 mg/m2 d1 CPT-11 60 mg/m2 d1，8，15 每四周重复一次。 或DDP 30mg/m2 d1、8 CPT-11 65mg/m2 d1，8 每三周重复一次。 4． CTX 1000 mg/m2 d1 ADM 45 mg/m2 d1 VCR 1.4 mg/m2 d1 每三周重复一次。 5． IFO 1200 mg/m2 d1，2，3，4（配合Mesna） VP-16 75 mg/m2 d1，2，3，4 DDP 20 mg/m2 d1，2，3，4 每三周重复一次。 6．Topotecan 1.5 mg/m2 d1-5 静点 每三周重复一次。 NSCLC的化疗 辅助化疗 1995年在BMJ发表的荟萃分析显示NSCLC术后接受含DDP的辅助化疗能增加5年生存率5% (HR0.87,p=0.08)。ALPI研究中选择Ⅰ-ⅢA期NSCLC 进行MVP方案辅助化疗，但结果并未显示能提高生存期。IALT研究中，病例选择Ⅰ-ⅢA期NSCLC进行以DDP为基础的方案辅助化疗，结果化疗组和对照组的5年生存率分别为44.5%和40.4%(p<0.03)。NCIC CTG BR.10即NVB/DDP进行NSLCL术后辅助化疗研究，病例选择T2N0、T1N1、T2N1期，化疗组的中位生存期94个月、对照组为73个月，5年生存率化疗组69%、对照组54% (p=0.012)。CALGB 9633研究选择PTX/CBP方案对ⅠB NSCLC术后进行辅助化疗，化疗组的4年生存率为71%、对照组为59% (p=0.028)。ANITA研究的病例选择包括完全切除术后ⅠB、Ⅱ、ⅢA期NSCLC者，随机接受NP方案辅助化疗或不化疗对照组。结果显示辅助化疗能明显延长生存期，NP和对照组的中位生存期分别为65.8个月和43.7个月、5年生存率分别为51%和43%( p=0.013)。 Kato等报道的UFT在Ⅰ期肺腺癌术后辅助化疗的临床试验中，UFT组和对照组的5年生存率分别为88%和85%(p=0.047)，T2N0者，UFT组和对照组的5年生存率分别为85%和74% (p=0.005)，而T1N0者，分别为89%和90%(p=0.87)。结果显示UFT辅助化疗能提高ⅠB期肺腺癌的总生存期。 最近Berghmans等进行的一项荟萃分析中，文献包括1984-2004年发表的术后辅助化疗随机临床研究(包括GALCB9633和BR10)。结果显示术后化疗能延长生存期，减少16%的死亡危险 (HR 0.84)。亚组分析显示：Ⅰ-Ⅱ期者HR为0.88(95%CI:0.83-0.94)、Ⅲ期者HR为0.85 (95%CI:0.69-1.04)；UFT方案化疗者HR 0.72(95%CI:0.61-0.85)、含铂方案者HR 0.86 (95%CI:0.80-0.92)；术后化疗+放疗者HR 0.86(95%CI:0.77-0.97)、单用化疗者HR 0.81(95%CI:0.73-0.89)。 晚期NSCLC的化疗 转移性NSCLC最佳支持治疗的中位生存期4-5个月、1年生存率10%。含铂化疗方案优于最佳支持治疗，第一代“老的化疗方案”治疗的中位生存期5-6个月、1年生存率10%-15%，第二代化疗方案的中位生存期6个月、1年生存率20-25%。目前第三代含铂两药联合方案一线治疗的疗效似乎到达一个平台期：有效率25-35%，中位至进展时间(TTP)4-6个月，中位生存期8-10个月，1年生存率30-40%，2年生存率10-15%，3、4年生存率极低。常用NSCLC化疗药物的疗效见表2-12。 表2-12 常用化疗药物对NSCLC的有效率 药物 例数 有效率% 多西紫杉醇(TXT) 300 26 吉西他滨(GEM) 572 21 紫杉醇(PTX) 317 26 去甲长春花碱(NVB) 621 20 顺铂(DDP) 305 16 异环磷酰胺（IFO） 326 21 伊立替康（CPT-11） 138 27 丝裂霉素（MMC） 88 17 长春花碱（VLB） 22 27 长春花碱酰胺（VDS） 370 16 足叶乙甙（VP-16） 18 Baggstrim等进行了一项关于晚期NSCLC化疗的最佳药物组成的荟萃分析，选择第三代新药组成化疗方案的随机研究，单药化疗的有效率比两药方案低14%，1年生存率降低4%；尽管三药联合方案的有效率比两药联合绝对提高2%，但在1年生存率方面三药方案比两药方案绝对降低4%。研究认为含铂两药联合方案仍然是标准的治疗方案。 由于含铂尤其是含DDP化疗方案的毒性反应限制了其应用，近年来非含铂联合化疗作为一线治疗也相应地得到研究。最近Barlesi等进行了一项关于含铂和非铂方案治疗晚期NSCLC的荟萃分析，研究仅对选择标准含铂两药联合方案作为的对照组的11项研究进行分析，结果显示与非铂方案相比，含铂方案能减少1年死亡危险约12%(p=0.044)。因此第三代非铂两药联合化疗的疗效可能稍逊于标准含铂联合化疗方案。但两者毒性反应有所区别，最为明显的是含铂方案的消化系统反应较重。目前的证据尚不支持非铂方案替代含铂方案作为常规一线治疗，但可作为不能耐受或不愿接受铂类化疗者的选择。PS 2者和老年者可选择单药化疗。 一线化疗的持续时间为4-6周期，目前随机临床试验尚未显示维持或巩固化疗能显著获益。2003年ASCO对中晚期NSCLC临床指引建议：晚期NSCLC一线含铂方案的持续时间为4-6周期，对疾病稳定者一线化疗应在3-4周期后停止，而有效者的一线化疗亦不应超过6周期。非铂方案治疗的持续时间可参考含铂方案。 一线治疗后疾病进展者，PS 0-2者可进行二线治疗，目前可选择的方案：Docetaxel 单药化疗75mg/m2 d1 q21d 是标准的治疗方案，近年的随机研究显示其每周用药方案的疗效相当且骨髓抑制较轻，故也可以选择；III期随机研究显示Pemetrexed 与Docetaxel在有效率、PFS、总生存期等方面无显著差别，但Pemetrexed的毒性反应较轻。 目前临床常用的一线化疗方案 1 PE DDP 75mg/m2 d1 VP-16 120mg/m2 d1-3 每三周重复一次。 2 MIC MMC 6mg/m2 d1 IFO 3g/m2 d1 DDP 50 mg/m2 d2 每三周重复一次。 3 PT Paclitaxel 150-175mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d2 每三周重复一次。 4 PC Carboplatin AUC 5-6 d1 Paclitaxel 150-175mg/m2 d1 每三周重复一次。 5 PG DDP 80mg/m2 d2或d16 Gemcitabine 1000mg/m2 d1, 8,15 每四周重复一次。 或DDP 75mg/m2 d1 Gemcitabine 1250mg/m2 d1, 8 每三周重复一次。 6 PD DDP 75 mg/m2 d1 Docetaxel 75 mg/m2 d1 每三周重复一次。 7 NP DDP 80mg/m2 d1 Vinorelbine 25mg/m2 d1, 8 每三周重复一次。 8 CPT-11/DDP DDP 60 mg/m2 d1 CPT-11 60 mg/m2 d1，8，15 每四周重复一次。 9 GV Gemcitabine 1000 mg/m2 d1、8 Vinorelbine 20-25 mg/m2 d1、8 每三周重复一次。 10 GEM/TXT Gemcitabine 800-1000 mg/m2 d1、8 Docetaxel 35-40 mg/m2 d1、8 每三周重复一次。 二线化疗常用方案 1 Docetaxel 75mg/m2 d1 每三周重复一次。 2 Pemetrexed 500mg/m2 d1 每三周重复一次。 [分子靶向治疗 Molecular targeted therapy] 肿瘤分子靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”，广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。NSCLC靶向治疗目前主要包括单克隆抗体、抑制酶/蛋白活性的小分子药物、抑制蛋白翻译的反义RNA以及与细胞内分子特异性作用的药物及抗血管生成药物等。 一些Ⅱ、Ⅲ期随机临床试验对一线标准含铂方案化疗联合分子靶向治疗进行研究，其中包括gefitinib、erlotinib、affinitak、bexarotene、BMS-275291、sorafenib、cetuximab、bevacizumab、YH-16等。尽管临床前的研究显示靶向治疗药物联合化疗有协同作用，但在随后与化疗的随机对照研究中，除了cetuximab、bevacizumab和YH-16等药物之外，其他的一些作用于细胞内的小分子靶向治疗联合化疗均未能显示在有效率或生存期方面的好处。Cetuximab为人/鼠源嵌合的EGFR的单克隆抗体。Rosell等对比NVB/DDP方案或NP联合cetuximab方案的Ⅱ期随机研究，共入组112例，EGFR阳性病例占90%。治疗组和对照组的有效率分别为31.7%和20%。研究者认为cetuximab联合NP方案能提高疗效，毒性可耐受。Endostar（YH-16）为重组人内皮抑素，在NP方案的基础上联合YH-16显示能增加有效率、延长生存期。患者随机接受NP/YH-16方案或NP/安慰剂方案治疗，可评价病例386例，NP/YH-16和NP/安慰剂方案的有效率分别为35.4%和19.5% (p=0.0003)、中位TTP分别为6.3个月和3.6个月(p<0.001)、临床获益率分别为73.3%和64% (p=0.035)。3/4级毒性反应两组之间无明显差异。ECOG4599研究中，非鳞癌NSCLC随机接受PC方案或PCB方案(PC+bevacizumab)治疗。PC方案和PCB方案的有效率分别为10%和27.7% (p<0.0001)；PC方案和PCB方案的中位PFS分别为4.5个月和6.4个月(p<0.0001)，1年PFS率分别为6.4%和14.6%。中位生存期分别为10.2个月和12.5个月(p=0.0075)，1年生存率分别为43.7%和51.9%，2年生存率分别为16.9%和22.1%，PCB方案均优于PC方案。分层分析显示总生存期方面男性接受PCB方案更能获益HR0.69(p=0.003)，而女性的HR为0.96(p=0.80)，PFS资料则显示接受PCB治疗男女性均可获益，男性HR为0.53(p<0.0001)，而女性的HR为0.68(p=0.002)。研究显示与PC方案相比，PCB在非鳞癌的治疗中能明显提高生存期，而且毒性可耐受。 二、三线治疗 EGFR的过表达与NSCLC预后相关，gefitinib和erlotinib为选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。IDEAL1研究中，gefitinib二线、三线治疗NSCLC，250mg和500mg组的疗效无显著差别：有效率分别为18.4%和19.0%，症状改善率为40.3%和37.0%，中位生存期为7.6和8.0个月。两组的疾病控制率(RR+SD)分别为54.4%和51.4%。IDEAL2研究gefitinib三线或三线以上治疗NSCLC中，250mg和500mg治疗组的有效率分别为11.8%和8.8%；中位生存期分别为6.1个月和6.0个月。对gefitinib的回顾性研究显示不吸烟者、女性、支气管肺泡癌或腺癌伴支气管肺泡癌分化者有效率高，也有研究认为PS好、皮疹、乳头状腺癌、多发性肺转移尤其是弥漫性粟粒样转移等与疗效相关，EGFR酪氨酸激酶区基因突变与疗效相关，但疗效与EGFR的表达无明显相关。ISEL研究中gefitinib 250mg/d与安慰剂相比，对东方人、不吸烟者能延长生存期。NCIC BR21研究中，erlotinib 150mg/d与安慰剂的Ⅲ期随机对照研究中显示生存期的优势，中位生存期分别为6.7个月和4.7个月(p=0.001)。随后的多因素分析显示erlotinib的有效率与腺癌(p=0.01)、从不吸烟者(p<0.001)和EGFR表达(p=0.0