制药工艺学课件 课件 ppt

化学制药工艺学石晓华第一章绪论第一节化学制药工艺学的研究对象和内容第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位第三节国内外化学制药工业的发展和现状第一节化学制药工艺学的研究对象和内容一、研究对象化学合成药物生产的特点：1、品种多，更新快，生产工艺复杂；以喹诺酮类抗菌药为例:第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类：(1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；(2)双氟化物：洛美沙星(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。2,4-二氯甲苯路线2,4-二氯氟苯路线3-氯-4-氟苯胺路线2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。二、研究内容分析化学有机化学物理化学药物化学化工过程与设备有机合成化学化学制药工艺学研究内容：1、化学制药工艺路线的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和评价及选择方法。2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。4、“三废”防治。第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中地位一、化学制药工业的特点1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的工业。2、以新药研究与开发为基础的工业。新药研究与开发主要包括：（1）突破性新药研究开发（NCEs）；（2）模仿性新药创制（me-too）；（3）延伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发）；（4）应用生物技术开发新的生化药品；（5）现有药物的药剂学研究开发；（6）新技术路线和新工艺的研究开发。3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。二、其在化学工业中地位据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是化学合成药物。世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或第三位。第三节国内外化学制药工业的发展和现状一、国外化学制药工业发展的特征和趋势1、新药研究开发竞争加剧。2、巨型企业增多。美国  辉瑞强生 默克雅培 英国 葛兰素史克 瑞士诺华罗氏3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。二、我国化学制药工业发展和前景仿制为主，现已行不通。创制有特点（青蒿素），难度大。第二章药物工艺路线的设计和选择第一节概述第二节药物工艺路线的设计第三节药物工艺路线的评价与选择第一节概述全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。P183半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到药用 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。国内外文献资料的调研第二节药物工艺路线的设计一、药物工艺路线设计的基本内容和意义内容：针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。意义：1、具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2、根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3、引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。二、药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：（1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C－O、C－S、C－N键等。（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成；基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。（4）功能基的引入、变换、消除与保护；（5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。药物工艺路线设计的主要方法：类型反应法、追溯求源法、模拟类推法、分子对称法、光学异构体拆分法等。三、药物工艺路线设计方法1、类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。例1抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。线路2：Friedel－Crafts反应线路3功能基的形成、转换、保护（1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入临时取代基如：安妥明的合成老工艺：新工艺：（2）功能基的转化与保护a、转化R-NH2（芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。b、保护-NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、转化为缩醛或缩酮。2、追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。（1）药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。√×应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。(2)倒推法也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。环己烯：止血药氨甲环酸：3、模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。例：黄连素的合成黄连素巴马汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪1969年Muller等发表的巴马汀合成法：参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。4、分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1：例2:5、立体化学控制与不对称合成异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬。异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬;其对映体诺夫特则为镇咳药。一个异构体有效，另一个异构体无效。其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。（1）外消旋体的一般性质a、外消旋混合物:当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。b、外消旋化合物当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。c、外消旋固体溶液在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。区分方法：加入纯的对映体，1)熔点上升，则为外消旋混合物；2）熔点下降，则为外消旋化合物；3）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液。（2）外消旋体的拆分a、诱导结晶法适用范围：仅适用于外消旋混合物的拆分，如：（±)酒石酸铵钠盐。方法：在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体达到过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶出来。如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-)对映体即单旋体。特点：①不需要拆分剂；②操作简单；③母液可以套用多次；④拆分条件控制要求严格；⑤拆分所得光学异构体的纯度不够高。溶剂：水、水－甲醇、水－盐酸、丙酮－水、水－甲酸铵等。b、非对映异构体结晶拆分法适用范围：对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+)。拆分试剂：酒石酸、扁桃酸、樟脑等碱光学活性的肼、酰肼等醛、酮转化为酸性酯后，用活性碱拆分醇麻黄碱、奎宁、α-苯乙胺等酸光学拆分剂外消旋体光学拆分剂的选择依据：①拆分剂必须易与外消旋体形成非对映异构体，拆分完成后拆分剂易于脱除。②所形成的两种非对映异构体之间具有较大的溶解度差异。③拆分剂必需来源方便，价格低廉，拆分后能全部回收，反复使用。④拆分剂的光学纯度尽可能高。溶剂：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶剂。c、生物拆分法原理：利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。特点：优点是副反应少、拆分效率高、生产条件温和、环境污染小；酶一般具有很强的底物专一性，对于一种拆分底物，需要在较大范围内进行酶的培养和筛选。此外，酶法拆分对溶剂的种类和浓度范围都有一定的限制。d、色谱分离用非对称化合物作为色谱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体。特点：产品纯度高，操作步骤多，需特定的设备条件。（3）不对称合成不对称合成——一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。前手性分子：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。一个成功的不对称合成的标准:(1)高的对映体过量（e.e.）;对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。e.e.=[(E1－E2)/(E1＋E2)]×100％(2)手性辅剂易于制备并能循环利用；(3)可以制备到R和S两种构型；(4)最好是催化性的合成。不对称合成的基本类型有：非手征性试剂和手征性反应物的反应手征性试剂和非手征性反应物的反应非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应a、非手征性试剂和手征性反应物的反应在前手征基团近邻预先有一个手征中心，从而使分子的这部分具有一个对称面时，则试剂优先从位阻较小的一边进攻，结果形成两个立体异构体的量就不相等。Cram不对称诱导经验规则：L－最大取代基M－中间取代基S－最小取代基例如，手征性α－酮酸酯与格氏试剂反应而得到不等量的非对映异构体α－羟基酯，水解可得到不等量的对映体α－醇酸。b、手征性试剂和非手征性反应物的反应手征性试剂与非手征性反应物之间同样也是形成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。硼烷（BH3）2的两个氢原子被两个手征性分子取代，即得手征性硼烷试剂:这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高达70%—90%.c、非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应ee%upto99%MacMillanetal,JACS,2002金属配合物催化剂优点：催化活性好，立体控制选择性高缺点：需要贵重金属、配体成本高、催化剂对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物中残留金属的毒性问题等。有机催化剂优点：催化条件简单、易于回收利用缺点：催化活性和选择性有待提高第三节工艺路线的评价与选择1、以对硝基苯酚为原料Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高2、以苯酚为原料收率80～85％用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题原料易得，收率高（95～98%）钯碳价格昂贵，成本高3、以硝基苯为原料铝粉还原：中和后氢氧化铝不易过滤催化加氢：反应选择性问题电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（73％），电解设备要求高。一、原辅材料的供应选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。二、合成步骤、操作方法与收率路线一：路线二：三、单元反应次序安排经济原则：收率低的放前面顺序问题：四、技术条件与设备要求高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等成本、生产率、劳动保护、环境保护技改五、安全生产与环境保护思考题：1、化学制药工艺学的定义、研究对象及研究内容。2、化学制药工业的特点。3、药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线特点。4、药物工艺路线设计的基本内容及意义。5、药物结构剖析的一般方法。6、药物工艺路线设计的方法一般有哪些？7、类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法的定义及适用范围。8、外消旋体，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液的定义及它们之间的差别。9、详细说明手性拆分（外消旋体拆分）的几种主要方法。10、药物工艺路线的评价及选择的主要内容。第五节新反应与新技术的应用一、新的合成技术1、新合成方法：声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、”一锅烩“合成技术、生物合成技术、绿色化学合成技术”一锅烩“：将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，无需再分离中间产物。因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点。P35（P40）2、新催化技术：配位催化、相转移催化、酶催化、超强酸（碱）催化、杂多酸催化、氟离子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化二、新的分离技术1、膜分离技术：液膜分离、气膜分离、反渗透膜分离、电渗、超滤微滤、纳滤2、超临界技术：超临界萃取、超临界重结晶、超临界干燥、超临界色谱3、新型蒸馏技术：反应蒸馏、吸附蒸馏、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏4、新型结晶技术：熔盐结晶、加压结晶5、其他：变压吸附、深冷分离、低温蒸馏、毛细管电泳三、相转移催化反应1、定义：在非均相反应中加入一种有机试剂，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂（PTC），这类新的合成方法称为相转移催化反应。2、相转移催化剂（1）鎓盐类化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季铵盐类，如：三乙基卞基氯化铵（TEBAC）TOMAC三辛基甲基氯化铵催化反应历程PTC为高亲脂性时：Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有机相Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有机相特点：分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。（2）冠醚类也称非离子型相转移催化剂。化学结构特点：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子。催化原理：冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。鎓盐类PTC一般只能用于催化液－液反应，冠醚类可催化液－液反应，也可催化固－液反应。3、溶剂固－液相转移催化过程中：最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。液－液相转移系统中：反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用（非质子溶剂、弱极性溶剂），但是需要溶剂与水不互溶。4、应用（1）C-烷基化反应－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O镇咳药卡拉美芬：（2）O-烷基化历程：在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反应邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上：羧酸负离子制备酯类：（3）N-烷基化N－烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N－烷基化反应。-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。用PTC，在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度>99%。（4）氧化反应葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化铵）胡椒醛氧化为胡椒酸（收率66%，PTC-双十六烷基二乙基氯化铵）（5）还原反应有一定的应用，但具有较大的局限性：常用还原剂如氢化铝锂在水中分解，不能实现由水相向有机相的转移。（6）其他亲核取代反应四、酶催化反应1、特点：（1）反应活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。（2）高度的底物专一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白质水解立体异构选择性（3）反应条件温和。室温、常压2、影响因素（1）温度温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。（2）pH值对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大。（3）酶抑制剂许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等。（4）酶激活剂K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-3、固相酶技术（1）固相酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特点①便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；②可反复使用，并能装柱连续进行反应；③可以提高酶催化的稳定性；④反应过程容易进行控制；⑤酶催化剂利用率提高，生产成本降低。（3）制备方法①吸附法载体：活性炭、活性白土、氧化铝、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝胶等。优点：操作简单，条件温和。缺点：酶和载体结合力较弱，使用时易流失。②载体偶联法将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上。优点：酶蛋白与载体结合牢固，可延长使用寿命。缺点：操作复杂，反应条件不易控制，酶蛋白易失活。③交联法以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构的固相酶。优点：寿命长。缺点：反应条件较剧烈，固定化酶活性较低，颗粒较细，一般不单独使用。④包埋法将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中。优点：活性高，酶分子不易脱落。（4）应用①抗生素的半合成②拆分旋光异构体底物：甘氨酸固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶＋DEAE-SephadexA25条件：50℃，pH=7.3产物：L-丝氨酸思考题：1、什么是“一锅烩”合成法？2、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何？3、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？第二章工艺研究和中试放大化学反应的内因（物质的性能）主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因（反应条件）反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。4)能量供给化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。第一节反应条件与影响因素一、反应物的浓度与配料比基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。叔卤代烷的碱性水解：1、化学反应过程按化学反应进行的过程来看：简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：（1）单分子反应如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。（2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等（3）零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。（4）可逆反应82.69.08.470.2377.1510078.3乙酸乙酯水乙醇乙酸乙酯水乙醇共沸物组成，wt%三元共沸点，℃各纯组分沸点，℃（5）平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。35％65％氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反应速率↗。如解热镇痛药吡唑酮类的合成中：2、反应配料比1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84％；摩尔比1.0：7.0，收率87％。工业上，1.0：4.5～5.0。3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。催眠药苯巴比妥的合成中：4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0二、反应温度阿累尼乌斯反应速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k变化不显著范特霍夫规则：四种类型：（1）一般反应：（2）爆炸反应反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算（3）催化加氢或酶催化反应（4）特殊反应吸热反应与放热反应：温度对化学平衡的关系式：R-气体常数，T-绝对温度，△H-热效应，K-平衡常数△H为正值，吸热反应，T升高，K增大；△H为正值，放热反应，T升高，K减小。三、反应压力1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。思考题：1、化学反应的影响因素有哪些？2、可逆反应的特点是什么？提高可逆反应转化率的方法有哪些？3、平行反应反应物浓度对反应的选择性有什么影响？4、连串反应的特点是什么？5、在药物合成的工艺研究中，原料配比的选择一般应注意哪些原则？四、溶剂1、溶剂的作用：传质、传热、其他2、溶剂的分类：溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数>15极性溶剂；介电常数<15非极性溶剂（惰性溶剂）非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）3、溶剂对反应速度的影响离子型反应如：贝克曼重排，催化剂为硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等质子性溶剂，甲醇？非质子性极性溶剂溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6介电常数10.75.02.28溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应743苄醇281甲醇37苯5乙醚1己烷反应速率溶剂4、溶剂对反应方向的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。5、溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。DMF96％顺式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加5、溶剂极性对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶剂极性降低，烯醇式含量提高。五、催化剂某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化负催化自动催化1、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。在工业生产上：①对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。②可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v）③对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。④可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃2、催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：影响催化剂活性的因素较多：1)温度温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。合成氨的Fe催化剂，加入45％三氧化二铝、1～2％氧化钾和1％氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。3)载体（担体）常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。减少催化剂的流失。改善后处理工艺。4)催化剂毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。3、酸碱催化酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。Lewis酸—这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。Lewis碱—一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是碱FFBFClClAlClHOHHHNH通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。例如酯化反应的历程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）六、原料、中间体的质量控制1、由于原料或中间体含量的变化，若按原配比投料，就会造成原料的配比不符合要求，从而影响中间体或产品的质量或收率。2、由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率。3、由于副反应的存在，许多有机反应往往有两个或两个以上的反应同时进行，生成的副产物混杂在主产物中，致使产品质量不合格，有时需要反复精制，才能合格。七、反应终点的控制反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。七、设备因素和设备材质传热、传质以及化学反应过程受到流动的型式和状况的影响。设备的材质与腐蚀性八、原辅材料规格的过渡试验九、反应条件极限试验十、原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究十一、反应后处理方法研究第二节中试放大与生产工艺规程中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）一、中试放大1、生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。2、设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。3、搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa5.工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。6.原辅材料和中间体的质量控制1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。2)原辅材料、中间体质量标准的制定。　如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：7、物料衡算（1）物料衡算的理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量（2）确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间通常采用的物料衡算的基准有：①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。每年设备操作时间：车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算。连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。（3）收集有关计算数据收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。选择性各种主、副产物中，主产物所占分率。例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求转化率、选择性和收率。（4）车间总收率车间总收率为各个工序收率的乘积。（5）物料计算的步骤①收集和计算所必需的基本数据。②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。③选择物料计算的基准。④进行物料衡算⑤列出物料平衡表输入与输出的物料平衡表三废排量表计算原辅材料消耗定额（kg）例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中(HNO332%、H2SO456%、H2O12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为：300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：（纯乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工业品）（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：（4）每天需投料的混酸：(5)反应消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg（6）反应消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反应生成的H2O：最后将物料衡算列成表格：思考题：作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气的纯度为98％，过程中的主要反应有二、生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：1)产品介绍：叙述产品规格、药理作用等，包括：（1）名称（商品名、化学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量；（3）性状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（6）包装与贮存。2)化学反应过程按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。3)生产工艺流程以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。4)设备一览表岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。5)设备流程和设备检修设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。6)操作工时与生产周期记叙各岗位中工序名称、操作时间。7)原辅材料和中间体的质量标准按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。8)生产工艺过程配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。9)生产技术经济指标生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。10)技术安全与防火、防爆必须注意原辅材料和中间体的理化性质，逐个列出预防原则和技术措施， 注意事项 软件开发合同注意事项软件销售合同注意事项电梯维保合同注意事项软件销售合同注意事项员工离职注意事项 。11)主要设备的使用与安全注意事项如：离心机使用时必须采用启动加料的方式；离心泵严禁先闭出料门后停车。12)成品、中间体、原料检验方法13)资源综合利用和三废处理14)附录（有关常数及计算公式等）思考题1、催化剂及催化作用，催化活性及影响催化活性的因素。2、详细阐述一般酸、碱催化过程及机理。Lewis酸与Lewis碱的定义。3、溶剂对化学反应的影响有哪些方面。4、溶剂化作用的定义及其对反应活化能的影响（画图说明）。5、中试放大的意义及目的。6、中试放大的必要性及中试放大的主要方法。7、中试放大的内容。8、物料衡算的重要性及主要内容。9、生产工艺规程定义及重要性，重要作用及基本内容。第三章药厂“三废”的防治化学制药三废的特点：1.数量少、成分复杂，综合利用率低2.种类多，变动性大3.间歇排放4.化学好氧量高，pH变化大第一节“三废”的消除和减少一、研究少污染或无污染的生产工艺1.更换原辅材料1)以无毒、低毒的原辅材料代替有毒、剧毒的原辅材料，降低或消除三废的毒性。2)提高三废的综合利用价值，使副产物成为使用价值更高的化工产品。3)减少三废的种类和数量，以便减轻处理系统的负担。2.改进操作方法3.调整不合理的配料比4.采用新技术（立体定向合成，固相酶技术、相转移催化反应等）5.调整化学反应的先后次序二、循环使用与无害化工艺氯霉素合成中的乙酰化反应：甲氧苄胺嘧啶的氧化反应：三、回收利用与资源化四、加强设备管理跑、冒、滴、漏第二节药厂“三废”的无害化处理一、废水的处理1、废水处理的基本概念（1）水质指标：BOD、COD、pH、悬浮物、有害物质含量等。生化需氧量（BOD）—是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20℃下培养5日，1L水中溶解氧的减少量。单位mg/L。化学需氧量（COD）—是指在一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。COD与BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。（2）清浊分流清浊分流是指将清水（冷却水、雨水、生活用水等）、污水（包括药物生产过程中排出的各种废水）分别经过各自的管道进行排泄或储留，以利于清水的套用和污水的处理。（3）废水处理的方法和级数物理法：沉降、气浮、过滤、蒸发、浓缩、萃取、吸附等化学法：凝聚、中和、氧化还原、离子交换、电渗析等生化法：好氧法、厌氧法一级处理—主要是预处理，用机械方法或简单化学方法使废水中悬浮物、泥沙、油类或胶态物质沉淀下来，以及调整废水的酸碱度。二级处理—主要指生化处理法，适用于处理各种有机污染的废水。经生化法处理后，废水中可被微生物分解的有机物一般可去除90%左右，固体悬浮物可去除90%-95%。二级处理能大大改善水质，处理后的污水一般能达到排放的要求。三级处理—又称深度处理，只是有特殊要求时才使用。2、各类废水的处理（1）含悬浮物或胶体的废水沉淀、上浮、过滤等絮凝、吸附等辅助手段（2）酸碱性废水回收，综合利用中和排放（3）含无机物废水卤化物、氰化物、硫酸盐、重金属离子常用方法：稀释法（适用于不含毒物而又无法回收综合利用的无机盐废水）浓缩结晶法（单纯的无机盐废水）化学处理法（剧毒物、重金属离子）重金属离子（汞、铜、铬、铅、镍等）：中和法（生石灰、消石灰、石灰石、氢氧化钠等）、硫化法（硫化钠、硫化氢）、置换法、萃取法等。（3）含有机物废水a、活性污泥法是利用含有大量需氧性微生物的活性污泥，在强力通气条件下使污水净化的生物化学法。它在国内外污水处理技术中占据首要地位。污泥的处理：浓缩脱水：沉淀浓缩法污泥晾晒法机械脱水法（真空过滤、离心去水）处置或综合利用：焚烧（效果好，耗能大）作建筑材料的掺合物作肥料（先消化）b、生物膜法生物膜是由废水中的胶体、细小悬浮物、溶质物质及大量微生物组成。生物滤池法有四种：池式滤池塔式滤池生物转盘流化床生物膜法与活性污泥法相比，生物滤池法具有处理能力大，运转费用低，操作简便，对水质、水量变化适应性大的优点；缺点是处理效果差。c、厌氧处理法在缺氧条件下，利用厌氧性微生物（包括兼性微生物）分解污水中有机质的方法，也称厌氧消化法或厌氧发酵法。分解有机质的主要产物：甲烷沼气池（甲烷含量60～70％）耗能低、污泥产量低、运行费用较低，可获得大量生物能。处理后废水色黑味臭。二、废气的处理1、含悬浮物废气来源：原辅材料的粉碎、粉状药品和中间体的干燥、锅炉燃烧灰尘等（1）机械除尘：利用机械力（重力、惯性力、离心力）将悬浮物从气流中分离出来。优点：设备结构简单，运转费用低，适于处理含尘浓度高及悬浮物粒度较大的气体。缺点：细小粒子不易除去。（2）洗涤除尘（湿式净化）：用水洗涤含尘废气，使尘粒与液体接触而被捕获，并随水流走。优点：除尘率较高（80～95％），适用于极细尘粒的去除。缺点：装置气流阻力大，运转费用大，排出的洗涤液须经净化处理后方能排放。（3）过滤除尘：使含尘气体经过过滤材料，把尘粒截留下来。优点：除尘率较高（90～99％），适用于含尘浓度低，尘粒较小的气体。缺点：需定期清扫滤布，不适用于温度高、湿度大或腐蚀性强的废气。2、含无机物废气氯化氢、二氧化硫、氮氧化物、氯气、氨气、氰化氢等用水或适当的酸性、碱性液体进行吸收处理。3、含有机物废气（1）冷凝法：用冷却器冷却废气，使其中的有机蒸汽凝结成液滴分离。适用于浓度高、沸点高的有机物废气。（2）吸收法：选用适当的吸收剂，除去废气中的有机物质。适用于浓度较低或沸点较低的废气。如：胺类—乙醛水溶液或水；吡啶类—稀硫酸（3）吸附法：将废气通过吸附剂，其中的有机成分被吸附，再经过加热、解吸、冷凝可回收有机物。吸附剂：活性炭、氧化铝、树脂等效果好，工艺成熟；不适于处理浓度高、气体量大的气体。（4）燃烧法：若废气中易燃物质浓度较高，可将废气通入焚烧炉中燃烧，燃烧产生的热量可予利用。废气的腐蚀性问题。三、废渣的处理蒸馏残渣、失活催化剂、废活性炭、胶体残渣、反应残渣（如铁泥、锌泥等）、不合格的中间体和产品、污泥残渣等。1、一般处理方法：回收、除毒2、废渣的最终处理：综合利用法、焚烧法、填土法等。（1）综合利用法①用作本厂或他厂的原辅材料②用作饲料或肥料③作铺路或建筑材料（2）焚烧法①废物的发热量②焚烧的温度③烟气的处理④残渣的处理（3）填土法思考题1、化学制药厂“三废”的特点。2、防治污染的主要措施。3、废水处理的基本概念和方法。4、废气、废渣处理的方法。实验方法设计一、问题的提