无脊椎动物先天免疫模式识别受体研究进展

无脊椎动物先天免疫模式识别受体研究进展* 王金星** � 赵小凡 (山东大学生命科学学院, 济南 250100) 摘要 � 免疫系统的基本功能是 � 自己 与 � 非己 识别. 对入侵物的识别是免疫防御的起始, 最终引发效应物 反应系统, 包括吞噬作用、包被作用、激活蛋白酶级联反应和黑化作用以及诱导抗菌肽的合成等, 从而清除或 消灭入侵物. 研究证明, 这种 � 非己 识别是因为存在某些特异性的、可溶的或与细胞膜结合的模式识别受体, 可以识别或结合微生物 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面保守的、而在宿主中又不存在的病原相关分子模式. 模式识别受体通过对病原相关 分子的识别启动先天免疫防御. 近年来这方面的研究进展很快, 已经在无脊椎动物中确定了多种模式识别受体, 包括肽聚糖识别蛋白、含硫酯键蛋白、革兰氏阴性菌结合蛋白、清除受体、C 型凝集素、硫依赖型凝集素、Toll 样受体和血素等, 并对其性质和功能进行了研究. 关键词 � 先天免疫, 模式识别受体, 病原相关分子模式 学科分类号 � R392�12 � � 无脊椎动物遭受微生物感染后可引起多种细胞 和体液免疫反应的激活, 从微生物侵袭到最终清除 病原一般要经过下列几个步骤: 首先这些无脊椎动 物必须能够识别外来异物, 称为感染的非己识别 ( recognition of infectious non�self) ; 随后, 引发了激活 丝氨酸蛋白酶和解除丝氨酸蛋白酶抑制剂的细胞外 级联反应, 从而将受到感染的信号放大为更强的 �危险 信号或解除错误警报, 这个过程称为信号的 调整和放大 ( signal modulation and amplification) ; 然 后引发信号转导途径 ( signal transduction pathway) , 而导致目的基因的转录活性[ 1] ; 最后, 激活了效应 物反应系统. 虽然有很多效应物基因的功能还不为 人们所知, 但有 3大类效应物系统是很清楚的: 抗 菌肽、酚氧化酶依赖性黑化系统和凋亡相关基因系 统[ 2] . 本文主要讨论先天免疫的起始步骤 ! ! ! 免疫 识别受体研究方面的进展. � � 免疫系统的基本功能是 �自己 与 �非己 识 别, 也是免疫学研究的根本问题. 先天免疫的非己 识别在无脊椎动物更为重要, 因为一般认为无脊椎 动物缺少适应性免疫. 以前对无脊椎动物识别侵染 微生物的机制了解很少[ 3] , 近几年来这方面的研究 进展很快. 现在基本证实这种 �非己 识别是因为 存在某些特异性的、可溶的或与细胞膜结合的模式 识别受体 ( pattern recognition receptors, PRRs) , 也称 为模式识别蛋白 ( pattern recognition proteins, PRPs) 或模式 识别分子 ( pattern recognit ion molecules, PRMs) . 虽然它们没有高等动物 B细胞和 T 细胞系 统显著的特异性, 但可以识别或结合那些微生物表 面保守的、而在宿主中又不存在的病原相关分子模 式 ( pathogen associated molecular patterns, PAMPs) , 如脂多糖 ( LPS)、肽聚糖 ( pept idoglycans) 和甘露 聚糖 ( mannans) 等. 识别后, 这些受体通过激活 存在于血淋巴的蛋白酶和利用免疫反应组织的细胞 内信号转导途径而引起免疫反应[ 3] . PRRs还可以 作为促进吞噬的调理素, 也可以是凝集、黑化或其 他蛋白质修饰级联反应等免疫过程的起始因子. 关 于这些 PRRs 的分类, 不同的作者意见不一, Medzhitov 等[ 4]将高等动物包括人类中发现的 PRR 分为7个家族, 即C型凝集素、富亮氨酸蛋白、清 除受体、五聚体蛋白、脂类转移酶、整合素和补体 调节蛋白. Christophides等[ 2] ( 2002年) 将在果蝇 和按蚊中发现的 PRRs分为 6种类型: 肽聚糖识别 蛋白, 含硫酯键蛋白, 革兰阴性菌结合蛋白, 清除 受体, C�型 凝 集素 和 硫 依 赖 型凝 集 素. 而 Hultmark [ 5] ( 2003年) 将Toll受体也归为 PRRs. 1 � 肽聚糖识别蛋白 � � 肽聚糖识别蛋白 ( pept idoglycan recognition � * 国家重点基础研究发展规划项目 ( 973) ( G1999012007) , 国家高 技术 863计划 ( 2001AA621120, 2002AA629090) , 欧共体第五框架 协议项目 ( ICA4CT200110023) , 高等学校骨干教师资助计划 ( GG�180� 2501001�1995) , 国家自然科学基金 ( 30371094) 和高等 学校博士点专项科研基金 (20020422052) 资助项目. � ** 通讯联系人. � Tel: 0531�8364620, E�mail: jxwang@ sdu. edu. cn � 收稿日期: 2003�06�24, 接受日期: 2003�07�31 ∀112∀ 生物化学与生物物理进展 � � Prog. Biochem. Biophys. � � � � � � � � 2004; 31 ( 2) proteins, PGRPs) 以具有 PGRP 结构域为特征, 在 激活昆虫免疫反应中起着重要的和多样性的作用, 包括黑化级联反应、吞噬作用和产生抗革兰氏阳性 菌和阴性菌物质的信号转导途径[ 6] . � � 该家族的成员都有 1个或多个 PGRP 结构域, 该结构域约有 160个氨基酸[ 7] , 从昆虫到哺乳动物 显示出高度保守性. 但在 PGRP 结构域之外, 氨基 酸序列差异较大. 根据它们的结构, 肽聚糖识别蛋 白可以分为两个亚家族, 长型亚家族 ( L) 和短型 亚家族 ( S) . � � 在果蝇、按蚊、家蚕和人类中, 短型肽聚糖识 别蛋白基因都很相似. PGRP 结构域紧接在典型的 信号肽之后, 成熟蛋白只有 1 个 PGRP 结构域组 成. 该亚家族在果蝇中包括 PGRP�SA , SB 1, SB 2, SC1A , SC1B, 在按蚊基因组中有 3个短亚家族成 员 ( S1, S 2, S3) . 长型 PGRP 基因, 即 PGRP�LA 到LE , 要比短型 PGRP 复杂得多. 它们都有 1 个 长的转录本, 在许多情况下有几种剪接类型, 没有 一种长型基因编码典型单一蛋白. PGRP�LA , LC, LD 有 1个推定的跨膜区域, 表明它们可能编码膜 蛋白. PGRP�LE 有高电荷的N端结构域与 PGRP 结 构域相连, 但没有明显的信号肽或跨膜区域. PGRP�LB 只编码1个 PGRP 结构域, 与其相连的是 相对较长的5#非翻译区. 长型基因的剪接方式不同 于短型基因, 它们的剪接方式多样化. 如 PGRP� LA , 不同的剪接类型编码不同的蛋白质. � � 第一个肽聚糖识别蛋白是在家蚕的血淋巴中发 现的, 它能与肽聚糖结合并能够激活酚氧化酶级联 反应[ 8] . 在果蝇中, 分泌型 PGRP�SA 是激活介导 对革兰氏阳性菌起免疫反应的 Toll信号转导系统的 必需成分, 但对真菌不起作用[ 9] . 研究表明, 两种 PGRP�LC异构体作为 Imd免疫信号途径的受体, 导 致对革兰氏阴性菌起作用的某些抗菌肽表达[ 10] , 这使得多年来一直不清楚的 Imd 途径的 PRR 问题 得以解决. 果蝇培养细胞基因组范围的 RNAi扫描 表明, PGRP�LC在对革兰氏阴性菌的吞噬作用中也 起关键作用. 2 � 含硫酯键蛋白 � � 含硫酯键蛋白 ( thioester�containing proteins, TEPs) 在线虫和人类等许多后生动物中均有发 现[ 11] . 这类蛋白质作为补体系统的一部分和通用 蛋白酶抑制剂在免疫反应中起着重要的作用. 最近 该家族的第一个成员即 aTEP�∃ (现重命名为 TEP1) , 已被证实可作为革兰氏阴性菌的补体样调 理素[ 11] . 已证明这个家族的另一个成员 TEP4在疟 原虫感染的蚊子中被上调[ 2] . 该家族的特点是具有 保守的硫酯基序 (TE motif ) , 蛋白质水解活化作用 后, TEP利用硫酯基序与附近的靶标 (病原) 共价 结合, 这种结合的病原即被吞噬细胞清除或被膜攻 击复合体 ( MAC) 破坏. � � 果蝇基因组包含 6个 TEP 基因 ( dTep ) [ 12] . 按 蚊基因组已鉴定出 15个 TEP 基因, 其中大多数 TEPs (果蝇中有 4个, 按蚊中有 10个) 表现为物 种特异性, 可能是因为这 2个物种生活环境不同, 多样性的 TEP 可对多种不同病原的免疫应答做精 细协调. 另外 2个 dTEPs 和 9个按蚊 TEPs 像脊椎 动物 C5一样缺少 TE特异序列. TE 特异序列或许 并不总是昆虫TEPs功能所必需的. � � 在线虫中发现的唯一一种硫酯蛋白显示有保守 的硫酯基序, 在线虫发育中它多在上皮细胞表达而 不被免疫刺激所诱导. 果蝇的 6 种硫酯蛋白 ( dTep) 都有信号肽, 表明它们是分泌蛋白. dTep ∃ %和&是免疫诱导性的, 而 dTep ∋只在早期发 育阶段表达. 按蚊有 10种以上的 TEPs, 这些蛋白 质在果蝇和按蚊中可能具有相同的功能[ 2] . 3 � 革兰氏阴性菌结合蛋白 � � 革兰氏阴性菌结合蛋白 ( Gram negative binding proteins, GNBPs) 的同源性表现在对细菌的 ��1, 3 和��1, 3�1, 4葡聚糖酶的结合区域上. GNBP 与脂 多糖 ( LPS) 和��1, 3葡聚糖有很高的亲和性, 但 对肽聚糖和 ��1, 4 葡聚糖和几丁质没有亲和性. 在不同的昆虫中, 包括家蚕和冈比亚按蚊, GNBP 都可以被细菌感染所诱导[ 13] . 果蝇的 GNBP�1具有 可溶的和细胞膜糖基磷脂酰肌糖 ( GPI) 锚定 ( glycosylphosphatidylinositol�anchored ) 的两种形式, 在对细菌LPS反应的先天免疫信号转导中起重要作 用[ 13] . 蚕蛾和按蚊的 GNBP 基因在免疫诱导中为 上调, 而果蝇的基因在特定的发育阶段是组成性表 达. � � 按蚊基因组中包括 6种 GNBP 基因[ 2] , 与已知 的家蚕和果蝇的基因同源, 显示出 2个不同的序列 组 (亚家族A和 B) . 亚家族A 包括所有已知的果 蝇和家蚕以及 2种按蚊的序列 ( GNBPA1, 2 ) . 按 蚊的 GNBPA1, 2 与果蝇的 GNBP3 基因为直系同 源. 亚家族 B 是按蚊特有的 ( GNBPB1 , 2 , 3, 4 ) , 其中的 3个成员紧密串联在染色体 13E亚区. ∀113∀2004; 31 ( 2) � � � � � � � 生物化学与生物物理进展 � � Prog. Biochem. Biophys. � � 在甲壳类中也发现有 ��葡聚糖结合蛋白 (BGBP) 与 ��葡聚糖作用形成葡聚糖�BGBP 复合 体, 从而诱导酚氧化酶原的活性. 这种蛋白质存在 于迄今所研究的所有甲壳类, 并且是高度保守 的[ 14] . 4 � 清除受体 � � 清除受体 ( scavenger receptors, SCRs) 是多样 性丰富, 含有多重结构域的跨膜或分泌受体, 在先 天免疫和发育中起重要作用[ 15] . 它们识别修饰的 低密度脂蛋白 ( LDL) , 多重的多阴离子配体和细 胞壁成分, 因此可帮助内吞细菌和清除凋亡细 胞[ 15] . 一般认为该家族有 3个主要的类群 A、B和 C [ 2] . � � SCRA蛋白质与巨噬细胞有关, 具有胶原和卷 曲螺旋状的与多阴离子结合的结构域. 该亚族的有 些成员具清除受体富含半胱氨酸结构域 ( scavenger receptor cysteine�rich, SRCR ) , 像在人类蛋 白质 (MARCO) 中一样, 可结合革兰氏阳性菌和阴性 菌. 果蝇蛋白 Tequila/ GRAAL 和按蚊的 SCRASP1 (以前称 Sp22D, 血细胞内含量丰富) 还具有多个 几丁质结构域 ( CBD) 和 1个与凝集及激活丝氨酸 蛋白酶有关的 C 端结构域 ( SP ) . SCRA SP2也相 似, 但没有CBDs. SCRAL, 具有人类 Lox蛋白 (含 铜的胺氧化酶, 可以将胺转化成活性醛) 的赖氨酰 氧化酶结构域. � � 有众多成员的 B 亚族 ( SCRB) 代表了受体 CD36家族, 该受体家族与多重配体和疟原虫感染 的红细胞吸收有关. 按蚊中的 15个和果蝇中的 12 个基因属于这一家族. 例如果蝇中的 Croquemort, 是一个介导凋亡小体的结合和吞噬作用的巨噬细胞 受体. � � 第 3 个亚族 ( SCRC) 包括 4 个果蝇的成员, 每个成员都具有 2个补体控制蛋白 ( CCP) 结构域 和MAM 结构域 ( Merrin A5 antigen and PRTP Mu) , 以及 1个生长调节素 B 样 ( BO) 结构域. 有 3 个 成员已经被描述为 dSR�C ∃ , C %和 C ∋[ 16] , 并被 认为其功能是先天免疫和吞噬作用的模式识别受 体. CCP 和MAM在体外可与细菌结合[ 17] . 巨噬细 胞特异性 dSR�C∃可以识别广阔范围内的多阴离子 受体, 很像哺乳动物的 SCRA同源体. 该亚族在按 蚊只有 1个成员, 与 dSR�C ∃ 和 dSR�C %相似, 但 另人惊奇的是在 N端和 C端各有 1个跨膜结构域. 5 � C型凝集素 � � 这些细胞外蛋白质有 2种类型: 一种是存在于 血淋巴中的可溶性凝集素可以同病原分子等表面的 糖基决定簇结合, 从而导致病原或异物的凝集; 另 一种凝集素分子存在于细胞膜表面, 血细胞可以通 过凝集素分子与异物分子表面结合, 以便对异物分 子进行吞噬或包围. 它们都是 Ca2+ 依赖性的, 并 且具有约 130个残基的糖识别结构域 ( CRD) 和 18 个高度保守的残基, 其中包括 4个半胱氨酸. 某些 昆虫 C 型凝集素 ( C�type lectins, CTL) 显示出对 LPS的亲和性, 在体壁受伤或某特异性阶段含量增 加, 这表明凝集素在免疫和发育中起作用[ 18, 19] . 它们是通过与糖蛋白或糖脂相互作用凝集细胞或沉 淀糖缀合物的糖蛋白. 一般来讲, 根据序列相似 性, 凝集素可分为 7组 ( ∃~ ( ) . 在果蝇 ( 24/ 34 成员) 和按蚊 ( 17/ 22 成员) 第 ( 组占绝对优势, 它具有单个的 CRD而没有侧翼辅助结构域. 它们 都具有 1个QPD 3肽基序, 被认为优先与半乳糖结 合 ( CTLGA 亚族 ) , 而 1 对显示有 EPN 基序 ( CTLMA亚族) 与甘露糖结合. 6 � 硫依赖型凝集素 � � 这种硫依赖型凝集素 ( galectins, GALEs) 广泛 分布于后生动物、海绵和多细胞真菌, 现已在哺乳 动物发现 14种硫依赖型凝集素[ 20] . 鉴定该家族成 员的标准有2个: a�与��半乳糖苷的亲和性; b�保 守的糖识别位点. 1个保守的 130残基的核心构成 了家族特异性的球状糖识别结构域, 可与 ��半乳糖 苷相互作用. 根据其结构域的组成和数量, 硫依赖 型凝集素可以分为 3个亚类[ 20] : a� 原始型, 具有 1个 CRD结构域; b� 串联重复型, 含有 2个 CRD 结构域; c� 镶嵌型, 具富含脯氨酸和甘氨酸及 CRD结构域. 硫依赖型凝集素的中心结构序列变 异很大, 加之该家族成员的多样性, 表明了它们功 能的多样性. 硫依赖型凝集素在发育和免疫中的功 能, 在无脊椎动物与细胞增殖、凋亡和先天免疫有 关[ 21] . 果蝇和按蚊基因组中分别编码 8 和 5 个 GALEs [ 2] . 7 � Toll样受体 � � Toll样受体 (Toll like receptor, TLR) 也可以被 认为信号转导系统的成员, 关于其结构和功能的综 述很多[ 22] . Toll受体是果蝇细胞负责信号传递的一 ∀114∀ 生物化学与生物物理进展 � � Prog. Biochem. Biophys. � � � � � � � � 2004; 31 ( 2) 类跨膜受体. 由胞外区、跨膜段和胞内区三部分组 成. 在成体果蝇, Toll与配体结合能激活胞浆内的 转录因子 dif (与 NF��B同源) , 诱导针对真菌和革 兰氏阳性菌的宿主防御反应[ 1, 23] . 后来在人类和其 他动物中也有发现, 被称为 Toll 样受体 ( TLR) . 在脊椎动物 TLR 能够识别病原微生物及其细胞壁 成分的一类真核细胞所不具备的特殊分子结构, 这 类分子称为病原相关分子模式 ( PAMPs) , PAMPs作 用于TLRs所产生的最主要的生物学活性是通过信 号转导途径激活转录因子 NF��B, 从而引起促炎细 胞因子的合成与释放, 促进动物的杀菌和吞噬活 性[ 24] . 已知同一种属中不同的TLRs分子有不同的 识别谱, 不同种属的同一种 TLRs分子也可有不同 的表现. 但在无脊椎动物中, Toll样受体是被特定 的配体激活. � � 另外, 某些无脊椎动物中还发现有一种免疫球 蛋白超家族 ( IgSF) 成员 ! ! ! 血素 ( hemolin) [ 25, 26] . 越来越多的证据表明, hemolin在免疫识别和细胞粘 着中的作用, 可能起着调理素的作用. hemolin在果 蝇和按蚊中没有发现. 8 � 问题与展望 � � 自 20世纪 90年代开始, 先天免疫识别研究进 展很快, 在脊椎动物和无脊椎动物中发现了多种模 式识别受体和其所识别的 PAMPs. 这些模式识别受 体的共同特征是配体的不专一性, 一种模式识别受 体可以引起不同的免疫防御反应. 现将不同模式识 别受体的性质和功能总结如表 1. 关于模式识别受 体的研究工作还有待于进一步深入, 最具挑战性的 是研究这些 PRRs怎样与微生物结合从而导致免疫 防御反应. PRRs 可能不是简单地与 PAMPs 结合, 可能会引起两者的某些构象变化, 从而导致一 Table 1 � Characterizations and functions of pattern recognition receptors 表 1 � 模式识别受体的性质与功能 � 家族 � 分布 � 亚型 � 结构域 � � 配体 Adapter � � 功能 肽聚糖识别蛋白 (PGRPs) 血细胞 脂肪体 上皮细胞 长型 ( L) 短型 ( S) PGRP 肽聚糖 Imd 引起黑化级联反应, 吞 噬作用和信号转导 ( Toll 和 Imd途径) 含硫酯键蛋白 (TEPs) 脂肪体 血淋巴 未发现 巨球蛋白 N 端区域 细菌多糖 ? 补体作用, 引发细胞吞 噬功能 革兰氏阴性菌结 合蛋白 (GNBPs) 血细胞 脂肪体 血淋巴 未发现 ��1, 3葡聚糖酶 样结构域 脂多糖 ( LPS) 和 ��1, 3葡聚糖 ? 在对细菌 LPS 反应的先 天免疫信号转导中起 作用 清除受体 (SCRs) 造血组织 血细胞 A型 B型 C型 胶原, 卷曲螺旋 CD36 CCP, MAM, BO 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) , 多重的多阴 离子配体和细胞壁 成分 ? 参与对凋亡细胞和细菌 的吞噬作用及细胞间的 黏附作用 C型凝集素 (CTL) 血淋巴 血细胞 脂肪体 ∃ ~ ( 糖识别结构域 ( CRD) LPS等多种微生物多 糖 ? 导致异物的凝集, 介导 对异物分子进行吞噬或 包围 硫依赖型凝集素 (GALEs) 血细胞 神经组织 肌肉组织 原始型, 串联重复型 镶嵌型 CRD ��半乳糖苷 ? 与无脊椎动物细胞增殖、 凋亡和先天免疫有关 Toll样受体 (TLR) 血细胞 脂肪体 造血组织 TLR110 富含亮氨酸结 构域, IL�1受 体同源结构域 Spaetzle, 脊椎动物 为多种PAMPs (详见 [ 23] ) Tube MyD88 Toll信号转导并最终导致 细胞免疫和抗真菌及革 兰氏阳性菌肽的合成 血素 (hemolin) 脂肪体 血淋巴 未发现 Ig 结构域 LPS, 脂磷壁酸质 ? 引起细菌凝集, 增加吞 噬效率 ∀115∀2004; 31 ( 2) � � � � � � � 生物化学与生物物理进展 � � Prog. Biochem. Biophys. 系列的级联反应. 另外还有其他的模式识别受体有 待发现, 特别是对寄生虫, 如原生动物和线虫等的 分子识别机制. RNA干扰技术对于鉴定模式识别 受体的功能将是一个非常有用的工具. 开展模式识 别受体的研究, 实际上是研究先天免疫系统识别 �自己 与 �非己 �的本质, 这对深入了解无脊椎 动物的先天免疫功能与调节机制、对免疫学研究的 完整性和学科发展具有重要的理论意义, 同时可为 经济动物免疫防治策略的制定提供指导. 因此进行 该方面的研究具有重要的理论和实际意义. 参 � 考 � 文 � 献 1 � Hoffmann J A , Kafatos F C, Janeway C A, et al . Phylogenet ic perspectives in innate immunity. Science, 1999, 284 ( 5418) : 1313~ 1318 2 � Christophides G K, Zdobnov E, Barillas�Mury C, et al . Immunity� related genes and gene families in Anopheles gambiae . Science, 2002, 298 ( 5591) : 159~ 165 3 � Gregorio E D, Spellman, P T, Rubin G M, et al . Genome�wide analysis of the drosophila immune response by using oligonucleotide microarrays. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98 ( 22 ) : 12590~ 12595 4 � Medzhitov R, Janeway CA J. Innate immunity: impact on the adapt ive immune response. Curr Opin Immunol, 1997, 9 ( 1) : 4~ 9 5 � Hultmark D. Drosophila immunity: paths and pat terns. 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Different pattern recognition proteins recognize and bind to molecules ( pathogen associated molecular patterns, PAMPs) present on the surface of microorganisms but absent from animals. Binding of pattern recognition proteins to PAMPs triggers responses such as phagocytosis, nodule format ion, encapsulat ion, activation of proteinase cascades, melanizat ion and synthesis of ant imicrobial pept ides. The characterizations and funct ions of several classes of pattern recognition receptors involved in immune responses of the invertebrate, including peptidoglycan recognition proteins, thioester�containing proteins, Gram negative binding proteins, scavenger receptors, C�type lectins, galect ins, Toll�like receptors and hemolins were reviewed. Key words � innate immunity, pattern recognit ion receptors, pathogen associated molecular patterns � * This work was supported in part by grants from The Special Fund for The Major State Basic Research of China (G19990120007) , State 863 HighTechnology R&D Project of China ( 2001AA621120、2002AA629090) , Collaborative Project Supported by the European Commission, ( IMMUNAQUA) ( ICA4�CT� 2001�10023 ) , Key Member Award from The Ministry of Educat ion of China ( GG�180� 2501001�1995) , Ph D Program Foundat ion of M inistry of Educat ion of China ( 20020422052) andThe Nat ional Natural Science Foundation of China ( 30371094) . � ** Corresponding author. Tel: 86�531�8364620, E�mail: jxwang@ sdu. edu. cn � Received: June 24, 2003 � � Accepted: July 31, 2003 ∀117∀2004; 31 ( 2) � � � � � � � 生物化学与生物物理进展 � � Prog. Biochem. Biophys.