［医学］第六,七章-B淋巴细胞及抗原提呈细胞

第六,七章-B淋巴细胞及抗原提呈细胞免疫细胞的分化Restinglymphocyteshavelittlecytoplasmandcondensednuclearchromatin.Uponactivation,thecellenlargestoformalymphoblastandthenproliferatesanddifferentiatesintoanantigen-specificeffectorcell.淋巴细胞本章教学大纲【目的要求】1.掌握:B细胞阴性选择和阳性选择的概念和意义；B细胞的表面分子（BCR、CD、CR、FcR和非特性有丝分裂受体）及功能。2. 熟悉:B细胞亚群（分化亚群和功能亚群）3. 了解:B1细胞和B2细胞的起源不同；表面黏附分子。第一节B细胞的分化成熟过程重链重排轻链重排定居在外周免疫器官BcellBonemarrow(orbursa)dependentlymphocyteB细胞在骨髓内的发育:淋巴样前体细胞从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行，并在移行中逐渐发育成熟。B细胞发育的不同阶段其膜Ig的表达情况一、B细胞发育中的阴性选择阴性选择BCR+自身抗原其选择机制为：①克隆消除（clonaldeletion）导致B细胞克隆程序死亡②受体编辑（receptor-aditing）产生新受体③自身反应无能性（anergy）和克隆忽视（clonalignorance）诱导永久性的对抗原无反应状态二、B细胞发育中的阳性选择进入外周淋巴组织淋巴滤泡内的未成熟B细胞将经历存活能力的选择，即阳性选择。继续分化成为共表达mIgM和mIgD的成熟B细胞，称为初始B细胞。第二节B细胞的表面标志小鼠和人外周血B细胞的表面标志1.BCR（B细胞抗原受体）SmIgM和SmIgD胞浆段只有3个aa2.Igα、Igβ又称为CD79a、CD79b胞浆段较长，具有ITAM结构，向细胞内传递活化信号BCR-IgIg复合物（BCR复合物）一、BCR复合体识别抗原信号传导组成BCR复合体B淋巴细胞抗原识别受体[BCR]由特异识别抗原的分子与信号传导分子组成的复合分子，识别抗原分子是B淋巴细胞表面免疫球蛋白分子[SＩg，surfaceimmunoglobulin],信号传导分子是ＣＤ７９ａ,ＣＤ７９ｂ［即CD79α,CD79β]，其功能与Ｔ淋巴细胞抗原识别受体中的ＣＤ３分子作用相似。功能：BCR能识别可溶性蛋白分子，B淋巴细胞通过ＢＣＲ对抗原的摄取、加工和呈递作用，通过信号传导可引起细胞浆内一系列生化变化及细胞核内基因的活化、转录与表达。SＩg同时也是B淋巴细胞的表面抗原，它能与抗Ｉg抗体特异性结合，因此可用荧光素标记的抗Ｉg抗体来鉴定［投影］B淋巴细胞二、B细胞其它主要表面膜分子1.CD19、CD21、CD81复合体(1)B细胞辅助受体：CD19，CD21（CR2），CD81(TAPA-1)功能类似于CD4或CD8,辅助BCR增强B细胞活化的第1信号。B细胞重要标志，表达于前B细胞到成熟B细胞各发育阶段。(2)功能B细胞共受体（1）接受Th细胞之CD40L分子所提供的协同信号以完成B细胞对TD抗原的免疫应答（B细胞活化的第二信号）；（2）分布：B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。促进B细胞的Ig转类。２、CD40分子３、CD80与CD86（又称B7-1、B7-2）（B7-1/2） 协同刺激分子 分布：　成熟B细胞—初始B细胞低表达;　活化B细胞高表达。 功能：高水平表达B7分子的B细胞是有效抗原提呈细胞（Ｔcell　ＣＤ２８）。Ｂ淋巴细胞的活化，除了由ＢＣＲ与相应抗原结合后提供活化的起始信号外，还需要Ｂ淋巴细胞表面的辅助分子与其相应的配体分子结合后，提供协同刺激信号。才能使Ｂ淋巴细胞处于活化的状态。４.Fc受体(1)组成：主要为FcγRⅡ-B1分子，含一个ITIM基序。(2)功能：FcγRⅡ-B1+IgG抗体（Ｆｃ段）结合，　　　　　　抑制初始B细胞对抗原应答的活化。　　ＦｃγＲ可与免疫复合物结合，有利于B淋巴细胞对抗原的捕获与结合，及B淋巴细胞的活化与抗体产生。 如将鸡红细胞［Ｅ］与其ＩｇＧ抗体［Ａ］结合形成复合物与B淋巴细胞混合后，可见B淋巴细胞周围有红细胞黏附形成花环形状，叫做ＥＡ花环［ＥＡ，erythrocytesensitizedwithantibody,　抗体致敏的红细胞］，是检测B淋巴细胞的方法。ＦｃγＲ还存在于中性粒细胞、ＮＫ细胞、巨噬细胞的细胞表面。 近年发现在活化的B淋巴细胞表面可存在有ＩｇＥ的Ｆｃ受体，它是一种B淋巴细胞生长因子受体，可能对B淋巴细胞分化、增殖有重要作用。５.补体受体(1)组成：CR1（CD35）和CR2（CD21）(2)功能①CR1+C3b（或C4b、iC3b）调节B细胞的活化增殖。B细胞协同受体组成分子与iC3b、C3d和C3dg结合促进B细胞活化EB病毒的受体②CR26.丝裂原的膜结合分子如LPS受体，与LPS结合后，直接诱导静息B细胞活化，增殖与分化。大多数Ｂ淋巴细胞表面有能与补体结合的受体，其中能与补体Ｃ３ｂ结合的受体叫做CRⅠ［ＣＤ３５］，能与补体Ｃ３ｄ结合的受体叫做CRⅡ［ＣＤ２１.CRⅠ主要见于成熟的Ｂ淋巴细胞、活化的Ｂ淋巴细胞其密度明显增高，进入分化晚期有下降.抗体致敏的红细胞［ＥＡ］激活补体［Ｃ］，可形成，抗体和补体致敏的红细胞［ＥＡＣ］，Ｂ淋巴细胞可通过CRⅠ与ＥＡＣ复合物中的Ｃ３ｂ结合，形成以Ｂ淋巴细胞为中心，ＥＡＣ复合物环绕其周围的ＥＡＣ玫瑰花结，与ＥＡ玫瑰花结一样可用来检测外周血中的Ｂ淋巴细胞。此外，在巨噬细胞、血小板表面也有ＣＲＩ受体存在.7、MHC分子B细胞膜可同时表达MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子，增强Ｂ淋巴细胞之间的黏附作用，发挥抗原提呈作用。 8、黏附分子由B细胞表达的与T细胞结合的黏附分子主要有LFA-1和ICAM-1、LFA-2和LFA-3等。第三节B细胞亚群及其功能一、B细胞亚群分类Ｂ淋巴细胞也是异质性的群体，显示不同的功能与表面标志，一般根据Ｂ淋巴细胞细胞膜表面抗原受体极其产生抗体是否需要Ｔ淋巴细胞的辅助，将Ｂ淋巴细胞分为Ｂ１细胞和Ｂ２细胞。按mIg分类（1）表达mIgM：只表达mIgM的B细胞为B1细胞。（2）表达mIgM和mIgD：同时表达mIgM和mIgD的B细胞为B2细胞。B1细胞和B2细胞的比较 Ｂ１细胞是未成熟的Ｂ淋巴细胞，细胞膜表面只表达表面抗原受体ＳｍＩｇＭ；产生抗体不需要ＴＨ细胞的帮助；Ｂ１细胞为ＣＤ５阳性细胞；主要识别非蛋白质抗原，如脂多糖介导对非胸腺依赖抗原的免疫应答产生低亲和力的ＩｇＭ抗体；不产生免疫记忆细胞； Ｂ２细胞是成熟的Ｂ淋巴细胞，细胞膜表面表达表面抗原受体ＳｍＩｇＭ、ＳｍＩｇＤ；产生抗体需要ＴＨ细胞的帮助；ＣＤ５表达阴性；主要识别蛋白质抗原，介导对胸腺依赖抗原的免疫应答产生高亲和力的抗体；产生免疫记忆细胞。二、B细胞的功能 1.B1细胞—参与固有免疫应答 （1）产生抗细菌抗体→抗感染免疫 （2）产生多反应性自身抗体→清除变性的自身抗原 （3）产生致病性自身抗体→介导自身免疫性损伤2.B2细胞—参与特异性体液免疫应答（1）介导特异性体液免疫应答；（2）抗原提呈；（3）免疫调节。T细胞B细胞抗原受体TCRBCR复合受体带ITAM成分CD3IgIg辅助受体CD4或CD8CD21/19/81/225协同刺激分子CD28CD40配体B7CD40L识别Ag形式MHC-抗原肽　　天然表位性质线性构象/线性12思考 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 1.BCR与TCR复合体在结构及抗原识别特点上的 异同点。 2.B细胞表面分子在B细胞活化过程中的作用。 3.B1细胞与B2细胞免疫应答的区别。第七章抗原提呈细胞本章教学大纲【目的要求】1.掌握抗原递呈细胞的概念和种类；抗原递呈细胞的重要标志（B-7分子和MHCⅡ类分子）。2. 熟悉抗原提成途径。3. 了解各类抗原递呈细胞的抗原提呈特点。抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC) 概念：指能摄取处理抗原，将蛋白质降解成肽片段，并同MHC分子结合，一同表达在细胞膜表面，提供给T细胞识别活化的一类高度专门化的细胞。 主要包括：树突状细胞、巨噬细胞和B细胞一.树突状细胞(dendriticcells，DC)1.来源来自于骨髓内的髓样前体细胞未成熟DC（骨髓内）血液外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原外周淋巴组织，发育为成熟的DC。2.功能提呈抗原给T细胞。3.DC典型特征 树突状形态 膜表面高表达MHCII类分子和其他共刺激分子 能移行至淋巴器官 可刺激初始型T细胞活化 4.DC的发育及迁移骨髓及外周血中的前体细胞外周非淋巴组织中的未成熟DC输入淋巴管及外周血中的移行DC外周淋巴组织中的成熟DC未成熟DC与成熟DC区别 特性 未成熟DC 成熟DC MHC分子表达水平 低 高 B7表达水平 缺乏 高 刺激T细胞活化的能力 无 有 吞噬抗原异物能力 有 无5.DC的生物学功能 摄取，加工处理并提呈抗原 参与中枢和外周免疫耐受的形成 参与免疫记忆的维持 分泌细胞因子调节免疫应答 临床应用二、单核吞噬细胞系统 组成:骨髓内的前单核细胞外周血中的单核细胞组织内的巨噬细胞 功能: 吞噬杀伤病原微生物 抗原提呈 调节免疫应答 参与炎症，组织修复及组织再生抗原提呈作用与DC基本类似。三、B淋巴细胞 抗原提呈通过BCR特异性识别，结合并内化抗原，在低浓度可溶性抗原的提呈中起重要作用BCR识别、结合抗原抗原内化处理、提呈给CD4＋T细胞识别。 参与体液免疫应答四、抗原的处理与提呈 抗原加工（antigenprocessing）：APC将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原肽片段，与胞内MHC分子结合成抗原肽-MHC分子复合物，表达在细胞表面的过程。 抗原提呈（antigenpresenting）：APC将其表面的抗原肽-MHC分子复合物提呈给T细胞，供TCR识别，诱导T细胞活化的过程。 APC加工处理的抗原种类:外源性抗原(exogenousantigen):通过吞噬或吞饮等作用被APC从细胞外摄入的抗原，以抗原肽-MHCII类分子复合物形式提呈给CD4+T细胞。内源性抗原(endogenousantigen):细胞内合成的抗原，以抗原肽-MHCI类分子复合物形式提呈给CD8+T细胞。外源性抗原和内源性抗原的产生1、外源性抗原的加工处理和提呈(溶酶体或MHCII类途径)摄取抗原吞噬小体吞噬溶酶体MHC-Ⅱ类分子Ii链复合体MHC+抗原肽MHC-Ⅱ类分子复合物Ii链降解CLIP2、内源性抗原的加工处理和提呈(胞质溶胶或MHC-I类途径) 胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC-Ⅰ类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。3、交叉提呈途径 外源性抗原：MHC-I类分子途径提呈给CD8+T细胞 内源性抗原： MHC-II类分子途径提呈CD4+T细胞4、脂类抗原的CD1分子提呈 CD1分子：非经典MHCI类分子 提呈抗原：提呈糖脂或脂类抗原供CD1限制性 T细胞识别 CD1限制性T细胞：CD4-CD8-T;TCRγδT 细胞，NKT细胞等 CD1抗原提呈意义：在机体抗微生物感染和对 脂类抗原的应答中起重要作用APC摄入脂质抗原并转运至MⅡC，MⅡC中大量的酶可以降解脂质抗原的糖基；新合成的CD1分子经高尔基体进入MⅡC并与脂质抗原结合，然后转运至细胞表面，提呈给DN和CD8+T细胞识别。思考题 抗原提呈细胞的定义及种类。 树突状细胞的特征及生物学功能。 以郎格汉斯细胞为例说明APC在迁移成熟过程中生物学特性的变化。 外源性抗原及内源性抗原的抗原提呈过程。Restinglymphocyteshavelittlecytoplasmandcondensednuclearchromatin.Uponactivation,thecellenlargestoformalymphoblastandthenproliferatesanddifferentiatesintoanantigen-specificeffectorcell.B细胞在骨髓内的发育:淋巴样前体细胞从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行，并在移行中逐渐发育成熟。B淋巴细胞抗原识别受体[BCR]由特异识别抗原的分子与信号传导分子组成的复合分子，识别抗原分子是B淋巴细胞表面免疫球蛋白分子[SＩg，surfaceimmunoglobulin],信号传导分子是ＣＤ７９ａ,ＣＤ７９ｂ［即CD79α,CD79β]，其功能与Ｔ淋巴细胞抗原识别受体中的ＣＤ３分子作用相似。功能：BCR能识别可溶性蛋白分子，B淋巴细胞通过ＢＣＲ对抗原的摄取、加工和呈递作用，通过信号传导可引起细胞浆内一系列生化变化及细胞核内基因的活化、转录与表达。SＩg同时也是B淋巴细胞的表面抗原，它能与抗Ｉg抗体特异性结合，因此可用荧光素标记的抗Ｉg抗体来鉴定［投影］B淋巴细胞Ｂ淋巴细胞的活化，除了由ＢＣＲ与相应抗原结合后提供活化的起始信号外，还需要Ｂ淋巴细胞表面的辅助分子与其相应的配体分子结合后，提供协同刺激信号。才能使Ｂ淋巴细胞处于活化的状态。大多数Ｂ淋巴细胞表面有能与补体结合的受体，其中能与补体Ｃ３ｂ结合的受体叫做CRⅠ［ＣＤ３５］，能与补体Ｃ３ｄ结合的受体叫做CRⅡ［ＣＤ２１.CRⅠ主要见于成熟的Ｂ淋巴细胞、活化的Ｂ淋巴细胞其密度明显增高，进入分化晚期有下降.抗体致敏的红细胞［ＥＡ］激活补体［Ｃ］，可形成，抗体和补体致敏的红细胞［ＥＡＣ］，Ｂ淋巴细胞可通过CRⅠ与ＥＡＣ复合物中的Ｃ３ｂ结合，形成以Ｂ淋巴细胞为中心，ＥＡＣ复合物环绕其周围的ＥＡＣ玫瑰花结，与ＥＡ玫瑰花结一样可用来检测外周血中的Ｂ淋巴细胞。此外，在巨噬细胞、血小板表面也有ＣＲＩ受体存在.APC摄入脂质抗原并转运至MⅡC，MⅡC中大量的酶可以降解脂质抗原的糖基；新合成的CD1分子经高尔基体进入MⅡC并与脂质抗原结合，然后转运至细胞表面，提呈给DN和CD8+T细胞识别。