FDA--无菌制造工艺生产无菌药品的cGMP--行业指南（中文）

行业 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 无菌制造工艺生产 无菌药品的 cGMP 美国 FDA 2004 年 9 月 1 目 录 I. 引言 II. 背景 A. 法规框架 B. 技术框架 III. 范围 IV. 厂房与设施 A. 关键区－100 级（ISO 5） B. 支持洁净区 C. 洁净区分隔 D. 空气过滤 1. 滤膜 2. 高效空气过滤（HEPA） E. 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 V. 人员培训、确认和监督 A. 人员 B. 实验室人员 C. 监督计划 VI. 组分和容器/胶塞 A. 组分 B. 容器/胶塞 1. 准备 2. 检查容器胶塞密封系统 2 VII. 内毒素控制 VIII. 时限 IX. 无菌工艺与灭菌的验证 A. 工艺模拟试验 1. 设计研究 2. 频率和试验次数 3. 试验时间 4. 试验批量 5. 灌装线运行速度 6. 环境条件 7. 培养基 8. 培养基灌装产品的培养和检查 9. 试验结果的解释 B. 过滤效率 C. 设备、容器和胶塞的灭菌 1. 确认和验证 2. 设备监控和仪表校验 X. 实验室管理 A. 环境监控 1. 总体书面计划 2. 确定限度和趋势分析计划 3. 消毒效率 4. 监控方法 B. 微生物培养基和鉴别 C. 过滤前产品微生物载量 D. 供替换的微生物试验方法 E. 尘粒监控 XI. 无菌检查 A. 微生物实验室管理 B. 取样和培养 3 C. 无菌检查阳性调查 XII. 批记录审核：生产工艺控制文件 附录 1:无菌作业隔离器 附录 2:吹－灌－封技术 附录 3:过滤前的作业和密封作业 参考文献 术语 4 I. 引言 II. 背景 A. 法规框架 B. 技术框架 III. 范围 IV. 厂房与设施 A. 关键洁净区－100 级（ISO 5） B. 支持性洁净区 C. 洁净区分隔 D. 空气过滤 1. 滤膜 压缩气体应有适当的纯度（如不含油），且经过滤后微生物和微粒方面的质量应相当于 或优于其导入环境的空气质量。洁净间经常使用的压缩气体如压缩空气、氮气和二氧化碳， 通常用于清洁和保护目的。 膜过滤器可用于过滤压缩气体以达到高质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。进行无菌作业时，如处理无菌物料 和操作无菌设备使用的无菌气体，通常由这类过滤器过滤后获取。FDA 建议在例如通往灭 菌釜腔室的空气管道中、在消除冻干机内的真空时、及存有无菌物料的储罐上采用无菌膜 过滤器。为避免微生物污染，无菌药液储罐及其液体应维持正压或采用适当的密封措施。 应安装相应的安全装置，以防止可引起非无菌空气或液体倒流从而造成污染的压力波动。 5 气体过滤器（包括呼吸过滤器）应保持干燥。气体过滤器上的冷凝水能在使用过程中 造成堵塞或促使微生物生长。使用疏水性过滤器，以及采用适当的过滤器加热装置，能防 止上述冷凝水的问题。FDA 建议对能影响产品无菌特性的过滤器在安装后进行完整性检 查，并此后定期（如使用后）进行该项检查，这些过滤器包括：无菌呼吸过滤器和气体除 菌过滤器。建议在可能损坏过滤器的活动后也进行完整性检查。应对完整性检查失败进行 调查，应制定明确的、适当的过滤器更换周期。 2. 高效空气过滤（HEPA） 应保证高效空气过滤器的完整性以确保无菌环境。应在高效过滤器安装后进行检漏试 验，以检查密封条、框架和过滤器表面各处是否有裂缝。此后，应定期对无菌作业区内的 高效过滤器进行检漏试验。例如，该试验应每年进行两次。当发现空气质量超标、设施改 造可能引起天花板和墙体结构扰动时，或作为培养基灌装及产品无菌检查失败调查的一部 分，可能需要进行额外的检漏试验。安装在除热源干热隧道或其它用于玻璃容器除热源烘 箱内的高效过滤器也应作检漏试验。理由充分时，可采用替代方法检查安装在隧道和其它 烘箱加热段的高效过滤器。 任何用于挑战高效过滤器的气溶胶应符合关键的物理化学特性标准，如粘度。检漏试 验所用的适宜的气溶胶为邻苯二甲酸二辛酯（DOP）或聚-α-烯烃（PAO）。有些气溶胶存在 增加受试环境微生物污染风险的问题。因此， 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 替代用气溶胶的效果应证明其不会促使 微生物的生长。 过滤器检漏试验和过率效率试验间有重要的区别。过滤效率试验是用于测量过滤器等 级的常规方法。完好的高效过滤器应能滞留至少 99.97％的直径大于 0.3 微米的微粒。 另一方面，进行定期检漏试验的目的，是检测过滤器材料、框架或安装密封是否存在 泄漏。挑战性试验包括使用充分分散的由光散射平均粒径小于 1微米的微粒组成的气溶胶， 其中含足够数量的粒径约 0.3 微米的微粒。如果不在过滤器上游导入足够数量已知粒径的 微粒，则该检漏试验是无效的。检漏试验的要点是在过滤器上游导入与气溶胶光度计测量 准确度匹配的适当浓度的气溶胶。检漏试验应在线进行，使用适当的光度计扫描过滤器的 下游面，采样速度至少每分钟 1立方英尺。应将仪器测得的下游泄漏数据换算成上游挑战 浓度的百分数。扫描应覆盖整个过滤器和框架，扫描的位置是距过滤器面 1至 2英寸。该 试验应完整地记录。 单个泄漏率读数达到上游挑战浓度的 0.01%应视为存在明显泄漏的迹象，从而需要更 换高效过滤器或在有限的范围内修复。任何修复措施后应进行再次试验以确认修复效果。 单独的高效过滤器检漏试验不足以监控过滤器的性能。还应定期测定过滤器的其它特 性，如过滤器流速均匀性（以及与邻近过滤器比较）以监控其状态。流速的变化可导致紊 流进而增加污染的概率。关键区域内高效过滤器的单向空气流速应在过滤器表面 6英寸处 以及离工作面特定距离处测量。以适当的频率检查空气流速可提供评价无菌操作关键区域 状况的有价值的数据。有关数据应同最初确定洁净区内气流方向时测量并制定的流速范围 作比较。当发现过滤器一定范围内的空气流速不均匀或可能改变区域空气流向时，应更换 高效过滤器。 6 虽然通常可委托外部机构提供上述检测服务，但保证制定了相关设备规格、测试方法 和合格标准，并保证这些基本的认证活动正确地实施是药品生产企业的责任。 7 E. 设计 V. 人员培训、确认和监督 A. 人员 B. 实验室人员 C. 监督计划 VI. 组分和容器/胶塞 A. 组分 B. 容器/胶塞 1. 准备 2. 检查容器胶塞密封系统 VII. 内毒素控制 VIII. 时限 IX. 无菌工艺与灭菌的验证 A. 工艺模拟试验 1. 设计研究 2. 频率和试验次数 8 3. 试验时间 4. 试验批量 5. 灌装线运行速度 6. 环境条件 7. 培养基 8. 培养基灌装产品的培养和检查 9. 试验结果的解释 B. 过滤效率 过滤是药品溶液除菌的常用方法。应通过验证证明除菌过滤器能可再现地将产品溶液 中的活微生物除去以得到无菌的滤液。目前，上述过滤器通常的平均孔径为 0.2 微米或更 小。在许多场合应考虑使用串联的除菌过滤器。无论使用单个或组合过滤器，验证应包括 旨在模拟待过滤物质的最差生产条件的微生物挑战试验以及该过滤器的完整性试验。选择 挑战用微生物时，应考虑产品微生物载量检查中发现的微生物，以确定何种微生物代表最 差条件，对过滤器构成挑战性。由于缺陷短波单胞菌的平均直径较小（0.3 微米），当其生 长、采集和使用条件适宜时，通常用作挑战微生物。生产过程控制应设计为能最大程度降 低产品过滤前微生物载量。应检查除菌过滤前产品溶液中的微生物载量以掌握潜在污染微 生物特性的总体情况。 在某些情况下，若有理由说明将从产品微生物载量检查分离出的微生物，用于微生物 截留试验的效果相当于或优于缺陷短波单胞菌时，可以使用前者。由于过滤器含有一定数 量的大于标称等级孔径的微孔，使微生物有可能通过过滤器，因此挑战性试验所用的微生 物的数量是重要的指标。通过过滤器的概率随着待过滤溶液中微生物的数量增加而增加。 挑战试验用微生物浓度通常至少达到每平方厘米有效过滤面积 107个微生物，结果应不得有 微生物穿过。验证时采用的挑战微生物浓度比生产所能遇到的微生物污染高得多，目的是 为生产提供足够的安全空间。 将挑战微生物直接接入实际的药液是最好的方法，因为它能用于评价产品经过滤后的 效果。然而，将缺陷短波单胞菌直接接入具有对其有抗菌性的产品中，或含油配方的产品 中，可导致错误的结论。当有充分理由时，产品配方对过滤膜完整性的影响可用适当的替 代方法评价。例如，药品溶液可在模拟的生产工艺标准允许的最差条件下过滤。此后在相 同条件下，在足够长的时间内使含有挑战微生物的，配方经适当修改的产品（如不含抗菌 9 防腐剂或其它抗菌成分）通过该过滤器。任何模拟产品同实际产品和工艺条件的差异都需 要判断其合理性。 可影响过滤器性能的因素通常包括（1）待过滤物料的粘度和表面张力，（2）pH，（3） 物料或配方中的成分与过滤器的相容性，（4）压力，（5）流速，（6）最长使用时间，（7） 温度，（8）渗透压，（9）液体冲击的影响。设计验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 时，应重点考察极端工艺因素对 过滤效果的影响。过滤器验证应在最差条件下进行，如最长使用时间和最高压力。过滤器 验证试验，包括微生物挑战性试验，不必在实际生产现场进行。然而，试验必须模拟实际 的生产条件。过滤器验证应针对实际商业生产使用的特定类型的滤膜。在这类细菌截留验 证试验中，使用实际生产用的过滤器有其优点。当过滤器用户没有能力进行这些复杂的过 滤器验证时，经常委托外部实验室或过滤器生产商进行。然而，审核关于过滤器除菌能力 方面的验证数据是过滤器用户的责任。由于过滤器的效能可因产品和使用条件不同而有重 大差异，验证数据应针对过滤器用户的产品和使用条件。 针对特定产品、工艺和过滤器的过滤工艺验证完成后，应确保生产中使用该类型的过 滤器（例如相同的滤膜材料和结构、孔径）。完成一个批次的生产后，通常应丢弃该除菌过 滤器。当然，如果能证明重复使用的合理性，可以重复使用，但应通过验证确定最多使用 批次。过滤器的完整性试验可在生产前进行，且应在使用后进行。在过滤后进行完整性试 验的重要性在于发现任何在生产过程中可能发生的过滤器泄漏或贯通。通常完整性试验可 采用前进流试验和发泡点试验两种方法。产品过滤器完整性试验标准应与细菌截留验证试 验获取的数据一致。 10 C. 设备、容器和胶塞的灭菌 1. 确认和验证 2. 设备监控和仪表校验 X. 实验室管理 A. 环境监控 1. 总体书面计划 2. 确定限度和趋势分析计划 3. 消毒效率 4. 监控方法 B. 微生物培养基和鉴别 C. 过滤前产品微生物载量 D. 供替换的微生物试验方法 E. 尘粒监控 XI. 无菌检查 A. 微生物实验室管理 B. 取样和培养 11 C. 无菌检查阳性调查 XII. 批记录审核：生产工艺控制文件 附录 1:无菌作业隔离器 附录 2:吹－灌－封技术 附录 3:过滤前的作业和密封作业 参考文献 术语 12 引言 II. 背景 III. 范围 IV. 厂房与设施 1. 滤膜 2. 高效空气过滤（HEPA） V. 人员培训、确认和监督 1. 准备 2. 检查容器胶塞密封系统 1. 设计研究 2. 频率和试验次数 3. 试验时间 4. 试验批量 5. 灌装线运行速度 6. 环境条件 7. 培养基 8. 培养基灌装产品的培养和检查 9. 试验结果的解释 1. 确认和验证 2. 设备监控和仪表校验 1. 总体书面计划 2. 确定限度和趋势分析计划 3. 消毒效率 4. 监控方法 附录1:无菌作业隔离器 附录2:吹－灌－封技术 附录3:过滤前的作业和密封作业 参考文献 术语