片剂-药剂学

第四节 片 剂 一、概 述 片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，其外观有圆形的，也有异形的（如椭圆形、三角形、棱形等）。它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。 （一）片剂的特点 片剂的优点：①剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；②化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；③携带、运输、服用均较方便；④生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低；⑤可以制成不同类型的各种片剂，如分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要。 片剂的不足之处：①幼儿及昏迷病人不易吞服；②压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；③如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。 （二）片剂的分类 根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等。 1．口服用片剂 （l）普通片（compressed tablets）：药物与辅料混合、压制而成的未包衣常释片剂。 （2）包衣片（coated tablets）：在普通片的外 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面包上一层衣膜的片剂。根据包衣 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 不同可分为： ①糖衣片（sugar coated tablets）：以蔗糖为主要包衣材料进行包衣而制得的片剂； ②薄膜衣片（film coated tablets）：用羟丙甲纤维素等高分子成膜材料进行包衣而制得的片剂； ③肠溶衣片（enteric coated tablets）；用肠溶材料包衣而制得的片剂，此种片剂在胃液中不溶。 （3）泡腾片（effervescent tablets）：含有泡腾崩解剂的片剂。所谓泡腾崩解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成对构成的混合物，遇水时二者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解后饮用，非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。 （4）咀嚼片（chewable tablets）：在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。 （5）分散片（dispersible tablets）：遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在21℃±1℃下水中3分钟即可崩解分散，并通过180μm孔径的筛网），加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。 （6）缓释片（sustained release tablets）或控释片（controlled release tablets）：能够控制药物释放速度，以延长药物作用时间的一类片剂。具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点。 （7）多层片（multilayer tablets）：由两层或多层构成的片剂。一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果，例如胃仙-U即为双层片。 2．口腔用片剂 （1）舌下片（sublingual tablets）：将片剂置于舌下，药物经粘膜直接，且快速吸收而发挥全身作用的片剂。可避免肝脏对药物的首过作用，如硝酸甘油舌下片用于心绞痛的治疗。 （2）口含片（toroches）：含在口腔内缓缓溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。常用于口腔及咽喉疾病的治疗，如复方草珊瑚含片等。 （3）颊额片（buccal tablets）：贴在口腔粘膜，药物直接由粘膜吸收，发挥全身作用的片剂。适用于肝脏首过作用较强的药物。 3．皮下给药片剂 （1）植入片（implant tablets）：将无菌药片植入到皮下后缓缓释药、维持疗效几周、几个月直至几年的片剂。需长期且频繁使用的药物制成植入片较为适宜，如避孕植入片已获得较好的效果。 （2）皮下注射用片（hypodermic tablets）：经无菌操作制作的片剂。用时溶解于灭菌注射用水中，供皮下或肌内注射的无菌片剂，现已很少使用。 4．外用片剂 （1）溶液片（solution tablets）：临用前加水溶解成溶液的片剂。一般用于漱口、消毒、洗涤伤口等，如复方硼砂漱口片等。 （2）阴道片（vaginal tablets）：供塞入阴道内产生局部作用的片剂。起消炎、杀菌、杀精子及收敛等作用。为加快崩解常制成泡腾片。 二、片剂的常用辅料 片剂由药物和辅料（excipients 或adjuvants）组成。辅料系指片剂内除药物以外的一切附加物料的总称，亦称赋形剂。不同辅料可提供不同功能，即填充作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和润滑作用等，根据需要还可加入着色剂、矫味剂等，以提高患者的顺应性。 片剂的辅料必须具备较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应，对人体无毒、无害、无不良反应，不影响主药的疗效和含量测定。根据各种辅料所起的作用不同，将辅料分为五大类进行讨论。 （一）稀释剂 稀释剂（diluents）的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（fil1ers）。片剂的直径一般不小于6mm，片重多在100mg以上。稀释剂的加入不仅保证一定的体积大小，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成形性等。 1．淀粉（starch） 淀粉有玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉，其中常用的是玉米淀粉。淀粉的性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，外观色泽好，价格便宜，但可压性较差，因此常与可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。 2．糖粉（sugar） 系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎而成的白色粉末。优点是粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观，缺点是吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。 3．糊精（dextrin） 是淀粉水解的中间产物，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印及造成片剂崩解或溶出迟缓；如果在含量测定时粉碎与提取不充分，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独使用糊精，常与糖粉、淀粉配合使用。 4．乳糖（lactose） 是由等分子葡萄糖及半乳糖组成，白色结晶性粉末，带甜味，易溶于水。常用的乳糖是含有一分子结晶水（α-乳糖），无吸湿性，可压性好，压成的药片光洁美观，性质稳定，可与大多数药物配伍。由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶性、球形乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片。 5．可压性淀粉 亦称为预胶化淀粉（pregelatinized starch），又称α-淀粉，是新型的药用辅料。国产的可压性淀粉是部分预胶化淀粉，与国外的Starch RX1500相当。本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。 6．微晶纤维素（microcrystalline cellulose， MCC） 是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用做粉末直接压片。另外，片剂中含20%以上微晶纤维素时崩解较好。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径不同分为若干规格，如HP101、HP102、HP201、HP202、HP301、HP302等。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其产品种类与质量有待于进一步丰富与提高。 7．无机盐类 一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及碳酸钙等。其中二水硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，可与多种药物配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的含量测定有干扰时不宜使用。 8．糖醇类 甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，具有一定的甜味，在口中溶解时吸热，有凉爽感。因此较适于咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。近年来开发的赤鲜糖（erithritol）溶解速度快、有较强的凉爽感，口服后不产生热能，在口腔内pH值不下降（有利于牙齿的保护）等，是制备口腔速溶片的最佳辅料，但价格昂贵。 （二）润湿剂与粘合剂 润湿剂（moistening agent）系指本身没有粘性，但能诱发待制粒物料的粘性，以利于制粒的液体。在制粒过程中常用的润湿剂有： 1．蒸馏水（distilled water） 是在制粒中最常用的润湿剂，无毒、无味、便宜，但干燥温度高、干燥时间长，对于水敏感的药物非常不利。在处方中水溶性成分较多时可能出现发粘、结块、湿润不均匀、干燥后颗粒发硬等现象，此时最好选择适当浓度的乙醇-水溶液，以克服上述不足。其溶液的混合比例根据物料性质与试验结果而定。 2．乙醇（ethanol） 可用于遇水易分解的药物或遇水粘性太大的药物。中药浸膏的制粒常用乙醇-水溶液做润湿剂，随着乙醇浓度的增大，润湿后所产生的粘性降低，常用浓度为30%-70%。 粘合剂（adhesives）系指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。常用粘合剂如下： 3．淀粉浆 是淀粉在水中受热后糊化（gelatinization）而得，玉米淀粉完全糊化的温度是77℃。淀粉浆的常用浓度为8%～15%。若物料的可压性较差，其浓度可提高到20%。淀粉浆的制法主要有煮浆法和冲浆法两种，冲浆法是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆法是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌，直至糊化。由于淀粉价廉易得，且粘合性良好，因此是制粒中首选的粘合剂。 4．纤维素衍生物 将天然的纤维素经处理后制成的各种纤维素的衍生物。 （1）甲基纤维素（methylcellulose，MC）：是纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液，应用于水溶性及水不溶性物料的制粒中，颗粒的压缩成形性好、且不随时间变硬。 （2）羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）：是纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，加热至50℃发生胶化或溶胀现象。可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可做粉末直接压片的干粘合剂。 （3）羟丙基甲基纤维素（hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）：是纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，因此制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3的热水（80～90℃）中，充分分散与水化，然后降温，不断搅拌使溶解，加冷水至总体积。 （4）羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）：是纤维素的羧甲基醚化物的钠盐，溶于水，不溶于乙醇。在水中，首先在粒子表面膨化，然后慢慢地浸透到内部，逐渐溶解而成为透明的溶液。如果在初步膨化和溶胀后加热至 60～70℃，可大大加快其溶解过程。应用于水溶性与水不溶性物料的制粒中，但片剂的崩解时间长，且随时间变硬，常用于可压性较差的药物。 （5）乙基纤维素（ethylcellulose，EC）：是纤维素的乙基醚化物，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂中，可作对水敏感性药物的粘合剂。本品的粘性较强，且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前常用做缓、控释制剂的包衣材料。 5．聚维酮（polyvinylpyrrolidine, PVP） 根据分子量不同分为多种规格，其中最常用的型号是K30（分子量6万）。聚维酮的最大优点是既溶于水，又溶于乙醇，因此可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。 6．明胶（gelatin） 溶于水形成胶浆，其粘性较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随放置时间变硬。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。 7．聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG） 根据分子量不同有多种规格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合剂。PEG溶于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬，适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。 8．其他粘合剂 50%～70%的蔗糖溶液，海藻酸钠溶液等。 制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等，以确保颗粒与片剂的质量。部分粘合剂的常用剂量归纳为如下表4-8。 表4- 8 常用于湿法制粒的粘合剂与参考用量 粘合剂 溶剂中质量浓度(w/v)/% 制粒用溶剂 淀 粉 5~10 水 预胶化淀粉 2~10 水 明 胶 2~10 水 蔗糖、葡萄糖 ~50 水 聚 维 酮 2~20 水或乙醇 甲基纤维素 2~10 水 羟丙基甲基纤维素 2~10 水或乙醇溶液 羧甲基纤维素钠（低粘度） 2~10 水 乙基纤维素 2~10 乙醇 聚乙二醇（4000，6000） 10~50 水或乙醇 聚 乙 烯 醇 5~20 水 （三）崩解剂 崩解剂（disintegrants）是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。由于片剂是高压下压制而成，因此空隙率小，结合力强，很难迅速溶解。因为片剂的崩解是药物溶出的第一步，所以崩解时限为检查片剂质量的主要内容之一。除了缓控释片、口含片、咀嚼片、舌下片、植入片等有特殊要求的片剂外，一般均需加入崩解剂。特别是难溶性药物的溶出便成为药物在体内吸收的限速阶段，其片剂的快速崩解更具实际意义。 崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解。片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、破碎，崩解剂的作用机理有如下几种： （1）毛细管作用：崩解剂在片剂中形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。淀粉及其衍生物、纤维素衍生物属于此类崩解剂。 （2）膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。膨胀率是表示崩解剂的体积膨胀能力大小的重要指标，膨胀率越大，崩解效果越显著。 （4-11） （3）润湿热：有些药物在水中溶解时产生热，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。 （4）产气作用：由于化学反应产生气体的崩解剂。如在泡腾片中加入的枸橼酸或酒石酸与碳酸钠或碳酸氢钠遇水产生二氧化碳气体，借助气体的膨胀而使片剂崩解。 不同崩解剂有不同的作用机理。常用崩解剂有： 1．干淀粉 是一种经典的崩解剂，在100~105 ℃下干燥1 h，含水量在8 %以下。干淀粉的吸水性较强，其吸水膨胀率为186 %左右。干淀粉适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，而对易溶性药物的崩解作用较差。 2．羧甲基淀粉钠（carboxymethyl starch sodium，CMS-Na） 吸水膨胀作用非常显著，其吸水后膨胀率为原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂，国外产品的商品名为“Primojel”。 3．低取代羟丙基纤维素（L-HPC） 近年来国内应用较多的一种崩解剂。具有很大的表面积和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率为500 %～700 %。 4．交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium，CCNa） 由于交联键的存在不溶于水，能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。 5．交联聚维酮（cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVPP） 是流动性良好的白色粉末；在水、有机溶剂及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀，无粘性，因而其崩解性能十分优越。 6．泡腾崩解剂（effervescent disintegrants） 是专用于泡腾片的特殊崩解剂，最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。 崩解剂的加入方法有外加法、内加法和内外加法。即，①外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间；②内加法是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部；③内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂量占崩解剂总量的50 %～75 %，外加崩解剂量占崩解剂总量的25 %～50 %，（崩解剂总量一般为片重的5 %～20 %），根据崩解剂的性能加入量有所不同。 表4-9表示常用崩解剂的用量，近年来开发应用的高分子崩解剂一般比淀粉的用量少、且明显缩短崩解时间，这些性质有利于水不溶性药物的片剂。 表4-9 常用崩解剂及其用量 传统崩解剂 质量分数（w/w）/% 最新崩解剂 质量分数（w/w）/% 干淀粉（玉米，马铃薯） 5~20 羧甲基淀粉钠 1~8 微晶纤维素 5~20 交联羧甲基纤维素钠 5~10 海藻酸 5~10 交联聚维酮 0.5~5 海藻酸钠 2~5 羧甲基纤维素钙 1～8 泡腾酸-碱系统 3~20 低取代羟丙基纤维素 2~5 （四）润滑剂 广义的润滑剂（lubricants）包括三种辅料，即助流剂、抗粘剂和润滑剂（狭义）。 （1）助流剂（glidants）：降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉体流动性，减少重量差异； （2）抗粘剂（antiadherent）：防止压片时物料粘着于冲头与冲模表面，以保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。 （3）润滑剂（lubricants）：降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力，以保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。润滑性的好坏可用压力传递率（上冲压力与下冲压力的比值）评价。 图4-17 加入助流剂后颗粒表面粗糙度的变化 因为它们的作用机理不同，到目前还没有一种润滑剂同时具有三种功能。因此实际应用时应明确区分各种辅料的不同功能，以解决实际存在的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 润滑剂的作用机制比较复杂，概括起来有以下几种：①改善粒子表面的静电分布；②改善粒子表面的粗糙度（参见图4-17）；③气体的选择性吸附；④减弱粒子间的范德华力；⑤附着于粒子表面减少摩擦力等。目前常用的润滑剂有： l．硬脂酸镁 为优良的润滑剂，易与颗粒混匀，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，压片后片面光洁美观。用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会使片剂的崩解（或溶出）迟缓。另外，镁离子影响某些药物的稳定性。 2．微粉硅胶（aerosil） 为优良的助流剂，可用做粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%。 3．滑石粉（talc） 为优良的助流剂，常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过5%。 4．氢化植物油 本品以喷雾干燥法制得，是一种良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液边喷于干颗粒表面上边混合以利于均匀分布。 5．聚乙二醇类（PEG4000，PEG6000） 具有良好的润滑效果，片剂的崩解与溶出不受影响。 6．月桂醇硫酸钠（镁） 水溶性表面活性剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出。 表4-10 润滑剂的特性评价 润滑剂 添加 浓度/% 助流 特性 润滑 特性 抗粘 着特性 压力传递率 （2%添加） 硬脂酸盐 1以下 无 优 良 0.90~0.95 硬脂酸 1~2 无 良 不良 0.90 滑石粉 1~5 良 不良 优 0.85 蜡 类 1~5 无 优 不良 0.86 麦子淀粉 5~10 优 不良 优 0.70 （五）色、香、味及其调节 片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但无论加入何种辅料，都应符合药用规格。口服制剂所用色素必须是药用级或食用级，色素的最大用量一般不超过0.05%。注意色素与药物的反应以及干燥中颜色的迁移等。如把色素先吸附于硫酸钙、三磷酸钙、淀粉等主要辅料中可有效地防止颜色的迁移。香精的常用加入方法是将香精溶解于乙醇中，均匀喷洒在已经干燥的颗粒上。近年来开发的微囊化固体香精可直接混合于已干燥的颗粒中压片，得到较好的效果。 三、片剂的制备方法与分类 压片过程的三大要素是流动性、压缩成形性和润滑性。①流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减小片重差异；②压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象；③润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的处方筛选和制备工艺的选择首先考虑能否压出片。片剂的制备方法按制备工艺分类为两大类或四小类： （一）湿法制粒压片法 湿法制粒压片法是将湿法制粒的颗粒经干燥后压片的工艺，其工艺流程如图4-18所示。 图4-18 湿法制粒压片法工艺流程图 湿法制粒（wet granulation）是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。该方法靠粘合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。由于湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，是在医药工业中应用最为广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性、极易溶性等物料可采用其他方法制粒。 （二）干法制粒压片法 干法制粒压片法是将干法制粒的颗粒进行压片的方法，其工艺流程如图4-19所示。 图4-19 干法制粒压片法工艺流程图 干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力使粒子间产生结合力，其制备方法有压片法和滚压法。 压片法系利用重型压片机将物料粉末压制成直径约为20mm～25mm的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。 滚压法系利用转速相同的二个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成板状物（见图4-20），然后破碎成一定大小颗粒的方法。 干法制粒压片法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，方法简单、省工省时。但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。 （三）直接粉末压片法 直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。 粉末直接压片法避开了制粒过程，因而具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。随着GMP规范化管理的实施，简化工艺也成了制剂生产关注的热点之一。近二十年来随着科学技术的迅猛发展，可用于粉末直接压片的优良药用辅料与高效旋转压片机的研制获得成功，促进了粉末直接压片的发展。目前，各国的直接压片品种不断上升，有些国家高达40 %以上。 可用于粉末直接压片的优良辅料有：各种型号的微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等。这些辅料的特点是流动性、压缩成形性好。 （四）半干式颗粒压片法 半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。 该法适合于对湿热敏感不宜制粒，而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料，这些药可借助辅料的优良压缩特性顺利制备片剂。 四、湿法制粒技术 （一）湿法制粒方法与设备 1．挤压制粒方法与设备 先将药物粉末与处方中的辅料混合均匀后加入粘合剂制软才，然后将软才用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。这类制粒设备有螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等。 挤压式制粒机的特点有：①颗粒的大小由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.3～30 mm左右，粒度分布较窄，粒子形状多为圆柱状、角柱状；②颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入量调节，以适应压片的需要；③制粒前必需混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量、连续生产；④制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。 在挤压制粒过程中，制软材（捏合）是关键 步骤 新产品开发流程的步骤课题研究的五个步骤成本核算步骤微型课题研究步骤数控铣床操作步骤 ，粘合剂用量过多时软材被挤压成条状，并重新粘合在一起；粘合剂用量过少时不能制成完整的颗粒，而成粉状。因此，在制软材的过程中选择适宜粘合剂及适宜用量是非常重要。然而，软材质量往往靠熟练技术人员或熟练工人的经验来控制，即以“轻握成团，轻压即散”为准，可靠性与重现性较差，但这种制粒方法简单，使用历史悠久。 2．转动制粒方法与设备 在药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。图4-25表示经典的容器转动造粒机，即圆筒旋转造粒机、倾斜转动锅等。 转动制粒过程经历母核形成，母核成长，压实三个阶段。①母核形成阶段：在粉末中喷入少量液体使其润湿，在滚动和搓动作用下使粉末聚集在一起形成大量母核，在中药生产中叫起模；②母核成长阶段：母核在滚动时进一步压实，并在转动过程中向母核表面将一定量的水和药粉均匀喷撒，使药粉层积于母核表面，如此反复多次，可得一定大小的药丸，在中药生产中称此为泛制；③压实阶段：在此阶段停止加入液体和药粉，在继续转动过程中多余的液体被挤出表面或未被充分润湿的层积层中，从而颗粒被压实形成具有一定机械强度的微丸。 近年来出现的离心转动制粒机，亦称离心制粒机，如图4-26（b）。在固定容器内，物料在高速旋转的圆盘作用下受到离心作用而向器壁靠拢并旋转，如图4-26（a），物料被从圆盘周边吹出的空气流带动，在向上运动的同时在重力的作用下往下滑动落入圆盘中心，落下的粒子重新受到圆盘的离心旋转作用，从而使物料不停地做旋转运动，有利于形成球形颗粒，如图4-26（c）。粘合剂向物料层斜面上部的表面定量喷雾，靠颗粒的激烈运动使颗粒表面均匀润湿，并使散布的药粉或辅料均匀附着在颗粒表面层层包裹，如此反复操作可得所需大小的球形颗粒。调整在圆盘周边上升的气流温度可对颗粒进行干燥。 近年来，利用转动制粒法制备球形颗粒的特点，与流化制粒方法相结合开发了转动流化制粒机；与挤出制粒法结合开发了挤出滚圆制粒机等，参见复合型制粒机。 3．高速搅拌制粒方法与设备 先将药物粉末和辅料加入于高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混匀后加入粘合剂高速搅拌制粒的方法。图4-27表示常用高速搅拌制粒装置的示意图。虽然搅拌器的形状多种多样，其结构主要由容器、搅拌桨、切割刀所组成。 搅拌制粒的机理是：在搅拌桨的作用下使物料混合、翻动、分散甩向器壁后向上运动，形成较大颗粒；在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的搅拌作用相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密且均匀的颗粒。粒度的大小由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平衡的结果而定。 搅拌制粒时影响粒径大小与致密性的主要因素有：①粘合剂的种类、加入量、加入方式；②原料粉末的粒度（粒度越小，越有利于制粒）；③搅拌速度；④搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。 高速搅拌制粒的特点是：①在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程；②和传统的挤压制粒相比，具有省工序、操作简单、快速等优点；③可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制备松软的适合压片的颗粒，因此在制药工业中的应用非常广泛。 4．流化床制粒方法与设备 当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。由于在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程等，所以兼有“一步制粒”之称。流化床制粒机的示意图如图4-28所示。主要结构由容器、气体分布装置（如筛板等）、喷嘴、气固分离装置（如图中袋滤器）、空气进口和出口、物料排出口等组成。操作时，把药物粉末与各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开始均匀喷入液体粘合剂，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒的大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内送热风干燥，出料送至下一步工序 流化床制粒的影响因素较多，除了粘合剂的选择、原料粒度的影响外，操作条件的影响较大。如空气的空塔速度影响物料的流态化状态、粉粒的分散性、干燥的快慢；空气温度影响物料表面的润湿与干燥；粘合剂的喷雾量影响粒径的大小（喷雾量增加粒径变大）；喷雾速度影响粉体粒子间的结合速度及粒径的均匀性；喷嘴的高度影响喷雾均匀性与润湿程度等。 流化床制粒的特点是：①在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至是包衣等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；②制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度分布均匀、流动性、压缩成形性好。 目前，对制粒技术及产品的要求越来越高，为了发挥流化床制粒的优势，出现了一系列以流化床为母体的多功能的新型复合型制粒设备。如搅拌流化制粒机，转动流化制粒机，搅拌转动流化制粒机等。 5．复合型制粒方法与设备 复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒法等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多个单元操作在一个机器内进行的新型设备，图4-29表示各种单功能制粒机的示意图。复合型制粒方法以流化床为母体进行多种组合，即搅拌和流化床组合的搅拌流化床型，转盘和流化床组合的转动流化床型，搅拌、转动和流化床组合在一起的搅拌转动流化床型等，图4-30表示复合型制粒机的典型结构。这种方法综合了各种设备的机能特点，取长补短，功能多，占地面积小，省功省力在自动化的实施中具有无可估量的价值 搅拌转动流化制粒机包容了最多制粒功能，容器的下部设有部分开孔的皿状旋转盘，其上部装有能独立旋转的搅拌桨和切割刀，上升气流由旋转盘上的通气孔和盘外周边的间隙进入容器内使床层流化，喷枪安装于流化层上部或侧面，容器顶部设有高压逆洗式圆筒状袋滤器（图4-30c）。该装置综合了搅拌、转动、流化制粒的特征，具有在制粒过程中不易出现结块、喷雾效率高、制粒速度快等优点，可用于颗粒的制备、颗粒的包衣、颗粒的修饰、球形化颗粒的制备等。图4-31表示SFC型搅拌转动流化制粒机的四种不同功能的典型的示意图。（a）离心转动：转盘的离心旋转运动可以获得高密度的球形制粒物；（b）悬浮运动：从转盘的气孔和周边缝隙上升的气流使物料悬浮，使颗粒松软、堆密度小；（c）旋转运动：由搅拌桨的转动使物料产生旋转运动，并在转盘的离心力和空气流的悬浮等混合作用下使物料产生高浓度的均匀的流动状态，可进行精密制粒、包衣、干燥等过程；（d）整粒作用：对吸湿性较强的粉体进行制粒时易出现结块。器壁上安装的切割刀的破碎、分散作用和搅拌的旋转流动的综合作用使颗粒产生较大密度和不定的形状。欲制备致密的球形颗粒时，以搅拌制粒、转动制粒为主体，靠机械作用产生粒子的自转、公转等运动；欲制备轻质的不规则颗粒时，以流化床制粒为主体，靠流动空气产生物料的悬浮运动。 6．喷雾制粒方法与设备 喷雾制粒是将药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。该法在数秒钟内即完成药液的浓缩与干燥，原料液含水量可达70%～80%以上。如以干燥为目的时叫喷雾干燥；以制粒为目的时叫喷雾制粒。 原料液的喷雾是靠雾化器来完成，因此雾化器是喷雾干燥制粒机的关键零件。常用雾化器有三种型式，即压力式雾化器、气流式雾化器、离心式雾化器。 热气流与雾滴流向的安排主要根据物料的热敏性、所要求的粒度、粒密度等来考虑。常用的流向安排有并流型、逆流型、混合流型。 喷雾制粒法的特点是：①由液体直接得到粉状固体颗粒；②热风温度高，但雾滴比表面积大，干燥速度非常快（通常只需数秒～数十秒），物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理；③粒度范围约在30μm～数百微米，堆密度约在200～600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。缺点是设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能量消耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁使其使用受到限制，需用特殊喷雾干燥设备。 喷雾干燥制粒法在制药工业中得到广泛的应用与发展，如抗菌素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的研究以及中药提取液的干燥等都利用了喷雾干燥制粒技术。 近年来开发出喷雾干燥与流化制粒结合在一体的新型制粒机。由顶部喷入的药液在干燥室经干燥后落到流态化制粒机上制粒，整个操作过程非常紧凑。 7．液相中晶析制粒法简介 液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌作用聚结成球形颗粒的方法。因为颗粒的形状为球状，所以也叫球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。球晶制粒物是纯药物结晶聚结在一起形成的球形颗粒，其流动性、充填性、压缩成形性好，因此可少用辅料或不用辅料进行直接压片。近年来，该技术成功地应用于功能性微丸的制备，即在球晶制粒过程加入高分子共沉，研制了缓释、速释、肠溶、胃溶性微丸，漂浮性中空微丸，生物降解性毫微囊等。最近又开发应用于难溶性药物的固体分散体及其缓释微丸的制备中。 球晶制粒技术原则上需要三种基本溶剂，即使药物溶解的良溶剂，使药物析出结晶的不良溶剂和使药物结晶聚结的液体架桥剂。液体架桥剂在溶剂系统中以游离状态存在，即不溶于不良溶剂中，并优先润湿析出的结晶使之聚结成粒。 （1）制备方法：常用的方法是先将药物溶解于液体架桥剂与良溶剂的混合液中制备药物溶液，然后在搅拌下将药物溶液注入于不良溶剂中（如图4-33），药物溶液中的良溶剂扩散于不良溶剂中的同时药物析出结晶，药物结晶在液体架桥剂的润湿作用下聚结成粒，并在搅拌的剪切作用下形成球状颗粒。液体架桥剂的加入方法也可根据需要或加至不良溶剂中或析出结晶后再加入。 （2）球晶制粒法的特点是：①在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形化过程；②结晶（第一粒子）与球形颗粒（第二粒子）的大小可通过溶剂系统、搅拌速度及温度等条件来控制，制备的球形颗粒具有很好的流动性，接近于自由流动的粉体性质；③利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功能性球形颗粒，方便、重现性好。 随着球晶制粒技术的发展，如能在合成的重结晶过程中直接利用该技术制备颗粒，不仅省工、省料、省能等，而且大大改善颗粒的各种粉体性质。另一方面功能性颗粒的研制也有广阔的发展前景。 （二）湿法制粒机理 1．粒子间的结合力 Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式： （1）由范德华力、静电力和磁力产生的固体粒子间引力：这种作用力在粒径＜50μm时非常显著，而且随粒子间距离的减少而增大，这种力在干法制粒中意义更大。 （2）自由流动液体（freely movable liquid）：在粉末粒子间架桥而产生的界面张力和毛细管力 这种液体的加入量对制粒产生较大影响，液体的加入量可用饱和度S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积（VL）与总空隙体积（VT）之比，即。液体在粒子间的充填方式参见图4-34和表4-11。 图4-34 液体的充填方式 表4-11 粒子间液体的饱和度和充填状态 液体架桥状态 饱和度（S） 液体存在形式 空气存在形式 A 干粉 0 a 钟摆状（pendular state） S≤0.3 分散相 连续相 b 索带状(funicular state) 0.3＜S＜0.8 连续相 分散相 c 毛细管状(capillary state) S≥0.8 连续相 无 d 泥浆状(slurry state) S≥1 连续相 无 液体在颗粒内以少量（钟摆状）存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘；以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着重要作用。 （3）不可流动液体（immobile liquid）：产生的附着力与粘着力 不可流动的高粘度液体的表面张力很小，易涂布于固体表面，产生强大的结合力。淀粉糊制粒产生这种结合力，如图4-35a。 （4）粒子间固体桥（solid bridges）：固体桥（图4-35b）的形成机理可归纳为：结晶析出，粘合剂固化，熔融物冷却固结，烧结和化学反应等。湿法制粒后干燥时产生粘合剂的固化或结晶析出的固体桥，熔融制粒或压片时产生熔融—冷凝固体桥。 （5）粒子间机械镶嵌（mechanical interlocking bonds）：机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大（如图4-35c），但一般制粒时所占比例不大。 由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，颗粒的粒度分布等，而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其他性质，如溶解度。 湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制粒时含湿量对颗粒的成长非常敏感，而且影响颗粒的粒度分布。研究结果表明，含湿量大于60%时粒度分布较均匀，含湿量在45%～55%范围时粒度分布较宽。 2．从液体架桥到固体架桥的过渡 在湿法制粒时产生的液体桥经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式： ①架桥液中被溶解物质（可溶性粘合剂或药物）经干燥后析出结晶而形成固体架桥； ②高粘度的液体架桥剂在干燥时溶剂蒸发，残留的粘合剂成为固体架桥。 五、固体的干燥 干燥是利用热能使湿物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。物料中的湿分多数为水，带走湿分的气流一般为空气。在制剂生产中需要干燥的物料多数为湿法制粒物和中药浸膏等。干燥的温度应根据药物的性质而定，一般为40～60℃，个别对热稳定的药物可适当放宽到 70～80℃，甚至可以提高到80～100℃。干燥程度根据药物的稳定性质不同有不同要求，一般为3%左右，但阿司匹林片的干颗粒含水量应低于0.3%～0.6%，而四环素片则要求水分控制在10%～14%之间。 （一）干燥的基本理论 1．干燥原理 图4-36表示对流干燥时热空气与湿物料之间发生传热和传质的示意图。物料表面温度为tw；湿物料表面的水蒸气分压为pw（物料充分润湿时pw为tw时的饱和蒸气压）；紧贴在物料表面有一层气膜，其厚度为δ；气膜以外是热空气主体，其温度为t，水蒸气分压为p。因为热空气温度t高于物料表面温度tw，热能从空气传递到物料表面，其传热推动力是温差（t-tw）。而物料表面产生的水蒸气压pw大于空气中的水蒸气分压p，因此水蒸气从物料表面向空气扩散，其扩散推动力为（pw-p）。这样热空气不断地把热能传递给湿物料，湿物料中的水分不断地汽化到空气中，直至物料中所含水分量达到该空气的平衡水分为止。因此物料的干燥是热量的传递和质量的传递同时进行的过程。 干燥过程得以进行的必要条件是被干物料表面所产生的水蒸气分压大于干燥介质中的水蒸气分压，即pw-p＞0；如果pw-p＝0，表明干燥介质与物料处于平衡状态，干燥即行停止；如果pw-p＜0，物料反而吸潮。 2．湿空气的性质 我们周围的空气是绝干空气和水蒸气的混合物，称为湿空气。能用于干燥的湿空气必须是不饱和空气，从而继续容纳水分。在干燥过程中，采用热空气作为干燥介质的目的不仅是为了提供水分汽化所需的热量，而且是为了降低空气的相对湿度以提高空气的吸湿能力。空气性质对物料的干燥影响很大，而且随着干燥过程的进行不断发生变化。空气的常用性质有： （1）干球温度与湿球温度：①干球温度（dry bulb temperature）是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用t表示。②湿球温度（wet bulb temperature）是在温度计的感温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度，常用tw表示，见图4-37。湿球温度与空气状态有关，倘若空气达到饱和时，湿球温度与干球温度相等；空气未饱和时湿球温度低于干球温度；空气湿度越小，干球温度与湿球温度的差值越大。 （2）湿度与相对湿度：空气的湿度（Humidity）系指单位质量干空气带有的水蒸气的质量（kg水蒸气/kg干空气）。湿度（H）与水蒸气分压（p）之间有如下关系。 （4-12） 式中，P—湿空气的总压，Pa；0.622—水分子量18与空气分子量29之比。 相对湿度（relative humidity，RH）是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中水蒸气分压ps之比的百分数，常用RH%表示。即 （4-13） 饱和空气的RH=100%；未饱和空气的RH＜100%；绝干空气的RH=0%。因此空气的相对湿度直接反映空气中湿度的饱和程度。 为了达到有效的干燥目的必须选用适宜的空气和干燥方法，空气的性质还有很多表示方法。如湿比热、湿比容、湿焓等，有关内容详见化工原理。 3．​ 物料中水分的性质 （1）平衡水分与自由水分：根据物料中所含水分能否干燥来划分平衡水与自由水。 平衡水分（equilibrium water）系指在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料中所含水分为平衡水分，是不能干燥的水分。 自由水分（free water）系指物料中所含的水分中多于平衡水分的部分称为自由水分，或称游离水分，是能干燥除去的水分。 平衡水分与物料的种类、空气状态有关，根据干燥要求选择适宜空气条件。 （2）结合水分与非结合水分：根据干燥的难易程度来划分结合水分与非结合水分。 结合水分（bound water）系指以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分。这种水分与物料的结合力较强，干燥速度缓慢，如动植物细胞壁内的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等。 非结合水分（nonbound water）系指以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，干燥速度较快。 图4-38表示非那西丁的平衡含水量曲线（20℃测定）。如非那西丁的含水量为7%，在RH=20%，t=20℃的空气条件下干燥，根据平衡曲线查到：①结合水分为3%；②非结合水分为4%；③平衡水分为0.4%；④自由水分为6.6%。 从以上分析可以了解到结合水分仅与物料性质有关，平衡水分与药物性质及空气状态有关。 （二）干燥器的物料衡算 1．物料中含水量的表示方法 湿物料是由绝干物料与水分所组成，可用湿基含水量与干基含水量表示： 湿基含水量w是以湿物料为基准表示的质量分数，即： （4-14） 干基含水量 是以绝干物料为基准表示的质量分数，即： （4-15） 在干燥过程中，湿基含水量的基准发生变化，而干基含水量的基准不发生变化，因此在干燥计算中常采用干基含水量。湿基含水量的测定方便，在工业生产中使用较多。这两种表示方法可以互相换算。 2．水分蒸发量W（kg/s）与空气消耗量L（kg干空气/s） 图4-39为干燥器的物料衡算示意图。根据干燥前后的物料量（G1，G2）、物料中的含水量（w1，w2或x1，x2）以及空气在干燥过程中状态的变化（如空气的湿度由H1变化到H2）等进行物料衡算。由于在干燥前后绝干物料量G不变（即G=G1（1-w1）=G2（1-w2）），绝干空气量（L）不变，因此物料衡算时使用这些量更为方便。 按干基计算水分蒸发量： W=G（x1-x2） （4-16） 按湿基计算水分蒸发量： （4-17） 空气消耗量L（kg干空气/s）： （4-18） （三）干燥速度 干燥速度是​在单位时间、单位干燥面积上被干物料中所能汽化的水分量，kg/m2s。 根据定义： （4-19） 式中，U—干燥速率，kg/m2s；dW—在dt干燥时间（s）内水分的蒸发量，kg；A—被干物料的干燥面积，m2；G—湿物料中所含绝干物料的质量，kg；dx—物料的干基含水量的变化，kg水分/kg绝干料。负号表示物料中的含水量随干燥时间减少。 （四）水分含量的测定方法 把物料干燥后测定水分含量时常用干燥失重测定法。该法的干燥常采用：①保干器干燥法，常用干燥剂为无水氯化钙，硅胶或五氧化二磷；②常压加热干燥法；③减压干燥法等。减压干燥时除另有规定外，压力应在2.67kPa以下，恒重减压干燥器中常用的干燥剂为五氧化二磷。根据物料性质选择适当的干燥方法与干燥剂。 精确测定微量含水量时，必须采用费休氏法或甲苯法。费休氏法是根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起反应的原理测定水分。其详细内容参看《中国药典》2000年版附录。 （五）干燥方法与设备 干燥方法的分类方式有多种。按操作方式分为间歇式、连续式；按操作压力分为常压式、真空式；按加热方式分为热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。 1．厢式干燥器 如图4-40（a），在干燥厢内设置多层支架，在支架上放入物料盘，图4-40（b）表示干燥器中空气性质的变化过程。进入干燥器的空气为A，经预热器加热后温度升高，湿度不变，相对湿度降低，如图（4-40b）中B；空气经预热后进入干燥室内，通过物料表面时水分蒸发进入空气中，因而空气中的湿度增加，温度降低（图中C），空气再次加热，温度升高（图中D点），再次进入干燥室内汽化物料中的水分，空气的湿度增加，温度降低，依次类推反复加热以降低空气的相对湿度，提高干燥速率。为了使干燥均匀，干燥盘内的物料层不能太厚，必要时在干燥盘上开孔，或使用网状干燥盘以使空气透过物料层。 厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法。废气循环法系将从干燥室排出的废气中的一部分与新鲜空气混合重新进入干燥室，不仅提高设备的热效率，同时可调节空气的湿度以防止物料发生龟裂或变形。中间加热法系在干燥室内装有加热器，使空气每通过一次物料盘得到再次加热，以保证干燥室内上下层盘内的物料干燥均匀。 厢式干燥器为间歇式干燥器，其设备简单，适应性强，适用于小批量生产物料的干燥中。缺点是劳动强度大、热量消耗大等。 2．流化床干燥器 热空气以一定速度自下而上穿过松散的物料层，使物料形成悬浮流化状态的同时进行干燥的操作。物料的流态化类似液体沸腾，因此生产上也叫沸腾干燥器。流化床干燥器有立式和卧式，在制剂工业中常用卧式多室流化床干燥器，如图4-41所示。 将湿物料由加料器送入干燥器内多孔气体分布板（筛板）之上，空气经预热器加热后吹入干燥器底部的气体分布板，当气体穿过物料层时物料呈悬浮状做上下翻动的过程中得到干燥，干燥后的产品由卸料口排出，废气由干燥器的顶部排出，经袋滤器或旋风分离器回收其中夹带的粉尘后排空。 流化床干燥器结构简单，操作方便，操作时颗粒与气流间的相对运动激烈，接触面积大，强化了传热、传质，提高了干燥速率；物料的停留时间可任意调节，适用于热敏物料的干燥。流化床干燥器不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。流化床干燥器在片剂颗粒的干燥中得到广泛的应用。 3．喷雾干燥器 设备结构与操作见第四节中的喷雾造粒。喷雾干燥蒸发面积大、干燥时间非常短（数秒～数十秒），在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿球温度，一般为50℃左右，适合于热敏物料及无菌操作的干燥。干燥制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。如在喷雾干燥器内送入灭菌料液及除菌热空气可获得无菌干品，如抗菌素粉针的制备、奶粉的制备都可利用这种干燥方法。 4．红外干燥器 是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。红外线是介于可见光和微波之间的一种电磁波，其波长范围在0.72～1000μm的广阔区域，波长在0.72～5.6区域的叫近红外，5.6～1000区域的称远红外。 红外线辐射器所产生的电磁波以光速辐射至湿物料，当红外线发射频率与物料中分子运动所固有的频率相匹配时引起物料分子的强烈振动和转动，在此过程中分子间的激烈碰撞与摩擦产生热，因而达到干燥的目的。 红外线干燥时，由于物料表面和内部的分子同时吸收红外线，故受热均匀、干燥快、质量好。缺点是电能消耗大。 5．微波干燥器 干燥器内设置一种高频交变电场，使湿物料中的水分子迅速获得热量而汽化，从而进行干燥的介电加热干燥器。使用的频率为915MHz或245MHz。 水分子是中性分子，但在强外加电场力的作用下极化，并趋向与外电场方向一致的整齐排列，改变电场的方向，水分子又会按新的电场方向重新整齐排列。若外加电场不断改变方向，水分子就会随着电场方向不断地迅速转动，在此过程中水分子间产生剧烈的碰撞和摩擦，部分能量转化为热能。 微波干燥器加热迅速、均匀、干燥速度快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；微波操作控制灵敏、操作方便。缺点是成本高，对有些物料的稳定性有影响。 六、整粒与混合 在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。整粒的目的是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。一般采用过筛的方法进行整粒，所用筛孔要比制粒时的筛孔稍小一些。整粒后，向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂，进行“总混”。如果处方中有挥发油类物质或处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中，密封贮放数小时后室温干燥。 七、压片 （一）片重的计算 （1）按主药含量计算片重：由于药物在压片前经历了一系列的操作，其含量有所变化，所以应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照的 公式 小学单位换算公式大全免费下载公式下载行测公式大全下载excel公式下载逻辑回归公式下载 （4-20）计算片重。 （4-20） 例：某片剂中含主药量为0.2g，测得颗粒中主药的百分含量为50%，则每片所需颗粒的重量应为：0.2/0.5=0.4g，即片重应为0.4g，若片