《肝功能不全》PPT课件

第一节 概 述 肝脏是人体最大的腺体 肝脏是最大的代谢器官 一、肝脏疾病的 常见病因和机制 1 .生物性 2. 理化性 3 .遗传性 4 .免疫性 5 .营养性 二、肝脏细胞与肝功能不全 肝实质细胞——肝细胞 非实质细胞 肝巨噬细胞（Kuffer细胞） 肝星形细胞（贮脂细胞） 肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞） 肝窦内皮细胞 (一)肝细胞损害 代谢障碍：低血糖、低蛋白血症 水、电解质代谢紊乱：腹水、低钠血症、低钾血症 胆汁分泌和排泄障碍：高胆红素血症、黄疸 凝血功能障碍：出血、DIC 生物转化功能障碍：药物、毒物、激素 * (二)其他细胞 肝Kuffer细胞与肠源性内毒素血症 肝星形细胞与肝纤维化 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 Pit细胞与肝功能障碍 肝脏细胞与肝功能不全 通过肝脏各种细胞的相互作用,使细胞因子网络激活，最终导致肝功能障碍！ 各种病因严重损害肝脏细胞,使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称为肝功能不全。 肝功能不全的晚期为肝功能衰竭 什么是肝功能不全？ （hepatic insufficiency） * 第二节 肝性脑病 什么是肝性脑病？ 在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于严重肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。晚期发生不可逆性肝昏迷甚至死亡。 人格改变、智力减弱、意识障碍 肝性脑病的特点 继发性：症状继发于严重肝脏疾病（注意：同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE）。 阶段性：临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为分为4期，肝性昏迷是最后阶段。 * 分期 一期（前驱期） 二期（昏迷前期）： 明显人格障碍、行为异常、扑翼样震颤 三期（昏睡期）：能唤醒 四期（昏迷期）：不能唤醒 肝性脑病的发病机制目前有几种学说？ 氨中毒学说 γ-氨基丁酸（GABA)学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 其它神经毒质的作用：锰、硫醇、酚、短链脂肪酸等 * (一)氨中毒学说 肝功能严重障碍时血氨为什么增高？ 氨对脑组织有哪些毒性作用？ 正常人体血氨的来源和去路维持动态平衡 1.生理情况下体内氨的来源 ①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 ②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 ③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 ④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨 2.氨的清除 ①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 ②肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出 NH3 + H+ NH4+ 脂溶性 水溶性 Ammonia intoxication hypothesis 肝功能严重障碍时 血氨为什么增高？ 尿素合成减少，氨清除不足 氨的产生增多 为什么尿素合成减少，氨清除不足？ 1.鸟氨酸循环障碍 2.门--体分流 氨绕过肝脏 protein NH3 NH3 尿素 正常代谢 * 肝衰竭 protein NH3 NH3 尿素 × Blood NH3↑ * protein NH3 NH3 尿素 × 血 NH3↑ 门- 体分流 ↑ 肝衰竭 * protein NH3 NH3 尿素 × Blood NH3↑ NH3↑ ↑ 门- 体分流 肝衰竭 * 为什么尿素合成减少，氨清除不足？ 肝功能严重障碍时，由于代谢障碍ATP供给不足；鸟氨酸循环的酶系统严重受损；以及各种基质缺失等使由氨合成尿素明显减少，导致血氨增高。 门--体分流，氨绕过肝脏直接进入血循环。 肝功能严重障碍时 血氨为什么增高？ 尿素合成减少，氨清除不足 鸟氨酸循环障碍 门--体分流 氨的产生增多 肠道产氨↑ 肌肉产氨↑ 肾脏产氨↑ 为什么氨的产生增多？ 1.肠道产氨↑ 2.肌肉产氨↑ 3.肾脏产氨↑ ①肝硬化(门脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑ ②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑ ③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑ 肝性脑病患者昏迷前，可出现明显的躁动、震颤等肌肉活动增强的症状，肌肉中腺苷酸分解代谢增强，肌肉产氨增多。 由于患者通气过度发生呼吸性碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂利尿，则肾小管腔中H+减少，生成NH4+减少，而NH3弥散入血增加。 * 为什么临床上应用乳果糖可降低血氨？ 肠道pH对氨的吸收有影响： 类似于肾小管腔，肠腔中H+减少，生成NH4+减少，NH3弥散入血则增加。 肠腔内pH降低，可减少从肠腔吸收氨，因而，临床上应用在肠道不易吸收的乳果糖，使在肠腔内被细菌分解产生乳酸、醋酸，降低肠腔内pH，减少氨的吸收，达到降低血氨作用。 氨对脑组织有哪些毒性作用？ 使脑内神经递质发生改变：兴奋性递质乙酰胆碱、谷氨酸减少，抑制性递质γ-氨基丁酸、谷氨酰胺增多。 干扰脑细胞能量代谢氨进入脑内后转变成毒性较低的谷氨酰胺过程中，使ATP的产生减少而消耗增多，不能维持中枢神经系统的兴奋活动。 影响神经细胞膜电位、兴奋及传导等活动 1. 脑内神经递质发生改变 * 脑内神经递质发生了怎样的改变？ 兴奋性递质—— 乙酰胆碱、谷氨酸↓ 抑制性递质—— γ-氨基丁酸、谷氨酰胺↑ 中枢神经系统功能抑制 * 2.为什么氨干扰了脑细胞的能量代谢？ ATP （1）丙酮酸脱羧酶活性被氨抑制，三羧酸循环中的NADH和乙酰辅酶A生成减少，ATP产生减少。 （2 ）丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶活性受抑制，三羧酸循环的重要中间产物-酮戊二酸被水平降低， ATP产生减少。 （3）氨进入脑内后转变成毒性较低的谷氨酰胺过程中，呼吸链中完成递氢过程的NADH被大量消耗，ATP产生减少。 （4）氨转变成谷氨酰胺时直接消耗大量ATP。 （5）破坏苹果酸-天冬氨酸穿梭过程，能量生成障碍。 * NAD＋ NADH * 3.氨如何抑制神经细胞膜？ 氨与钾离子竞争通过细胞膜入细胞，细胞内缺钾； 氨干扰钠泵活性，影响细胞内外Na+、K+分布。 进而影响膜电位和兴奋及传导等功能。 细胞 * （二）γ-氨基丁酸（GABA）学说 GABA是抑制性神经递质 使神经细胞膜对Cl-通透性增高， 大量Cl-顺浓度差跨膜转运，使细胞膜极化阻滞。CNS功能抑制。 肝功能严重障碍,一定浓度范围内氨增强GABA能神经活动 * GABA作用示意图 突触前神经元兴奋，GABA从囊泡释放，与突触后神经元胞膜上受体结合，使细胞膜对Cl-通透性增高， Cl-内流，产生超极化，发挥对突触后的抑制作用。 GABA是突触后和突触前抑制递质 GABA作用于突触前的轴突末梢，使轴突膜对Cl-通透性增高， Cl-外流，产生去极化，使末梢在冲动到来时释放神经递质量减少，发挥对突触前的抑制作用。 (三)假性神经递质学说 真性神经递质 去甲肾上腺素和多巴胺等在神经突触间传递信息，维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能。 当真性神经递质被假性神经递质取代 脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能活动减弱，大脑皮质将从兴奋转入抑制状态，产生昏睡等情况。 * HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CHCH2NH2 * HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CHCH2NH2 去甲肾上腺素 多巴胺 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 * 谁是假性神经递质？ 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常神经递质相似，当其增多时可取代去甲肾上腺素和多巴胺被摄取、贮存和释放，但生理效应远较去甲肾上腺素和多巴胺弱，称为假性神经递质。 假性神经递质学说 假性神经递质形成的机制？ 假性神经递质引起肝性昏迷的机制？ * gut liver brain 正常代谢 酪胺 苯乙胺 Tyramine phenylethylamine Tyrosine phenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO * 肝衰竭 酪胺 苯乙胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 * 肝衰竭 门- 体分流 ↑ ↑ 酪胺 苯乙胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 * 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 -羟化酶 肝衰竭 门- 体分流 * 假性神经递质形成的机制？ 正常情况下：蛋白质在消化道中经水解生成氨基酸。其中芳香族氨基酸——苯丙氨酸和酪氨酸，经肠道细菌释放的脱羧酶的作用，分别被分解为苯乙胺和酪胺，这些胺类经门静脉输送到肝，在单胺氧化酶作用下而被氧化分解而解毒。 当肝功能严重障碍时：肝脏的解毒功能低下，或由于门脉高压时，肠道内蛋白质腐败分解过程增强，有大量苯乙胺和酪胺经门体侧支循环绕过肝脏直接进入体循环，使其血中浓度增高，进入脑内增多，在β-羟化酶作用下分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。 假性神经递质取代真性神经递质的部位： 为什么应用左旋多巴可以明显改善肝性脑病的病情？ 因为去甲肾上腺素和多巴胺不能通过血脑屏障，而其前体左旋多巴却可进入脑内，并在脑内最后转变成去甲肾上腺素和多巴胺，正常神经递质增多，将与假性神经递质竞争，使神经传导功能恢复，促进患者的苏醒。 (四)血浆氨基酸失衡学说 正常： 支链氨基酸（BCAA)/芳香族氨基酸(AAA)=3.0～3.5 肝功能严重障碍: 血浆氨基酸失平衡：BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2 * 血浆氨基酸失衡的原因？ 血浆氨基酸失衡引起肝性昏迷的机制？ 血浆氨基酸失衡学说 肝功能严重障碍，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能减弱，使两者浓度均增高，但胰高血糖素较胰岛素升高更为显著，使血中胰岛素/胰高血糖素比值下降，体内分解代谢大于合成代谢。 胰高血糖素的增多，使组织蛋白分解代谢增强，致使大量芳香族氨基酸由肝和肌肉释放入血。 血中胰岛素水平增高，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。因而使其血中含量减少。 肝功能严重障碍，对芳香族氨基酸的降解能力降低；同时肝脏的糖异生作用障碍，使芳香族氨基酸转为糖的能力降低，使血中芳香族氨基酸含量增高。 血浆氨基酸失衡的原因？ 血浆氨基酸失衡的原因？ 肝衰 竭 胰高血糖素↑ 蛋白质分解↑ 胰岛素↑ 肌肉利用 BCAA↑ AAA 降解、转化↓ Blood AAA↑ Blood BCAA↓ * 氨基酸失衡引起脑病的机制？ 生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸同属电中性氨基酸，并由同一载体转运而通过血脑屏障，且彼此间有相互竞争抑制作用。 肝功能严重障碍，当血中芳香族氨基酸浓度增高而支链氨基酸浓度降低时，进入脑组织的芳香族氨基酸的量就增多，使脑细胞中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸浓度均升高： 通过抑制酪氨酸羟化酶或（和）多巴脱羧酶，使多巴胺和去甲肾上腺素合成减少。 苯丙氨酸和酪氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶作用下，分别生成羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，使脑内产生大量假性神经递质。 色氨酸先羟化成5-羟色氨酸，再通过芳香族氨基酸脱羧酶生成5-羟色胺（5-HT）。5-HT是重要的抑制性神经递质，同时可被儿茶酚胺神经元摄取而取代贮存的去甲肾上腺素，又是一种假性神经递质。 * * 氨基酸失衡引起脑病的机制？ 1. 中枢 假性神经递质↑ 2. 中枢 真性神经递质↓ 3. 中枢 5-HT↑（抑制性和假性神经递质） * 三、肝性脑病的影响因素 （1）氮负荷增加：最常见的诱因 外源性：上消化道出血、过量蛋白饮食、输血等 内源性：氮质血症、碱中毒、便秘、感染等 （2）血脑屏障通透性增加： TNF-α、IL-6 （3）脑的敏感性增高：药物、毒物、感染、缺氧、电解质紊乱 上消化道出血是肝性脑病最重要的诱因！ 3.病因防治：预防肝功能进一步恶化； 人工肝；肝移植等 2.针对发病机制 降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等 L-多巴：进入CNS后生成真性神经递质，并改善肝功能 氨基酸治疗：输入富含BCAA的溶液 1.预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等 防治原则 第三节 肝肾综合征 概 述 肝肾综合征概念 肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾衰竭。 类型 肝性功能性肾衰竭 肝性器质性肾衰竭（急性肾小管坏死） 肾血管收缩 肾血流量↓ G F R↓ 少尿、 内环境紊乱 肝衰 ？ 发病机制 * 思考题 名词解释：肝功能不全、肝性脑病、假性神经递质 1. 阐述肝性脑病时血氨增高的原因及对脑的毒性作用。 2.血浆氨基酸失衡的机制。 3.肝性脑病的发病机制目前有哪几种学说？ 病因、病理过程、损伤与抗损伤规律 脑死亡、疾病、病理生理学 脱水热 水肿 1．低渗性脱水和高渗性脱水哪个更容易发生外周循环衰竭？为什么？ 2．不同类型脱水时体液丢失的部位。 3．局部水肿的发生机制。 4. 不同类型全身性水肿首先出现的部位 低钾血症、高钾血症 反常性酸性尿 反常性碱性尿 1．调节钾平衡调节的主要激素 2．简述低钾血症时心肌生理特性的改变和神经肌肉兴奋性的改变。 3．低钾血症与高钾血症时典型心电图变化 酸碱平衡紊乱 乳酸酸中毒 呼吸性酸中毒 1．代谢性酸中毒对中枢神经系统功能的影响及机制。 2．乳酸性酸中毒的常见原因 3．呼吸性酸中毒时机体的代偿 缺氧 发绀 1．比较四型缺氧的血氧变化特点。 2．一氧化碳中毒引起缺氧的机制。 3．氰化物中毒性缺氧的机制 自身输血 自身输液 1. 休克按照病因和发病环节的分类。 2. 休克各期的微循环变化特点。 3. 休克早期的代偿意义。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *