第3篇第4章 代谢性骨病-5~10节

第五节 老年性骨质疏松症 老年性骨质疏松症（senile osteoporosis，SOP）是原发性OP中的一种，是严重威胁老年人身心健康的常见疾病。 【病因与发病机制】 SOP（II型OP）的病因未明，但与老年有直接关系。可能主要与骨重建功能衰退、钙和VD缺乏、肠和肾对矿物质代谢紊乱及继发性甲旁亢等因素有关，见图4-3-1。VD缺乏在老年人中常见，特别是闭居在家和衰老的病人，由于阳光照射的不足和皮肤功能衰退，随着增龄，紫外光作用下的皮肤合成VD3减少。VD缺乏可引起继发性甲旁亢，骨转换加快，骨量丢失，骨矿化不良，髋部和其他部位的骨折，见图4-3-2。低钙饮食起VD代谢产物的转换增加，因此可加剧VD缺乏。含紫外线的阳光照射，食物补充和维生素补充可预防VD缺乏。VD补充可使血清PTH浓度下降，骨转换下降和骨密度增加，可减少髋部及其他外周骨骨折的发生。选择危险人群补充VD对预防髋部骨折是经济的，因此对闭居在家的老人推荐使用VD[1]。老年性OP患者松质骨中BMP-2及BMP-7 mRNA的表达明显降低，这可能是老年性OP的发病机制之一[2]。 图4-3-1 老年性骨质疏松的发病机制 注：↑：表示增加；↓：表示减少。 图4-3-2 VD缺乏和继发性甲旁亢所致的骨病及骨折 注：老年人由于户外活动减少，皮肤合成VD不足和肾功能减退易导致VD缺乏，如摄入钙不足更易发生。此外，老年女性因附加有雌激素缺乏等原因，往往通过继发性甲旁亢进一步加快骨矿丢失。 一、SOP和PMOP的骨重建与骨丢失差异 与增龄相关性骨丢失（age-related bone loss, ARBL）一般开始于40岁前后，并一直持续至个体死亡前的最后一刻，ARBL无性别差异，松质骨和皮质骨的丢失量相当；但到妇女绝经时，由于雌激素水平的显著下降，在原来ARBL的基础上，出现加速性松质骨丢失。开始丢失的量较多（约在绝经后数年内），随着时间的推移，骨丢失的速度逐渐减缓，但累积的骨丢失量因为雌激素缺乏和老年两个或更多因素的作用而逐年增加（图4-3-3）。 从骨重建的病理生理变化上看，SOP与PMOP是不同的。在PMOP中，骨丢失主要与破骨细胞吸收骨增多有关，引起骨小梁穿孔和断裂，骨的脆性明显增加。在SOP中，骨丢失主要与成骨细胞功能与活性缺陷有关，致骨形成量减少，而破骨细胞的功能正常甚至还有不同程度的减弱（继发性改变）。因此，骨小梁在每经历一次重建后都要变薄一些，最后可使纤细的骨小梁穿孔、断裂或完全消失。与此同时，皮质骨也发生类似变化，表现为皮质骨宽度下降和孔道增多、增大。 图4-3-3 I型和II型原发性OP的骨量变化 注：I：峰值骨量（PBM）期；II：绝经后妇女的骨量快速丢失期；III：增龄性骨量丢失期。（资料来源：Kassem M, et al. The type I/type II model for involutional osteoporosis. In: Marcus R, et al. Osteoporosis. New York: Academic Press, 1996, 693） 二、SOP和PMOP的甲状旁腺功能差异 SOP病人的PTH分泌增多[3~7]。PTH分泌增多除骨代谢功能降低等原因外，还与甲状旁腺增生有关，相对亢进的甲状旁腺功能又进一步加重骨量丢失。 【临床表现与诊断】 SOP发生于老年男女性人群中，女性的发生率约比男性高1倍。以70~80岁者为发病高峰年龄。SOP所致的骨折可发生于任何部位，但以髋部骨折为最多见和最严重，其次为骨盆和胫骨近端。脊椎骨折可导致脊椎和胸部畸形、身材变矮，伴进行性加重的腰背疼痛和活动受限。I型（PMOP）与II型（SOP）的临床表现比较见表4-2-8。 表4-3-1 I型和II型骨质疏松性以及创伤骨折的特点 I型（PMOP） II型（SOP） 创伤性 部位 前臂远端 胫骨远端 脊椎（压缩性） 股骨近端 胫骨近端 肱骨近端 骨盆 脊椎（楔形骨折为主，多发性） 四肢长骨骨干 男：女 1：6 1：2 1：1 丢失骨成分比率 松质骨量>85% 皮质骨量50%~75% 松质骨量30%~50% 皮质骨量>85% 髋部骨折的主要危险因素是摔倒和已经存在的OP，但必须注意排除老年性甲旁亢可能。Benhamon等报道，在老年人OP性髋部骨折病例中，有不少是由于原发性或继发性甲旁亢（主要病因为钙和VD缺乏，其次是肾功能衰竭）所致[8，9]。所以首先要测定血PTH和肾功能。另有一些病人的骨质疏松是由于甲亢所致，但由于甲亢的症状、体征不典型，所以极易漏诊。对于长期腰背疼痛和急起腰背疼痛病人要想到脊椎骨折可能，尽早作必要的影像学检查明确诊断，并予积极处理，防止严重并发症的发生。 SOP的诊断一般无困难。诊断方法主要有X线平片、单光子吸收法（SPA）、双能量X线吸收法（DXA）、定量CT、定量超声、核素骨显像和性激素、脱氧吡啶酚（DPD）和细胞因子的检测等。这些检测方法可单独应用，也可联合应用，以评估BMC和BMD的变化，对OP作出早期诊断，预告骨折危险性和评估疗效。对于65岁以上者，凡存在不明原因的慢性腰背疼痛、肌无力者均应接受BMD检查，如存在脊椎畸形应经影像检查明确畸形的病因。必要时应测定PTH、25-(OH)D3、性腺激素及其他骨代谢生化指标，Bjarnason等发现，骨骼更新期间，2型胶原被降解，短肽片段从尿中排泄，可用crosslaps TMELISA检测，用于评价骨丢失率，对早期诊断有较大意义。此外明确是否同时存在VD缺乏、营养不良等，必要时应予补充。 【治疗】 要特别注意饮食和体力活动两个方面。低钠、高钾、高钙饮食不但适合于OP的防治，对高血压、冠心病等也有益处。饮食成分中要增加非饱和脂肪酸，降低饱和脂肪酸和胆固醇的含量，必要时补充适量钙剂和VD。高钠饮食增加尿钙和尿钠排出量，尿钠和尿钙呈正相关，高钠饮食还通过目前不明的机制、降低BMD，故应适当限制钠的摄入量[10]。提倡戒烟忌酒。在动物实验中，乙醇可诱导IL-6表达，进一步通过RANKL和CFU-GM生成与破骨细胞生成而促进骨吸收，引起骨量丢失[11]。 体力活动和锻炼的重点应放在提高耐受力和平衡能力上，如果心肺功能很差，不要求进行太多的需氧运动。这样可明显减少摔倒和骨折风险（20%~40%）[12，13]，体力活动以中度为宜，最好是在社区内组织集体锻炼，并避免任何形式的肢体制动[14]。 老年人的慢性病很多（如高血压、冠心病、OP、老年性痴呆等），同时胃肠功能、肝肾功能均有不同程度下降，体力活动减少。这样一些慢性病的治疗目的主要是保存残存的器官功能，增强抵抗力和避免发生重大意外与并发症（如心肌梗死、脑血管意外、髋部骨折）。对OP的治疗来说，重点是防止摔倒避免骨折。因此，要鼓励病人坚持体力活动，提高定向能力和平衡能力。VD的补充可能尤其重要，因为足量的VD可提高肠钙吸收率，减少骨量丢失，增强肌力[15]。ED-71[1α,25-dihydroxy-2β-(3-hydroxypropoxy) vitamin D3]为一种新型VD3衍生物，其增加OVX大鼠脊椎BMD的作用明显高于α-钙三醇（alfacalcidol），而肠吸收钙的作用较弱，所以是一种选择性VD制剂，有良好的应用（原发性OP）前景。如病人合并有血脂谱紊乱（尤其是高胆固醇血症），推荐首选他汀类调脂药物治疗，因为他汀类药物还具有抗OP和抗老年性痴呆作用[16]。近年来的实验研究及临床流行病学调查提示，他汀类（statins）调血脂药物如洛伐他汀（lovastatin）等可诱导BMP2基因的表达，促进骨合成代谢，增加骨密度，降低OP病人发生骨折的危险。他汀类的这一作用具有抗OP的潜在应用价值，值得通过严格的临床随机对照试验进一步加以证实。摔倒意外的预防主要是加强个人护理，在专业护理人员的指导下，处理好害怕摔倒而不敢活动，而活动又增加摔倒风险之间的关系。如果已经发生骨折，必须尽早治疗，一般在矫形医师和内科医师的配合下，可收到一定效果，尤其可降低严重并发症的发生率[17]。 【参考文献】 1． Lips P. 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An osteoporosis clinical pathway for the medical management of patients with low-trauma fracture. Osteoporos Int, 2002, 13(6): 450~455 （戴如春） 第六节 特发性青少年低骨量和骨质疏松症 特发性青少年低骨量与骨质疏松症（idiopathic juvenile osteopenia and osteoporosis, IJO）是指发生于青少年中的一种不明原因的骨量降低或OP。本症亦称为儿童型OP（pediatric osteoporosis）或青少年OP（adolescent osteoporosis）。 【临床表现与病因】 IJO少见。通常起病于青春发育早期，但低骨量或OP的诊断可早于5岁前。临床上主要表现为病理性骨折（常累及长骨或脊椎）、骨痛和行走困难[1]，患者诉背痛、下肢痛、肌肉无力。但临床表现呈多样性，程度也各不相同。严重者完全不能行走与直立，需依靠轮椅活动，并伴有OP所致的各种畸形，如驼背、腰椎后凸、四肢弯曲等。有些病人可出现智力障碍[3]或神经感觉性听力丧失[4]。女性病人在妊娠期由于钙的需要量增加，症状往往加重，应特别注意治疗。病人易发生脊椎压缩性骨折，运动时还可导致长骨骨折[3]。有些病人在进入青春期发育后3~4年内自行恢复；但多数在成年后仍表现为低骨量或OP，PBM常低于同龄人群平均值。 Smith等报道21例IJO病例，平均发病年龄7岁（1~13岁），男：女=12：9。除血清VD代谢物水平明显下降外，其他骨代谢的生化指标均正常。半数病人可完全恢复，少数遗留程度不等的残疾。 【诊断与鉴别诊断】 一、诊断 IJO的诊断基本同原发性OP，但BMD的诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 要靠本单位建立，因为各地区和各民族的正常值范围可有较大差异。对于尚未获得峰值骨量的儿童和青少年，要更注重骨的生物质量检查，骨超声检查可能具有更多的优越性，详见第3篇第7章。 二、鉴别诊断 （一）排除全身性疾病 IJO的诊断为排除性的，首先必须排除可引起青少年低骨量和OP的其他疾病[5，6]。常见的继发性青少年OP主要有：⑴长期应用糖皮质激素或其他致OP性药物；⑵青少年甲亢；⑶高泌乳素血症和泌乳素瘤；⑷糖尿病（1型为主）；⑸其他内分泌性疾病，如生长激素缺乏或生长激素抵抗性矮小症、青春期发育延迟、Turner综合征、月经过少或闭经、神经性厌食等；⑹全身性疾病，如各种慢性消耗性疾病、结核病、营养不良症、吸收障碍性疾病、慢性感染、慢性肝病、慢性肾炎、囊性纤维化、急慢性白血病等。 （二）与其他代谢性骨病的鉴别 1．成骨不全 轻型和非典型性成骨不全可仅有BMD下降，易与IJO混淆，详见第5篇第2章。前I型胶原羧基端前肽（carboxy-terminal propeptide of type I procollagen, PICP）、I型胶原羧基端前肽（carboxy-terminal telopeptide of collagen I, ICTP）和III型前胶原氨基端前肽（amino-terminal propeptide of type III procollagen, PIIINP）测定对成骨不全、Ehlers-Danlos综合征（EDS）和IJO的鉴别有一定意义。I型成骨不全者血PICP显著下降，而EDS正常。III型和IV型成骨不全者的血清PICP降低（青春发育前）或正常（青春发育期），但EDS和IJO的血清ICTP与PIIINP水平无差异，但青春发育期及其以后的患者不能用PICP来鉴别成骨不全、EDS和IJO[3]。 如果用病人的皮肤成纤维细胞作体外培养，I型、II型成骨不全病人的III型/I型胶原比值升高，但IJO病人是正常的。如作胶原蛋白电泳，有I型胶原突变者的电泳迁移率发生改变，IJO病人的成纤维细胞合成分泌的胶原蛋白减少，约为对照者的43%~45%，但I型成骨不全者的分泌量也明显减少（往往低于IJO）。晚近的研究发现IJO病人存在骨形成缺陷[7]。病人的松质骨容量下降，小梁骨的骨表面骨形成率降低。虽然皮质骨内的骨重建（皮质多孔性、管腔直径等）和骨表面的代谢参数（类骨质、成骨细胞、矿化带、破骨细胞和吸收表面等）基本正常，但皮质骨变薄，骨形成率下降（约48%）。一般仅见小梁骨的骨重建障碍，偶可伴有皮质骨内的骨构塑（bone modeling）缺陷[7]。Rauch等报道IJO病人骨小梁厚度下降34%，数目下降24.4%，骨形成率下降62%。其原因是骨重建单位减少。但无骨吸收增加的依据。 血清1α,25-(OH)2D3下降[8，9]提示这些病人有肾脏1α-羟化酶的部分缺陷。Jackson等曾报道1例IJO病人的血清1α,25-(OH)2D3升高，其病因未明，多数病人表现为钙代谢的负平衡，但在恢复期可转为正平衡。IJO病人的骨钙素基础水平和兴奋后水平均正常，这提示其成骨细胞功能正常[10]。由于本病没有特异的临床和生化表现，因此IJO可能不是一种单一病因的疾病，而更可能是多种骨矿代谢的轻度缺陷性综合征[11]。 2．其他代谢性骨病 此外，还要排除隐匿型原发性甲旁亢、非典型性成骨不全、佝偻病或骨软化症、Cushing综合征之可能。 【治疗】 治疗原则同绝经后OP。 Hoekman报道用二膦酸盐治疗1例13.5岁的IJO男孩，该病人伴有多发性干骺端和脊椎骨折，病人表现为低的肠钙吸收率及显著负钙平衡，经服用二膦酸盐后，症状迅速改善，血1α,25-(OH)2D3水平于一周内恢复正常（由9.6ng/ml升至62.4ng/ml），肠钙吸收和钙平衡值均转为正常，X线复查显示骨折愈合，骨骺融合。Kauffman等总结114篇文献报道的资料，用钙剂、VD、二膦酸盐治疗均有效[2]。 多数病人对钙三醇有良好反应，尤其适应于血VD水平降低者。Saggese等报道3例IJO病人经钙三醇治疗1年，BMC可恢复正常[8]。降钙素对一般IJO的疗效不明，但对血清1α,25-(OH)2D3升高者肯定无助。注意补充饮食中的钙和VD，积极参加体育运动有助于病人的康复。 本病的预后较佳，多数病人在青春发育成熟后可完全或基本达到正常的PBM，对未能恢复者要注意追踪并进行长程的支持治疗。 【参考文献】 1. 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analysis）发现73%的骨皮质指数是由遗传因素决定的，这一遗传因素（很可能为主导基因）控制了CI的基础水平，CI变化的年龄和程度[2，3]。家族性OP还可能与VD受体（VDR）基因的多态性（BB、TT、AA）有关（在家族中，呈母亲-女儿或女儿-女儿相关），但也有反对意见。Deng等[4]报道，用复合分离法发现941例（51个家族）决定BMD/BMC的一个主导遗传位点，这个位点对BMD/BMC的贡献率约为75%，导致BMD/BMC的差异达16%。同样，用分离分析法发现，在动物中，也可能由某一种单一遗传因子决定了骨量及其大小[5]或脊椎BMD[6]。一过性髋部OP（transient osteoporosis of hip, TOH）罕见，但其遗传性和临床表现具有家族发病特点，主要患病对象为中年男性和妊娠妇女（第3个三月期），主要症状是髋部疼痛和髋部的暂时性低骨量，但无髋关节变窄、破坏等征象，一般疼痛和低骨量在数月后自行恢复；而在另一些家族中，似乎父亲-女儿的遗传关系比母亲-女儿更密切[7]。 表4-5-1 家族性OP的病因分类 原发性家族性OP 母亲-女儿遗传型 父亲-女儿遗传型 父母-女儿/儿子遗传型 一过性髋部OP 家族性OP-嗜中性粒细胞减退综合征 特发性青少年OP 体质性生长和青春发育延迟 继发性家族性OP 成骨不全（OP型？） 其他微胶原病、微胶原相关胶原病及胶原组织形成性胶原病 家族性垂体功能减退症 家族性肾石病 钙受体病 家族性假性甲旁减 家族性自主神经功能紊乱 遗传性低磷血症性佝偻病/骨软化症 遗传性肾小管性酸中毒 家族性Na+-K+-ATP酶病 其他综合征 近年来，发现青少年型OP与先天性嗜中性粒细胞减少症有关联，病人的外周血嗜中性粒细胞减少。伴严重OP和反复骨折（家族性OP-嗜中性粒细胞减少综合征，familial osteoporosis-neutropenia syndrome），其发病机制未明，可能与OPG/RANKL系统的功能异常有关[8]。 三、骨折与BMD 以OP性骨折作为流行病学调查的终点指标，往往因为其发病率低而需要很大的样本数。Cummings等[9]对9516例白人妇女（>65岁）追踪观察4.1年，如果母亲发生过髋部骨折，那么其女儿的髋部骨折相对危险性为2.0；如父母均有腕部骨折史，其女儿的腕部骨折危险性增加3倍，这提示OP性骨折存在明显的遗传倾向，而且具有部位选择性。如母亲的腰椎、股骨颈的BMD与BMC降低伴骨折，那么其OP女儿的骨折部位也发生于同样部位，这种遗传因素对骨折的贡献率约为80%[10]，另一项研究表明，髋部骨折母亲的股骨颈BMD Z值为–0.52，股骨干为–1.04，腰椎为–0.43，而女儿的股骨颈和股骨中段的Z值分别为–0.40和+0.32，说明BMD降低是髋部骨折的最主要危险因素。 目前认为，正常人群的BMD可能由多种遗传因素决定，其中以VDR和COL1A1基因的多态性影响研究得较多。 四、正常人群中的同胞儿研究 同胞儿研究可将遗传因素和环境因素相对分开，并使环境因素对BMD和骨折的影响降到了最低。同卵双生儿和异卵双生儿的腰椎BMD相关性有明显差异（见第4篇第2章）。同卵双生儿的BMD相关性（r=0.70）明显优于异卵双生儿（0.45），但遗传因素决定BMD高低具有部位差异。有学者用同胞儿研究方法证明，遗传因素决定腰椎BMD的比例最高（92%）、Ward三角（85%）和股骨颈（73%）次之[12]。 五、家族研究 Krall等[13]对40个家族的成员进行BMD测量，发现父母的平均BMD（以Z值表示）与儿子和女儿的BMD值相关，一般母亲的BMD与女儿BMD的关系更为密切。遗传决定BMD的贡献率为46%~62%。 目前，流行病学遗传研究的结果可总结为如下几点：⑴正常人群PBM和BMD的高低受遗传因素的控制；⑵遗传因素来源于父母双方，但以母亲对女儿的BMD影响更大[11]；⑶在遗传因素和环境因素的共同作用下，达到PBM后的随增龄性骨量丢失的年龄和部位均不相同；⑷老年人的BMD可能主要受环境因素的影响，而青年人的BMD主要受遗传因素的影响[14]；⑸BMD降低是导致骨折的重要因素之一，由于BMD受遗传因素的影响，故如父母发生骨折，则儿女骨折的风险明显增加；⑹体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty, CDGP）虽然可用生长和青春期发育延迟来解释其所伴有的低骨量与OP，但这些人在青春发育期以前即存在骨的矿化不良，说明病人的低BMD主要由遗传因素所控制[15]；⑺母亲和女儿的绝经年龄密切相关，提示卵巢功能和更年期年龄也主要由遗传因素决定[16]。 六、I型胶原蛋白与OP 1941年，Fuller Albright提出，绝经后OP妇女的皮肤明显变薄，提示除骨基质萎缩外，其他组织器官（包括骨组织）也同样存在“萎缩”现象。目前认为，家族性OP较明确的一个候选基因是I型胶原基因。 （一）成骨不全与家族性OP 成骨不全（osteogenesis imperfecta, OI）是一种常染色体显性遗传代谢性骨病。其病因主要与I型胶原基因突变有关（详见第5篇第2章）。OI的表型差异很大，严重者在宫内即已发生多发性骨折或宫内死亡；而轻型病例的寿命与正常人相近，仅在成年或老年期出现不明原因的“特发性”OP。有些轻型OI病例除OP外还伴有关节松驰和皮肤变薄，但临床上对OP患者很少注意到皮肤和关节的病变。 I型胶原是一种结构蛋白，遍布全身的所有组织器官，以皮肤、韧带、肌腱和骨组织中的含量最高。除成骨不全外，很多影响I型胶原代谢的疾病都同时发生或伴有皮肤与骨骼的异常。如Cushing综合征与长期应用糖皮质激素病人、类风湿性关节炎、神经性厌食都是如此。临床上则以皮肤变薄，弹性下降和骨量丢失为特征；另一方面，一些皮肤增厚性病变（如肢端肥大症、性早熟和骨质硬化症等）其骨量增加，BMD升高。由于骨和皮肤中的I型胶原含量均很高（约70%），故凡累及I型胶原的疾病，都可出现骨骼和皮肤的病变。所以一些人提出以皮肤厚度来粗略估计BMD的高低。 （二）I型胶原与骨形成 在体外培养体系中，I型胶原具有调节成骨细胞分化与成熟的重要功能。主要依据是：⑴成骨细胞只有生长在I型胶原上才能表达足量的ALP和骨钙素，其机制可能与胶原蛋白与整合素α2β1受体相互作用有关；⑵维生素C是胶原合成的必需因子，维生素C可诱导ALP和骨钙素合成，促进成骨细胞的分化与成熟；⑶胶原合成抑制剂可阻滞成骨细胞成熟；⑷I型胶原结合（粘附）诱导成骨细胞细胞因子的表达，这些细胞因子又反过来调节成骨细胞的分化与成熟，并与破骨细胞的活性相偶联。 （三）OI和OP的基因型与表型重叠 在家族性OP病例中，经过筛选，发现不少患者其表型虽然是青少年型或特发性OP，但他们的基因型则与OI关联（即存在I型胶原基因突变）[17，18]。除I型胶原外，其他胶原蛋白（II、III、IX、X、XI等）基因突变也可仅有OP或伴有OP表现（多数以成骨不全、软骨发育不良、Ehlers-Danlos综合征、Stickler综合征、骨关节病和家族性动脉病表现为主）。这些综合征可统称为微胶原病（fibrillinopathy）、微胶原相关胶原病（fibril-associated collagenopathy）或胶原组织形成性胶原病（network-forming collagenopathy）[19, 20]。 【诊断和鉴别诊断】 家族性OP诊断的第一步是遗传病史收集。对OP和低骨量患者必须仔细询问和收集相关的家族史，存在下列情况者要想到家族性OP可能：⑴家族中有OP性骨折、早年驼背等病史或有青春期发育延迟史，且家族成员的病史与患者类同或相关；⑵家族成员（尤其是父母或儿女）中已存在BMD降低者，且可排除继发性OP时；⑶家族中存在OI、高磷尿症、低磷血症、低钙血症或高钙血症、嗜中性粒细胞减少症、垂体功能减退症、肾石病、甲旁亢、甲旁减、假性甲旁减、青少年特发性OP、MEN、自主神经紊乱症等疾病患者。 如高度怀疑为家族性OP或患者的阳性家族史很明显，应对家族成员进行BMD与血尿骨代谢生化指标普查，排除这些遗传性疾病可能。其中BMD检查是筛查家族性OP的最有用和最简便方法。了解和探讨骨衰老最常用的方法是骨形态测量（osseometric measurements, OSM）、BMD及骨图像计分（osseographic scores, OSS）。用X线骨平片作为分析 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 ，可得到上述3个指标，但其敏感性和特异性均不高。 诊断与鉴别诊断的第二步是通过必要的进一步检查排除下列较常见遗传性疾病（伴OP）可能。 一、成骨不全 典型的成骨不全诊断不难（详见第5篇第2章），但非典型的成骨不全常被误诊为原发性OP或家族性OP。如患者存在显著的皮肤变薄、关节松驰、X线上长骨骨干变细、软骨钙化和软骨内成骨、骨端粗大、骨骺钙化点及假关节形成、多发性骨折或畸形更要想到成骨不全可能。由于一般的骨代谢生化指标有较大差异，不一定有明显改变，不能因与临床不符即否定成骨不全的诊断。近年，又出现了一些骨代谢的新的标志物，这些标志物多是I型胶原C端天门冬氨酸残基的异构体或消旋体，测定这些标志物可了解新合成胶原与成熟胶原的比例及骨的代谢转换率，亦可用于预测骨折风险，可望有助于OP与其他代谢性骨病的鉴别。 二、家族性垂体功能减退症 家族性垂体功能减退症（familial hypopituitarism）是一种遗传和表现都不均一性疾病综合征。在这些病人中，有些患者是由于pit-1基因突变所致，但垂体激素缺乏的程度不一。Nogueira等[21]报道一家系13例患者有垂体的GH、PRL和TSH缺乏，伴或不伴LH与FSH缺乏，但ACTH的分泌一般正常。病人的骨龄延迟，BMD明显下降。 三、家族性肾石病 家族性含钙肾石病（familial calcium stone disease）的家族遗传倾向较一般肾石病或一般OP要明确得多，虽然一些资料提示与VDR基因（TT型）有关[22]，但其遗传因素至今未明。 四、钙受体病 细胞外液Ca2+浓度的维持和调节依赖于细胞膜上受体（CaR）的作用，CaR基因突变可引起两类刚好相反的临床综合征。家族性低尿钙性高钙血症（FHH）和新生儿重症甲旁亢（NSHPT）为CaR基因失活性突变所致；而常染色体显性遗传性家族性低钙血症（ADH）和常染色体显性遗传性甲旁减（ADHPT）为CaR基因活化性突变所致。这些钙受体病均可伴有BMD降低，但钙受体病并非一般意义上的家族性OP，详见本篇第13章。而是家族性甲旁亢或甲旁减中的特殊类型。应注意与家族性OP鉴别。 五、家族性假性甲旁减 家族性假性甲旁减（伴OP）与牛皮癣存在某种遗传关联现象，病人还可能伴有Albright骨营养不良症（albright osteodystrophy）。这些病人除存在假性甲旁减的临床表现外，性腺功能减退、OP和皮肤病变均较突出，但其关联的遗传因素未明。 六、家族性自主神经功能紊乱 家族性自主神经功能紊乱（familial dysautonomia, FD）病人常伴有低骨量或OP。骨的脆性明显增加，易发生骨折。Maayan等[23]报道79例FD（年龄8个月~48岁，平均13.9±10.4岁，中位年龄12.3岁），脊椎BMD的Z值低于-2.0者达56%（24/43），而股骨颈Z值低于-2.0者达50%（13/26）；伴有骨折者的Z值更低，BMI平均为16kg/M2（青春期发育前）和18.4kg/M2（青春期发育后），骨龄明显延迟，NTX和骨钙素升高，骨源性ALP（B-ALP）降低。 七、遗传性低磷血症性佝偻病骨软化症 特发性成年发作性高磷尿症（idiopathic adult-onset phosphate diabetes）伴有低骨量或OP，BMD降低，详见本篇第10章和11章。这些病人的肾小管磷最大重吸收率（TmP）与GFR的比值<0.77。虽然一般将本症列为低磷血症性骨质软化症佝偻病/骨软化症范围内，但早期也可仅表现为OP，故对家族性青少年或成年OP者必须测定TmPO4/GFR和骨代谢生化指标，排除低磷血症性佝偻病/骨软化症可能。遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙血症（hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalcemia）患者的血磷和TmPO4下降，但血钙升高（吸收性），尿钙排出增多。骨病变主要表现为骨软化症，补磷治疗效果良好[24~26]，应注意鉴别。 八、遗传性肾小管性酸中毒 遗传性肾小管性酸中毒可分为多种，有时，病人以OP和低BMD而就诊，易与家族性OP混淆，应注意鉴别，详见第7篇第2章。 九、家族性Na+-K+-ATP酶病 家族性低地戈辛血症性膜型Na+-K+-ATP酶上调综合征（familial hypodigoxinemic membrane Na+-K+-ATPase upregulatory syndrome）特点是家族性发病。患者表现为低血压，反复呼吸道感染，肌张力异常，精神抑郁和早发性OP（early-onset osteoporosis）。病人存在神经性厌食，但BMI很低。由于Na+-K+-ATP酶活性和血镁升高，使血清中的酪氨酸分解产物增多而色氨酸分解产物下降，血清GAG分解酶和糖水化酶（glycohydrolases）活性降低（但细胞膜总GAG增多），而胆固醇/磷脂比值下降；血清自由基清除酶活性升高使自由基明显减少[27]。此综合征发生OP的病因未明。 十、其他 引起家族性继发性OP的临床综合征很多（详见第5篇各章节），在这些综合征中，OP仅为病人的表现之一，一般诊断无困难，但不典型者常需借助基因诊断来鉴别。例如，Hajdu-Cheney综合征（常染色体显性遗传）是一种先天性骨增生不良性疾病，表现为肢端骨溶解，指（趾）缩短甚至消失、颅骨畸形和全身性严重OP（高转换型伴骨形成障碍）。本病呈家族性发病，母亲和女儿易发病。 【治疗】 继发性家族性OP要注意原发病的治疗，一般在原发病治愈或明显好转后，相伴的OP也可明显改善，能显著减少骨折的发生率，其治疗详见各有关章节。原发性家族性OP的治疗较困难，一般可参考特发性青少年OP和绝经后OP的治疗。可根据病人的具体情况选择药物治疗，如骨代谢转换率明显升高，局部明显疼痛，可首选二膦酸盐或降钙素治疗。如病人年龄大，要特别注意支持治疗及补充适量的钙剂与VD。对于已发生骨折者应进行康复治疗和肌力锻炼。 【参考文献】 1. 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andropause）发生的年龄差异很大，有的早在50岁左右即已发生，而有的可晚至60岁以后。男性更年期的原因主要是原发性睾丸功能减退，雄激素的合成和分泌减少，但由于男性血清性激素结合球蛋白（SHBG）水平随增龄而升高，故测定血清总睾酮水平不一定能反映游离睾酮水平。由于更年期男性的下丘脑-垂体也出现相应变化，所以往往同时伴有FSH和LH升高，GH和IGF-1下降。一些人还伴有褪黑素（melatonin）和TSH水平下降，而皮质醇相对升高。临床表现为性欲下降，阴茎勃起不能或不足，易疲乏、精神抑郁或变态、肥胖、毛发脱落和OP等。老年男性和女性一样，存在程度不等的性腺类固醇类激素缺乏症，老年男性的血清睾酮、去氢异雄酮（DHEA）、DHEA硫酸盐（DHEAS）。由于SHBG升高，血清中的游离雄激素水平进一步下降，这些均可引起OP[5]。此外，一些老年男性由于前列腺增生、前列腺癌而长期接受抗雄激素制剂治疗，更加加重和加速了OP的发生与发展。雄性激素减少可能是老年男性OP发生的主要原因之一，骨吸收的增加是老年男性骨代谢的重要特点[6]。另外我们研究所曾用雄性SD大鼠去睾造成动物模型观察雄激素对OP的防治作用，考虑到雄激素多为注射用药，临床使用不便；甲基睾丸素虽为口服片剂，但对肝脏的毒副作用大，而且单用雄激素有加重前列腺肥大的可能，选用具有雄激素作用而毒副作用较低的达那唑片与适量尼尔雌醇片来治疗雄性OP，获得了满意效果，可控制OP的发生[7]。雄激素缺乏也对男性的情绪和精神状态有明显影响[8]。 老年男性OP患者还常常伴有营养不良、胃肠吸收功能减退、VD缺乏、肝肾功能减退、体力活动过少和吸烟等临床情况，这些都可促进OP的发生。 （三）继发性OP 其发病机制十分复杂，详见第6篇和第7篇各章节。 【OP性骨折的危险因素】 影响男性OP性骨折的因素很多，其中主要有BMD、摔倒与外伤等。 一、骨脆性 在BMD相等条件下，男性的骨脆性低于女性，这是因为：①男性的骨横断面面积较女性大；②由于PBM高，骨小梁骨丢失的百分比相对较小；③骨小梁骨丢失主要是骨小梁变薄所致而非断裂或穿孔所致；④骨膜骨呈代偿性生长，使骨的抗弯曲强度高于女性；⑤BMD下降来源于骨的大小（体积）、骨量以及骨丢失的量，而男性由于基础骨量比女性高，更年期骨丢失的速度比女性低，所以相比之下，骨折阈值可能要高一些。 二、骨折阈值 OP性骨折阈值（osteoporotic fracture threshold）是预测骨折的重要指标，虽然男女性的骨折阈值有差异，骨折阈值与BMD的关系也有所不同，但这种性别差异可能并不明显影响临床判断。其原因是[9]：①不论男女，BMD下降越多，骨折风险越高，BMD和骨折危险性之间存在负相关关系；②在同一BMD和同一外力作用下，男女的脊椎和四肢骨骨折风险相似；③BMD下降均伴有骨脆性的明显升高；④男女性骨折风险的其他主要影响因素（如老龄、缺乏体力活动、制动、糖皮质激素使用、性腺功能减退、高钙尿症等）均相同。因而在目前资料有限的条件下，男性OP和骨折阈值的判断标准可借用女性的标准，同时在实践中验证其可行性，进一步探讨男性人群的骨折阈值标准。 三、摔倒和外伤 老年男性因为户外活动和体力活动多于女性，发生摔倒和外伤的几率也高于女性。尤其在伴有肌无力、虚弱、高血压与动脉硬化、冠心病和神经系统疾患时更易发生摔倒与外伤。在这些诱因的作用下，男性的骨折发生率明显升高。 在青春发育期，如果受到一些病理因素的影响,可使身高增加和骨量增加不成比例，PBM值较低。 四、骨丢失和骨质量 男性四肢骨量的平均丢失速度约为0.5%~1.0%/年，与老年女性类似。脊椎BMD的下降速度一般较女性为慢或相近。但个体的BMD由于受生活习惯、健康状态和药物等的影响，一些病人的BMD下降速度可明显快于女性，并迅速出现OP。发生OP后，皮质骨的多孔性（porosity）明显，骨的机械强度下降[10]，这是引起骨折的重要因素之一。但皮质骨宽度和骨膜的矿化沉积率增加可起到部分代偿作用，脊椎骨的骨小梁数目和厚度下降，使抗压强度降低[11]，生物质量和力学性能下降。老年男女性的骨微结构变化亦有所不同，女性以骨小梁变薄和骨小梁断裂、消失为特征，而男性则以骨小梁变薄为主，骨小梁断裂少见。 五、其他因素 影响骨折的其他因素还可能包括钙的摄入量、体重、体力活动及性腺功能等。其中性腺功能可能起着重要作用，老年男性血睾酮下降明显者，不但可影响骨代谢，还可通过肌力下降而间接减少其对骨的机械负荷作用。一些男性OP者与过早出现男性更年期综合征有关。在抗雄激素治疗的开始数年内，BMD下降速度约3%~5%/年，明显高于老年所致的BMD下降速度，骨折风险也急剧增加[12]。同样，男性因前列腺癌而接受GnRH治疗和睾丸切除后，也极易发生OP。Kujala等[13]自1975年至1999年为止，对3662例男性进行了长达25年的前瞻性观察，参加健身体育锻炼者的OP性髋部骨折发生率较不坚持锻炼者明显减少，两者的比值为0.38，说明骨折与体力活动过少有密切关系。 Meta分析表明，糖皮质激素应用的累积剂量与BMD降低、每日剂量与骨折风险的关系最为密切，一般在应用3~6月后，OP性骨折的风险即开始明显增加。 【临床表现】 低骨量和OP者一般无症状。部分病人诉腰痛、肌无力、脊椎骨折者常出现身材变矮和脊椎畸形。 一、BMD测量 为了统一男性OP的BMD诊断标准，在2001年召开的国际临床骨密度测量会议上， 建议 关于小区增设电动车充电建议给教师的建议PDF智慧城市建议书pdf给教师的36条建议下载税则修订调整建议表下载 男性OP的定义为BMD T值等于或低于年轻正常男性的–2.5SD；考虑到男女性的BMD与骨折危险性之间的关系有所不同，所以BMD T值应来源于男性的正常参考值数据库[14,15]。 【诊断】 基于目前的状况和经济原因，大范围筛选OP病例仍有许多困难和技术障碍[16]，但对高危对象应作BMD检查。一般认为，凡符合下述3条之一者做骨密度检查：①轻微外伤后骨折，查体发现脊椎骨折。②骨X线片的骨质丢失征象。③相关于OP的各种危险因子。BMD正常者应定期随访复查。除BMD测量外，还可用定量超声密度测量（quantitative ultrasound densitometry, QUS）来诊断男性OP。QUS、QCT和QMR对估计骨折风险，了解骨的生物质量还有其优越性。 一些病人的诊断较易，一般根据病史和BMD测量结果即可明确诊断，但病史中要特别注意下列数点：①OP家族史和既往骨折史；②X线照片检查时是否发现有OP表现；③是否有多尿、多饮、口渴及血尿史；④是否长期服用致OP药物；⑤是否存在引起OP的原发性疾病（主要为慢性肝肾疾病、吸收不良综合征等）。如为高危对象，应做BMD测量。 如BMD下降，可根据下降的程度诊断为低骨量或OP，但必须排除下列几种可能：①骨质软化症和佝偻病；②非OP性代谢性骨病，如甲旁亢、甲旁减、氟骨症、钙受体病、成骨不全、变形性骨炎等；⑶局限性OP与一过性OP。 男性髋部骨折者占全部髋部骨折病人的30%。早期发现男性OP的最好方法是BMD测量，一般主张65岁以上的男性应行BMD检查；对小于65岁者，需接受BMD测量的对象是：①既往有过骨折者（低创伤性）；②性腺功能减退者；③糖皮质激素应用者；④慢性酒精中毒者；⑤慢性胃肠疾病，类风湿性关节炎；⑥肿瘤化疗或放疗者；⑦肾移植或接受血液透析者；⑧前列腺癌接受抗雄激素治疗者；⑨虚弱与体重过轻者等。我们将这些对象作为男性OP的筛选对象，BMD检查的总阳性率高达90%（低骨量和OP阳性率）。 诊断OP后必须确定是否有OP性骨折的存在（图4-6-4）。四肢长骨骨折的诊断较易，症状典型，一般不会漏诊或误诊。但脊椎压缩性骨折的诊断有时很困难，应予特别注意（尤其是存在骨折既往史和脊柱畸形者）。必须用新一代的DXA骨折分析系统对病人的脊椎椎体进行逐个评估，或进一步作MRI等影像学检查明确诊断。我们发现，年龄在80岁以上的男女性患者，脊椎BMD反而较75~80岁年龄组的BMD高，其原因除与软组织钙化和脊椎骨及其骨附件增生性病变有关外，常常还与伴有脊椎压缩性骨折有关。所以，高龄患者脊椎BMD正常并不能排除OP的诊断；相反提示这些病人很可能存在OP性骨折。 图4-6-4 男性OP的诊断程序 OP的诊断必须给出病因诊断，因而凡在OP的诊断确立后，要仔细查找原发病因。一般用排除法将常见的继发性疾病排除后，方可诊断为原发性（特发性）OP。 二、脊椎骨折的诊断 诊断脊椎骨折的主要判断标准是形态测量法，但引起脊椎畸形的原因很多，故一般主张采用定性和定量结合的方法来进行综合判断。 三、原发性OP诊断中的问题 如果病人无骨折，则应根据病人的BMD、骨折既往史和引起OP的风险因素对病人的骨折危险性进行评价（一年内发生骨折的几率大小），并对高危者进行干预治疗。 由于技术问题或病因与发病机制认识上的局限，在目前诊断的特发性OP病人中，仍存在不少所谓的“隐性”继发性OP（occult secondary osteoporosis）和病因明确的代谢性骨病（如成骨不全、家族性低骨量等）病例。所以，应严格原发性OP的诊断标准；同时，对已经确定原发性OP诊断的病人还至少要作如下检查，以进一步排除继发性OP可能：⑴血PTH、25-(OH)D3、血钙、磷、镁；24h尿钙、磷、镁（排除隐性甲旁亢和钙受体病）；⑵血和尿皮质醇总量与游离皮质醇水平（排除Cushing综合征）；⑶血LH、FSH、睾酮（排除性腺疾病）；⑷血TSH、FT3、FT4；⑸血清蛋白电泳（排除多发性骨髓瘤）；⑹血尿骨代谢生化指标测定（排除代谢性骨病）。 【预防和治疗】 依病因而定。治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 则因人而异。在基础治疗和一般治疗的基础上可给予必要的药物治疗。继发性者要强调原发症的治疗，同时针对具体需要，给予抗OP药物治疗。 一、基础治疗和一般治疗 主要包括适当合理的营养素补充，其中尤其要注意钙剂与VD的补充。此外，宜多晒太阳，多从事户外活动，并养成每日坚持1~2h体力锻炼的良好习惯，详见本篇第1章10节。 男性饮酒太多易发生OP，但女性饮用一定量的酒类反而对防治PMOP有益，其原因未明；可能乙醇与雌激素之间存在某种正性协同作用有关。乙醇可使血清雌激素水平升高，降低骨重建活性。所以老年女性少量饮酒对骨骼有益，但乙醇对青少年和男性有害[17]。 肌力锻炼（strength training）可恢复肌力，逆转肌肉微结构异常，增加肌肉容量和BMD，所以老年人要加强肌力锻炼，提高耐力和机体抵抗力，降低血压和胰岛素抵抗，消除腹部脂肪和肥胖，减少摔倒和骨折风险。 男性OP的治疗应该是综合性的，主要包括补充VD和钙剂。雄性激素补充主要适应于骨骺尚未完全闭合者，但老年男性也可应用其他治疗主要包括二膦酸盐、降钙素和去氢异雄酮硫酸酯等[18，19]。二膦酸盐是治疗男性OP的首选药物之一[20]。由于zoledrenate对溶骨性和成骨性病变都有作用，而且其使用方便，副作用少，还可用于骨肿瘤性骨病变的治疗[21]。 二、二膦酸盐 二膦酸盐对PMOP的疗效肯定，但对男性OP的疗效未被可信的临床实验证实。傅明捷等用阿仑膦酸钠治疗100例老年男性OP患者，在治疗后6月和12月腰椎BMD增加分别为2.10%和3.20%，与治疗前比较有统计学差异，认为阿仑膦酸钠使腰椎BMD获显著性的进行性上升[22]。 三、降钙素 据报道，每天应用100U降钙素，治疗2年对男性特发性OP有一定疗效，但需同时补充钙剂和VD。Stepan等[23]报道，降钙素可使性腺功能减退的男性OP病人的骨转换率下降、生长指标改善。 四、GH和IGF GH可促进老年人的骨代谢；IGF-1对特发性OP有效，除可提高BMD外，还可增加骨骼肌容量，提高肌力。 五、噻嗪类利尿药 噻嗪类利尿药对男女两性的骨量均有保护作用，可降低骨丢失率和骨折发生率，升高BMD[24~26]。其他利尿剂无此作用，所以需长期应用利尿药者（如高血压），可首选噻嗪类利尿药。 六、氟制剂 其疗效有待进一步肯定，应用时最好使用缓释型氟制剂。 七、继发性OP的治疗 临床上常见的男性继发性OP主要是长期应用糖皮质激素者，宜用二膦酸盐和降钙素治疗；囊性纤维化病人几乎全部伴有低骨量，松质骨和皮质骨骨量均丢失，成骨细胞活性下降，破骨细胞功能增强，数目增加。骨微结构变化与VD缺乏性骨质软化不同，但亦非一般OP表现，很可能是一种特殊的代谢性骨病。 【参考文献】 1. 向明珠，涂昭昊，杨柳. 老年男性骨密度与钙调节激素测定. 实用老年医学, 2000, 14(3): 134~136 2. 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Lancet, 1989; I: 687~692 （戴如春） 第九节 废用性骨质疏松症 废用性骨质疏松症（disuse OP）属继发性OP中的一种。是由于骨骼的机械张力刺激减少所引起的局部或全身性骨量丢失。这可由于运动能力受限或功能障碍而引起，也可发生于肌肉骨骼系统创伤或术后，还可发生于太空飞行期间。废用性OP可引起一系列并发症，如肾石病、肢体畸形以及病理性骨折等。 【发病机理】 一、机械载荷与骨组织 骨骼的发育和骨量的多少与运动有密切关系。运动可影响峰值骨量，运动员的骨矿含量一般明显高于普通人群，负重骨骨密度（BMD）较非负重骨高。而且肌肉容积和力量强度与BMD相关，肌肉越发达，骨骼越致密，骨量越多。 机械力因素能刺激骨生长，维持骨强度和骨量，但其机制尚不很清楚。人们观察到机械负重在几分钟内可刺激负重变形区的骨细胞合成PGI2、PGE2和6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）及其RNA合成[2]。但这种普通的机械拉力不能小于最低阈值。增加机械牵拉可刺激骨生长和骨重建，抑制骨吸收。此外，肌肉越发达，其附着的骨骼也越粗实。肌肉收缩是增加骨量的重要因素。20世纪80年代，Frost提出机械态理论，即人的骨骼是在一定生理范围内机械张力作用下进行运动的。机械张力超过一定范围的上限时，骨组织就会作出相应的调整（成骨增加），反之，当低于阈值时，其骨量及结构相应调整使其骨量下降导致废用性OP。也就是说，骨的机械支撑功能减退，不能继续维持其原有质量和转换率，所以减负荷时骨丢失。这实际上是骨骼系统适应减负荷的生理反应，但调整反应的发生机制尚不清楚。 骨骼机械性负重主要来源于肌肉对抗重力收缩，肌肉收缩对骨的刺激是维持骨矿含量最有效的刺激。模拟失重的悬吊后肢大鼠模型，其比目鱼肌和腓肠肌重量分别减少48%和27%[3]。失重飞行者存在肌萎缩，卧床使双下肢躯干骨处于完全不负重，四肢及躯干运动明显减少，肌肉收缩减少，对骨的刺激和张力减弱。昏迷瘫痪使肢体运动和肌肉收缩完全丧失。一般卧床四个月即可出现OP。骨组织失去重力（机械）载荷或肌肉收缩力的刺激，均可使骨的正常代谢遭到破坏，破骨细胞的活性相对增强，造成骨钙“溢出”，尿钙排泄增加，血钙升高，进而发生骨萎缩或OP[4]。 二、废用致骨丢失假说 关于废用性骨丢失的机理曾有许多假说。一般认为，失重时骨丢失是一种局部机制起主导作用，是多层次调节的复杂变化过程。也就是说失重首先影响骨的重建功能，进一步影响钙的内环境稳定，反过来再影响骨的重建功能。多年来，人们一直用Wolft定律和骨的压电效应来解释去重力载荷对骨组织细胞的影响。认为骨代谢局部调节的始动因素是压电电位变化，当骨受到压力刺激时，受压力端累积负电荷，而对侧端为正电荷，推测骨的胶原成分在调节细胞膜的电势方面起了重要作用[5]。外力使骨细胞膜的电势发生变化，电势的这种波动作为一种生物物理信号可影响细胞的分化。瘫痪时，骨的机械压力减少，压电位降低，骨重建单位活性发生变化，破骨细胞被活化，成骨细胞活性受到抑制，而致骨量丢失[5]。 继之，有人提出重力依赖矿化梯度的概念[6]。该系统认为整体和局部的骨矿分布有一定梯度，梯度的存在依赖于重力作用，骨矿分布和重力之间的连接依靠心血管系统，失重可能通过心血管系统的变化，致体液重新分布使骨矿亦重新分布。 三、失重与骨组织 人和动物失重时，存在体液向躯体上部和头部转移，人体卧床时（特别是头低位，HDT），也存在体液向头部转移现象。据观察，鼠在太空飞行14天后，胫骨钙磷浓度以及钙/磷浓度之比降低，而头顶钙、磷浓度及两者之比增高，提示体液转移可能是骨代谢改变的因素之一[7]。据报道，卧床和长期宇宙飞行者颅骨骨量增加，而跟骨骨矿丢失最早且最明显。新近Colleran等[8]发现，后肢悬空去重力载荷（hindlimb-unloaded, HU）后，大鼠前肢和头部血液灌注增多，后肢去重力10min，股骨和胫骨的血液灌注减少，而HU28d后，股骨干骺端及骨髓内灌注进一步减少。相反，颅骨、下颌骨、锁骨、肱骨在HU10min后血液增加，但7天后恢复至对照组水平。慢性HU，鼠的腭骨、锁骨、肱骨骨量增加。这些结果提示，后肢骨血流减少似乎与其降低的矿化率、骨密度一致，而前肢、肩、头部的血流量急性升高似乎与其相应骨量增加相一致。Bergula等[9]利用了结扎股静脉增加骨组织液体流动，导致未负重肢体骨矿和骨小梁密度增加。重复步行同样可增加骨组织液体流动，使制动后骨丢失得到迅速恢复。血流改变可能通过骨内膜血管和骨膜淋巴管系统之间的跨壁压差，影响骨组织液体流动、剪切应力（shear stress）及骨骼机械负重应力，骨细胞对流体切变应力反应通过旁分泌和自分泌（NO和PGE2及其他细胞因子）途径调整骨重建（remodeling）。NO促进成骨细胞增殖，抑制破骨细胞骨吸收。PGE2刺激骨形成，减少破骨细胞数量，抑制其活性，从而可减少制动者的骨丢失[10~12]。骨灌注改变骨重建的机制可能还涉及血管本身，由于含破骨细胞和成骨细胞的骨基本多细胞单位（BMU）中存在血管，血管内皮细胞对血流量和剪切应力变化的反应，常表现为释放NO和PGE2，这些扩血管物质直接作用于破骨细胞和成骨细胞，改变成骨细胞和破骨细胞之间的平衡。因此，下肢去负荷的HU鼠模型由于头部血流转移，骨灌注减少使骨基质剪切应力降低，骨细胞NO和PGE2分泌减少；同时因血管内剪切应力降低，血管内皮细胞衍生的NO、PGE2释放减少，导致骨丢失，但液体压力丢失是否为骨吸收信号的起动因素，尚未定论。 骨细胞是机械刺激的感应细胞。在体内，骨细胞负重后产生与张力有关的G-6-P-脱氢酶活性的变化[13]，调节成骨细胞基因表达，包括IGF-1和OPN[14，15]。因此，骨骼负重后可能活化细胞的某些代谢过程，包括能量代谢、基因活化、生长因子产生和基质合成等。从胚胎鸡颅盖骨分离培养的单层成骨细胞对脉冲流体的反应为持续PGE2和PGI2释放，骨细胞较成骨细胞反应显著得多。骨细胞间质液体可能通过陷窝小管系统产生流体剪切应力，激活骨细胞。脉冲式流动（平均剪切应力0.5Pa）较均匀恒定流动（0.4Pa剪切应力）调节成骨细胞基因表达更有效。流动迅速增加骨细胞内钙，而新霉素（neomycin）或钆（gadolinium，一种牵拉敏感的离子通道阻断剂）可抑制这一作用，提示钙内流通过激活牵拉钼通道及细胞内钙释放所致[16]。这些研究证实流体力可作为骨细胞的机械刺激。 外力作用使骨组织变形，引起骨小管内液的流动，产生剪切应力和流动电压。作用于骨细胞突起表面的刷状微丝，使其产生电位变化或激活其表面感受器，进而使骨细胞内发生一连串的生物学反应，合成生物化学信号物（cAMP、cGMP）[18]和细胞外信号物（PGE2、IGF-1、IGF-2、TGF-β）[2,17]。通过隙间连接传递到表面的衬里细胞[19]。激活成骨细胞介导的骨形成和（或）破骨细胞介导的骨吸收。 四、细胞因子的作用 去重力载荷引起骨骼代谢的适应性变化伴有细胞因子和生长因子的参与。IGF-1、IGF-2由骨细胞生成并储存于骨中，与骨细胞增殖和I型骨胶原的生成有关，IGF-2在骨吸收和骨形成偶联中起重要作用。IGF-1是介导骨骼对机械载荷反应的物质，低重力条件下，成骨细胞对细胞因子反应低下，详见第1篇第8章第4节。据观察，去重力负荷后，鼠IGF-1和IGF-1受体表达呈双相性，去重力负荷早期IGF-1和IGF-1受体表达降低，14天后IGF-1升高12倍，而IGF-1受体恢复正常水平。骨钙素mRNA与IGF-1表达一致。这提示IGF-1是未负重时期重要的局部信号物。此外，观察到太空飞行11天鼠TGF-β mRNA组织特异性变化，与I型骨胶原mRNA变化一致。分别减少65%及61%，与骨表面积、骨皮质形成量和沉积率（apposition rate）相关[20]。 NO和前列腺素作为负重引起骨适应性变化的介质已被许多研究证实。在体内，NO抑制剂可抑制机械刺激介导的骨形成[21]。在体外、液体流动引起大鼠骨细胞前列腺素G/H合酶II表达或COX-2表达[22]。抑制NO的释放后，继而抑制PGE2释放，PG表达上调似乎依赖于NO，NO反应与骨细胞内皮NO合酶或eNOS亚型表达有关。据研究，骨细胞对流体反应与内皮细胞反应相似（包括PG表达上调，NO释放）。通过剪切应力调节eNOS和诱导c-fos表达[2]。提示这两种类型细胞对剪切应力有相似的传感器系统。研究表明PG是传导机械刺激，促进骨形成所必需的，前列腺素（尤其PGE2）具有刺激成骨细胞增殖，促进骨形成作用[21]。 废用除减少骨细胞切变应力刺激外，还可影响小管系统对营养物质和废物的运输。从而影响骨细胞生存能力，导致骨细胞凋亡，骨细胞凋亡可能是破骨细胞募集的信号[2]。体外骨细胞与破骨细胞混合培养显示骨细胞可抑制破骨细胞活性[23]。近来研究发现，骨细胞分泌一些细胞因子，抑制破骨细胞骨吸收[24]，提示骨细胞对破骨细胞有抑制作用。当废用时，骨细胞机械刺激低下，导致破骨细胞抑制信号缺乏，破骨细胞活性增强，引起骨吸收。 五、其他 另外，尚有以下几个原因可以促进或加重废用性OP的发生，第一，卧床、制动导致患者体重下降，肌肉萎缩，促进废用性OP的发生。由于疾病和长期卧床等可以导致患者进食不佳、营养不良、缺失运动锻炼，从而体重下降，肌肉萎缩，骨应力刺激减少；第二，长期卧床制动者，尤其是瘫痪患者体内激素稳定环境被破坏、机体出现钙代谢异常，加速OP发生。有研究表明，截瘫患者的甲状腺激素、性腺类固醇类激素水平异常；第三，营养摄入减少，导致钙、VD等摄入不足而直接影响骨钙代谢，加速OP发生。第四，长期卧床，缺乏日光照射也有助于废用性OP发生。 【骨代谢变化】 长期卧床、制动、失重是导致废用性OP的三大原因，使用不同的检测技术（包括测定骨转换的生化指标、骨组织形态、骨组织形态计量，或应用放射和密度技术测定骨量）能从细胞、组织以及器官水平上了解制动状态下发生骨丢失的不同特点和机制。 一、骨矿含量变化 （一）肢体瘫痪 中国康复研究中心[25]于1987年对唐山地区260例地震伤后12年的截瘫患者骨密度进行调查，结果发现OP的发生率达100%。截瘫患者不仅下肢，而且其上肢的骨密度也减低，即OP是全身性的。1990年至1991年期间又对44例因脑血管疾患引起偏瘫患者进行腰椎和双侧股骨近端的骨密度测定，结果显示患者均有不同程度的骨密度减低，从发病至2个月OP发生率为6.7%，3至6个月为46.9%（为骨丢失的高危阶段），6至10个月骨量丢失无增加，保持相对稳定（OP发生率为42.9%）。10个月后OP发生率为28.6%，说明偏瘫患者骨量变化随瘫痪时间不同而变化，且可逆转，也说明经治疗后瘫痪肢体的恢复，运动量的增加及离床站立行走会逐渐增加骨量。据报道，骨髓损伤急性期骨丢失率很快，第3、4、16个月股骨远端骨丢失分别为对照的22%、27%和37%。1~2年后建立一个新的稳定的低骨量水平状态。截瘫患者一般在患病后1月可测出骨密度下降。 （二）骨折 骨折后，因制动或疼痛惧动等引起局部OP。证实骨折患肢固定时间越长骨量丢失越严重[26]。影响骨丢失的高危阶段是4个月至6个月，负重运动和肌肉收缩对骨量的维持皆具有重要意义。John等报道手腕部手术后固定5周，其患侧尺桡骨骨密度下降2.4%~4%。并持续到患侧恢复训练后4周。髋部受伤后立即发生骨丢失，在最初4~6个月，以每天大于2%的速度丢失，以后速度为1%。 （三）制动 Uhthoft等[27]对猎狗前肢用肩人字石膏长期固定后，发现骨量的变化分为3个阶段，先是迅速丢失，固定后6个月可丧失原有骨量的16%，骨的3种表面即骨外膜、皮质内及骨内膜（骨小梁表面）均被累及。第二阶段直至制动后24~36月，最后占整个丢失的80%~90%。第三个阶段比较稳定、骨量丢失可达原骨量的20%~50%，随制动时间延长，骨量的丢失主要发生骨外膜表面。 （四）体力活动过少 人体卧床（特别是在低位卧床）时，存在体液向上腹和顶头部转移，处于去重力载荷和运动减少等因素的综合影响，造成骨矿物质丢失。据报道，卧床24~36周，跟骨骨矿丢失25%~45%，每月丢失4%，桡骨未见丢失，脊椎和股骨近端骨矿含量明显减少。长期卧床患者跟骨骨矿丢失最早最明显，依次为股骨近端和脊椎，上肢骨矿丢失较少，这与卧床患者是否可以在床上坐起及上肢能否保持一定量的运动有关。 卧床第1、2和3个月，跟骨骨矿分别丢失2.6%、7.0%和11.2%，个别达40%。另有报道，卧床17周椎骨、股骨颈、胫骨近端、跟骨均有明显骨丢失，而头部BMD稍增加，跟骨骨质减少10.4%，其他部位丢失程度为3.6%~4.6%，上肢无骨丢失。据报道，“和平”号9人太空飞行131~312天后，股骨颈和大转子骨矿分别减少5.0±2.2%和9.1±2.8%，1人飞行366天后，第1~3腰椎骨矿分别减少8%、10%和12%[28]。从现有资料看，在空间飞行的头6个月内骨丢失速度较快，6个月后骨丢失速度减慢，但仍持续。据估计，在失重状态中，平均每周特定部位BMD丧失1%~2%，宇航员返回地面后，其丢失的骨密度可很快恢复。卧床或失重环境中的个体，在解剖和功能上的不同使骨骼、骨代谢反应有明显差异。Shigematsu等指出，在微重力（microgravity）环境下，负重骨和非负重骨之间BMD有明显差异，长期太空失重者腰椎BMD减少，而颅骨BMD增加，持续卧床17周引起负重骨BMD减少[29]。 综上所述，废用时骨量丢失的程度与下列因素有关：⑴含高比例骨松质发生废用性OP危险性极高。脊椎骨小梁骨矿含量66%~90%，髂骨（股骨粗隆间）为50%，股骨胫25%，远端25%，中间段1%，股骨干5%。小梁骨代谢活跃约为皮质骨的8倍。因为骨小梁表面较骨皮质大，对代谢变化的反应快。据此，可知机械刺激减少致松质骨变化较皮质骨更明显。⑵骨量的丢失与年龄有关，年轻者多于年老者，青少年在废用6月时可丢失50%。⑶除制动期限外，制动的程度及缓急也影响骨量的丢失。骨小梁的丢失随制动方式及程度不同，可降低8%~33%，其降低率可高达10%/月[30]。 （五）失重 在太空飞行、卧床及脊髓损伤（SCI）时，出现骨量丢失变化的特征见表4-7-1[2]，制动性OP一般为轻至中度骨量减少。 表4-7-1 太空飞行卧床及SCI时骨丢失变化特征 太空飞行 卧床 SCI 初始速度 中等 慢 快 初始量（0~6月） 中等 小量 中-大 晚期骨丢失速度（>6月） 中 不清楚 小-中，或稳定水平 晚期及最终骨丢失量（>6月） 中-大 小 中-大 骨丢失的个体差异 大 小 中-大 主要类型 松质骨 松质骨 松质骨 主要部位 下肢，末端 下肢 下肢，末端 骨丢失部位的功能 负重 负重 负重 步行锻炼的恢复速度 慢 快 不确定 步行锻炼的恢复水平 不完全-完全 完全 不确定 注：SCI：脊髓损伤。 二、骨组织形态学变化 Jee等[31]报道，太空飞行大鼠胫骨和肱骨近侧干骺端骨小梁体积（矿化组织质量）分别减少35%和30%，骨髓脂肪分别增加150%和270%，肱骨近生长软骨板和干骺端结合部位的成骨细胞减少49%。“宇宙1667号”大鼠胫骨近侧干骺端骨小梁质量显著减少，小梁板厚度分别减少20%和24%，密度分别减少43%和40%。骨形成被抑制（测量类骨质缝的宽度和类骨质表面），骨吸收无明显变化，股骨大转子（肌韧带嵌入部）骨小梁体积、胸椎和腰椎骨量和骨细胞参数变化不明显。头低位卧床4月时，受试者骨吸收表面增加2倍，骨形成受抑制[32]。脊髓损伤患者小梁骨容量（小梁占骨的百分比）以每月6%速度减少，并与瘫痪时期的长短相关，小梁骨破骨细胞吸收表面在伤后升高，并一直维持16周，40周后逐步恢复正常。这些资料提示承重骨变化大，去重载荷是骨变化的主要原因。抗重力肌附着部骨丢失明显。说明肌肉力在防止骨丢失上有重要作用，承重的长骨松质骨的变化大于皮质骨。骨丢失的发生与成骨细胞数目的减少和活性减弱及破骨细胞数目增加及活性增强有关。 人体卧床一直被用于研究废用性OP的模型。大部分短程卧床并无可测得的骨密度变化，而在该模型中观察到成骨细胞活性的变化，破骨细胞表面增加，骨质和小梁的矿物沉积率（apposition tate）降低[33]。 三、骨代谢生化标志物变化 详见第3篇第13章。反映骨形成的标志物主要有血清碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（osteocalcin, BGP）、1型前胶原前肽（PICP），而血清骨钙素是成骨活性的一种灵敏度高的特异性指标，可反映骨形成速度。骨吸收指标包括羟脯氨酸（HOP）、羟赖氨酸糖苷（HYL）、总的和游离的吡啶酚支联的N末端肽（INTP）或C末端肽（ICTP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP），在失重或制动后骨形成指标在不同情况变化不一致，骨吸收指标通常增高，但不同标志物在不同情况下，降低或升高的时间过程不同。通过对骨形成和骨吸收偶联过程的生化指标分析，可了解骨代谢活动。 （一）卧床和失重环境 在太空或卧床最初几周，骨吸收指标如尿D-Pyr、尿INTP迅速增高，太空飞行中尿Pyr、D-Pyr是基础值的2倍，而卧床2周及卧床17周后，仅高于卧床前40%~50%。卧床或太空飞行结束后，这些指标逐渐降为正常，但也有报道仍然增高，卧床时，骨形成指标各观察报告结果不一致，而重复步行5天后血清骨钙素恢复至卧床前水平，但步行2周后尿HOP、Pyr及血清TRAP仍高[34]。太空飞行中骨形成各指标降低或轻度降低，但回到地面后明显升高，甚至超过飞行前水平（见表4-7-1）。 （二）脊髓损伤及中风后 脊髓损伤（SCI）后2周，骨吸收指标如尿胶原吡啶酚（Pyr）、脱氧吡啶酚（D-Pyr）和尿INTP明显增高，2~3个月达高峰（有些报道可达正常的10倍），而骨形成指标正常或轻度升高，但在SCI慢性期可没有骨形成和骨吸收变化，提示在慢性期骨代谢的这些指标对SCI骨代谢的评价意义不大。脊髓损伤后不仅影响骨组织中的胶原，也影响非胶原性有机基质的代谢。其中最主要的为糖胺聚糖（GAG）。截瘫病人与四肢瘫病人无显著差异，SCI后早期、骨吸收，胶原降解，使结缔组织中GAG动员，增加尿中GAG的排泄。 中风急性期血清Pyr、ICTP和血β-微球蛋白明显增加[1]。急性期过后卧床休息30~180天，尿Pyr、尿D-Pyr和血清ICTP仍增高，而血清ALP和PICP保持在正常水平[35]，这些结果提示中风病人卧床主要影响骨吸收而不是骨形成。 （三）骨折后制动的其他情况 骨折治疗过程中使用石膏固定，不可避免发生废用性OP。髋骨骨折病人住院期间，血清骨钙素降低20%，而尿Pyr和尿D-Pyr明显升高[36]。骨形成功能减退，而骨吸收功能增强[37]，有人发现，术后1周尿Pyr、尿D-Pyr和尿ICTP开始升高，到术后24周恢复基础水平，而血清骨钙素增高，这些结果提示在髋骨骨折早期由于急性骨坏死和卧床易致骨吸收，此后通过骨痂形成和对骨机械性张力增加促进骨形成。 骨代谢指标已成为预测骨折评价指标，对于股骨BMD低，而骨吸收指标（尿ICTP和尿D-Pyr）高者，发生髋骨骨折危险性高，Vergnaud等的研究显示，血亚羧酸盐骨钙素（undercar boxylated osteocalcin）与老年妇女骨折高危险性相关，而与股骨胫BMD无关。 （四）强直性脊柱炎 强直性脊柱炎（AS）也是废用性OP的病因，AS是一种炎性关节炎，主要累及脊椎、骶关节和肩关节。随着关节僵硬固定，病人活动减少引起废用性骨萎缩及普遍性OP。Yilmaz等[38]发现AS病人尿Pyr和尿D-Pyr较健康对照者高，破骨细胞活性增加，而成骨细胞活性仍正常。 现将未负重时及负重后骨代谢生化变化总结如表4-7-2。 四、钙代谢变化 制动或失重使尿钙平均排出量增加，钙丢失量平均为108mg/d，尿羟脯氨酸排出平均增加25%。另有报道，卧床120天期间，尿钙排泄平均增加5.35%，粪钙丢失平均增加10.1%，致每人每月平均缺钙5.6g，可出现持续性低血钙，继发性PTH分泌增加。长期制动出现高尿钙，在第6~7周达高峰并可持续到36周，尿钙平均为8mmol/24h。SCI病人制动后，尿钙升高可能是逐渐性的，Naftchi等发现伤后第7周达最高值，截瘫病人与四肢瘫病人无明显区别，不全瘫病人尿钙排泄较全瘫病人明显降低。 对宇航员的代谢平衡研究显示，一旦失重后，钙的吸收减少，尿钙增加，粪钙较飞行前降低，但随即升高，钙丢失最初较少，1月后为50mg/d，但2月末可达200mg/d。此期间进行大量运动者，丢失却很小。飞行3月者，其总钙丢失一般少于2%，即使丢失5%，停止后可较快恢复，但高龄者可增加骨折的发生率[30]。 表4-7-2 人未负重时及负重时主要的骨代谢生化指标变化 生化指标 未负重情况 未负重时期 负重后 负重步行后 总血清钙 太空飞行 无变化 ↑或无变化 ↓ 卧床 轻度↑ ↓ 离子钙 太空飞行 ↑ 卧床 ↑ ↑，或降至正常 SCI ↑ 血清BGP 太空飞行 ↓，或无变化 ↑，或无变化 卧床 ↑，或无变化 SCI ↑，或无变化 1型胶原肽 太空飞行 ↑，或降低倾向 ↑ 卧床 无变化 ↑ SCI ↑，或无变化 PTH 太空飞行 降低倾向 增加倾向 卧床 无变化或↓ 无变化或↑ SCI 初期↓然后恢复 VD 太空飞行 降低倾向 ↑ 卧床 ↓ 恢复正常 SCI ↓ 注：↑：上升；↓：下降；SCI：脊髓损伤；BGP：骨钙素；PTH：甲状旁腺素。 制动成人的血清钙正常或在正常高限，但儿童及青少年由于肾脏不能排泄大量吸收钙而出现高钙血症。制动者因尿钙增多，可伴发肾结石，制动后因尿路感染，引流不畅，磷酸盐排泄过多以及尿pH增高均是引起肾结石的因素。 应用放射性标记钙，通过钙的沉积可测量瘫痪患者局部骨重建活性，新骨中钙的沉积在3~10个月之间达高峰。在发病的最初2个月内，可观测到脊髓损伤平面以上骨转换活性比平面以下高，但在平面以上并无骨矿的净丢失，2个月后，平面以下骨重建更活跃，并且呈负钙平衡[39]。 五、其他生化指标 （一）血磷 血清和肾脏磷阈可在正常高限或明显升高，制动后第1周可有轻度降低，继而明显升高。在限制钙饮食下发生脊髓损伤病人，血清磷在正常高值或升高，平均为1.65±0.2mmol/L（4.8±0.5mg/dl），亦有发现SCI病人伤后2周明显升高，以后逐渐降低，4~5周后趋于正常。 （二）血PTH及VD活性代谢产物 PTH在飞行中有降低倾向，从太空返回后增加，反映骨骼钙代谢增加以及骨吸收矿物质减少。卧床时PTH无变化或降低。SCI急性期头4个月到1年内，血PTH降低，此后恢复至正常水平。 血浆1α,25-(OH)2D3在未负重时期低于正常，发生骨损伤术后，PTH最初升高，但在完全制动的2~3周后，PTH明显下降，甚至不能测出，血浆1α,25-(OH)2D3低于正常水平，说明由于骨矿的吸收而使PTH-1α,25-(OH)2D3轴的功能受到抑制。但也有人认为去重力载荷可能通过降低PTH及1α,25-(OH)2D3引起钙代谢改变，最终导致骨丢失。 （三）尿镁 SCI后第3~4月尿镁明显升高，以后逐渐降低，在亚急性期可低于正常，慢性期恢复正常，不完全瘫痪病人急性期明显低于完全瘫痪者，SCI病人尿镁的增高不仅来自骨，也来自萎缩的肌肉[30]。 【临床表现】 一、症状和体征 一般无明显症状，有时可出现疼痛（如长期卧床病人，在床上翻动时），当开始坐起，腰背部疼痛加重，易造成椎体压缩性骨折。长期卧床患者，骨盆骨也同样存在OP，当坐位时重力集中在坐骨结节，可出现明显骨痛，甚至坐位时需在坐骨结节部垫上较厚的海棉垫或其他柔软物。跟骨是卧床患者骨矿丢失最早和最多的部位，当开始站立负重时足跟部产生疼痛，对站立及行走造成一定的影响，只有经站立行走一段时间使跟骨的骨密度增加，足跟痛才会逐渐减弱，偏瘫者肱骨及前臂OP，肩手关节僵硬出现肩关节疼痛。 体检查可见长骨周径缩小，软组织松驰，一般同时出现肌肉萎缩，肌力下降，肌肉粘连，关节粘连或僵硬等现象，严重病人的伤肢在解除制动后，因搬动或活动不当可引起继发性病理性骨折（以股骨髁上骨折较为多见），因长期卧床引起的脊椎压缩性骨折也比较常见，轻微的外伤如扭伤、坐倒在地都可造成椎体骨折，由于椎体的压缩，楔状变形，而致驼背畸形。 由于肢端废用性OP与肌肉萎缩及附着于骨骼的肌乏力有关。因此，可通过对肌萎缩和肌无力的评价预测废用性OP。测定上臂臂围（circumference of upper arm, COUA）、前臂臂围（COFA）、大腿臂围（COT）和小腿臂围（COLL）评价肌萎缩，左右两侧COUA、COFA、COT和COLL差异在1cm以上提示臂围小的部位有肌萎缩。另外，可用手工测定肌力，有肌力差或有肌萎缩者应考虑废用性OP的可能。废用性OP可引起一系列并发症，如肾结石发病率增高、关节周围软组织骨化（异位骨化）、肢体畸形以及病理性骨折发病率增高等[40]。 二、X线表现 废用性OP的X线表现取决于病人的年龄、废用的范围、时间，以及负钙平衡的程度。年龄越小，发生越快，钙丢失越多，表现越严重。瘫痪后，一般可在2~3月内即出现OP。此外，跟骨X线照片也适合我国的小儿废用性OP的检查诊断，见图3-7-1。 长骨废用性OP的X线特点是：⑴骨皮质变薄，骨小梁稀疏，X线穿透性强，在长骨近、远侧部的骨骺端和关节周围可出现脱矿化征象，呈点状，透明区相当于小梁骨不规则吸收；⑵骨吸收分别有骨膜下（subperiosteal）、骨内膜内、皮质内和骨小梁骨吸收4种类型[1]。骨膜下骨吸收一般是甲状腺功能亢进所致，皮质内骨吸收常为老年性OP特征，坐骨神经切除导致骨膜周经降低而骨内膜没有变化，提示制动引起骨膜破骨细胞活化而致骨膜骨吸收。Singh Index根据骨吸收程度将股骨近端骨吸收分为I-IV级，对于预测OP病人股骨颈骨折有一定价值；⑶脊髓损伤制动后，在髋臼出现双皮质线[41]，年轻病人较年老者出现早，有其他骨包括非瘫痪制动骨也可出现双皮质线现象，这可能是皮质内骨严重缺乏的症状，说明有小梁骨及皮质骨的严重丢失。对此类病人进行康复锻炼时应特别防止发生骨折。 椎骨废用性OPX线表现为X线穿透性增强，骨架形态和椎体重线条突出。日本健康福利部（Japanese Ministry of Health and Welfare）OP研究小组提出，根据纵向骨小梁吸收情况分为I-III级（表4-7-3）[42]。 Jones等将废用性OP的X线表现分为四种类型：①普通型或泛发型；②斑点型；③骺端线状型或皮质下透明带型；④皮质分层型或挖空型。同一病人也可能同时有几种表现，其变化决定于制动期限及年龄，制动时间长和年轻者更易出现上述表现。 点状脱矿化表明小梁间有较大间隙。发生干骺端或皮质下空的线状透明带，常出现在制动早期，皮质分层改变常反映以哈弗管开始的吸收腔加大，也称为旁哈弗管骨吸收。如在内外膜表面出现分层即呈“挖空”状。 表4-7-3 椎骨OP的放射学诊断标准 分级 椎体的放射学形态 I级 纵向骨小梁明显突出 II级 纵向骨小梁模糊、粗糙 III级 纵向骨小梁看不清 【并发废用性OP的常见疾病】 废用性OP常并发于下列疾病。 一、脊髓损伤后截瘫 脊髓损伤后截瘫。由于被迫长期卧床及瘫痪肢体无肌肉收缩应力，常发生OP。截瘫患者可能还涉及甲状旁腺素、降钙素、VD活性产物1α,25-(OH)2D3及钙代谢变化。这可能与OP的发生也有关。对截瘫OP患者危害最大的就是股骨干骨折，当进行被动训练，或从床上移到轮椅的运动中，不小心跌伤，可造成股骨干骨折。 二、脑血管意外后偏瘫 无论哪种脑血管病所致的偏瘫均要被迫卧床一段时间，由于偏瘫侧肢体肌肉麻痹。肢体的运动受到极大的限制。肌肉收缩对骨刺激应力的消失，再加上卧床的失负荷，以及瘫痪后内分泌功能的改变。OP是不可避免的。长期卧床偏瘫侧肢体OP比健侧肢体严重，病理性骨折也多发生在偏瘫侧。因此在进行运动训练，特别是被动运动时一定要避免暴力引发骨折。 三、脊髓灰质炎麻痹肢体 脊髓灰质炎患者肢体肌肉麻痹越严重，受累肢体的骨骼发育就越差，OP就越严重。但只要患肢能负重而使骨骼发育差，OP也会不太严重。若患肢不能负重行走，则表现明显的OP。切断幼鼠坐骨神经可成功建立术侧废用性OP[43]。 四、单侧或双侧截肢 截肢后残肢骨若不负重，则会出现OP，现代假肢是末端闭合的，全面接触全面承重式假肢，由于残肢骨端负重及肌肉生理功能发挥，则残肢的OP明显的减轻，但仍有不同程度的表现。 五、骨折后制动 骨折后由于局部肿胀、疼痛使伤肢不敢活动。石膏、夹板或支架等外固定物可完全或部分地使伤肢功能处于废用状态。导致损伤肢体的骨矿物质的丢失，引起OP。这是骨折最常见的并发症，骨折后肢体被固定的范围越广、时间越长、OP越严重。因此应尽可能合理的减少固定范围，对不固定部位应尽早进行活动，早期功能锻炼，从而减少OP。 六、各种疾病长期卧床 不论何种疾病只要是迫使患者长期卧床就会造成骨矿物质丢失，引起OP，卧床时间越长，肢体运动功能越差，引起OP的程度就越重。如椎间盘突出。因髓核突出压迫或刺激神经，引起疼痛，使患者不敢活动。严重者可使受损神经根所支配的肌肉软弱无力、萎缩、松弛，对椎间盘突出者要求绝对卧床休息一段时间，因为这些患者易发生OP。 【防治】 废用性OP重点在于预防。应采取以运动锻炼为主的综合治疗措施。恢复所需时间可能比原来制动时间长，有些因制动时间过长难以恢复。 一、卧床体位 长期卧床或特别头低位卧床时存在体液向躯体上部和头部转移，它可导致面部水肿、鼻塞、体液容量增加，肌酐排泄减少，下肢体液容量降低，上下肢端骨骼和肌肉发生废用性萎缩。因此卧床患者应尽可能在床上坐起，保持头立位姿式（除非睡觉），避免体液头部转移，同时多翻身，对脊髓损伤患者建议每隔2h，翻身一次，避免褥疮发生。 二、运动锻炼 （一）体力运动 肌肉收缩活动产生对骨的应力，负重对骨的机械压力可刺激骨的形成，骨的产生不仅与负重有关，而且骨构塑与生理范围内负荷水平及应变率有关，在一定范围内不同的应力及每日的重复也能加强骨代谢，许多研究已表明一定强度的锻炼可增强年轻人的骨密度，对年老人也改善或防止其降低，参见本篇第1章第10节。长期卧床休息或缺乏重力将使骨矿含量减少，而运动员或长期从事体力劳动者骨量增加，为验证背部肌肉锻炼对椎骨BMC的影响。运动治疗OP机理包括[44]：①力学刺激导致细胞活动方式改变并增加营养和代谢转运。同时使成、破骨细胞间产生钙流并伴随有前列前腺素、生长因子等流动，对成、破骨细胞产生刺激作用，促进骨形成，抑制骨溶解。②使胶原和羟磷灰石等有机质和无机盐按1：1比例构骨，促进骨形成。③使骨内血流量增加，使成骨细胞活性升高，促骨形成，保持了骨内局部环境中性，抑制骨内钙溶解。④通过神经、内分泌调节，影响机体钙平衡。⑤有助于患者精神状态和食饮改善；增加营养物质如蛋白、钙、磷及VD等摄入。⑥进行户外活动还可接受充足阳光，促进胆固醇转变为VD，使钙吸收增加，减少钙丢失。 此外，运动增加对维持关节及软组织活动性，促进骨骼肌循环、预防并发症非常重要。 运动治疗的原则和注意事项：①根据造成肢体不活动的原因进行针对性处理。②对长期卧床患者只要病情允许就要尽早进行运动治疗。可根据病情积极进行床上四肢和躯干的主被动功能锻炼，肢体瘫痪病人，伤肢无自主活能力，可进行被动活动。③应循序渐进，运动量逐渐增加，运动范围从小到大。④不需要固定的肢体和关节要尽早活动训练，对于须采用石膏等外固定措施的病人，应将制动时间尽可能缩短，亦可酌情将石膏改用小夹板，以缩小固定范围，活动邻近关节。即使在制动期间也可进行伤肢的一些肌肉锻炼，凡不增加骨折端应力活动的肌肉收缩都是有利的。⑤主动运动为主，被动运动为辅，对瘫痪或麻痹的肢体进行被动运动训练，被动运动包括按摩，关节被动活动，挛缩或粘连肌肉（腱）牵长运动、僵硬关节的手法疗法及采用肢体持续被动运动器械等，可在特制的斜床上练习站负重，至少每天h以上。⑥注意力量适当。禁止暴力，避免间接损伤及骨折的发生，当进行负重站立行走时一定要小心，避免跌伤造成骨折。⑦避免关节软骨损伤和关节炎加重，必要者应采用等长肌肉收缩。 三、物理疗法 对废用性OP病除加强功能锻炼外，还可应用电疗、水疗、磁疗、温热疗法、生物反馈等物理疗法，可促进肢体软组织和骨骼的血液循环，增强肌力和新骨合成，有利于解除肌痉挛，缓解疼痛，采用电刺激可增加骨转换率。电刺激适用于肌力为0/5和1/5级病人。通过电刺激使被动肌收缩，促进成骨细胞活性，抑制骨吸收，恢复OP患者BMD或BMC。对于电刺激应掌握好刺激频率，选择的频率使病人应无不适感或疼痛。同时，应了解高频刺激和低频刺激骨骼肌能量代谢差异。 四、药物治疗 根据废用性OP发病机制，药物治疗应使用抗骨吸收药物（如二膦酸盐、降钙素、维生素K）为主。 （一）二膦酸盐 对降低废用性OP和制动所致的高血钙有一定作用，参见本篇第1章第5节。在脊髓损伤急性期、静脉内注射pamidronate抑制骨吸收标志物增加和随之发生的BMD降低。依替膦酸钠对偏瘫病人骨代谢影响研究发现，依替膦酸钠可增加血清1α,25-(OH)2D3、PTH和血清骨钙素，降低血ICTP和血离子钙。 （二）降钙素 常用鲑鱼降钙素、隔日肌肉注射50~100U，防止小梁骨丢失及减轻疼痛。可与二膦酸盐合用，以增加疗效，但近来Thomas研究报道，外固定胫骨的雌性Welsh山羊，给予SCT每月3次，共12周，结果未显示减少骨质丢失的作用。 （三）其他 OP补充各种类型的钙剂对废用性OP的预防均有一定的作用[45]，亦可增加废用性骨骼的骨密度，而补碳酸钙更加经济合理。氟对成骨细胞有兴奋作用，这与前述的二膦酸盐和降钙素具有抑制破骨细胞作用有所不同，最先使用的是氟化钠，发现其与钙剂具有相同的效果，使椎体骨折率降低。但对废用性OP的长期疗效有待观察。徐栋梁等报道，在动物实验BMP对去神经后废用性OP骨折愈合有明显促进作用[46]。 维生素K参与骨钙素与γ-羧基谷氨酸形成过程，还可促进成骨细胞的矿化反应，抑制骨吸收因子合成和骨吸收过程，因此也可用于废用性OP的辅助治疗。 此外，还可配合生长激素及中草药治疗。祖国医学认为废用性OP属“肾痿”范畴，其病理主要是脾肾亏虚，不能生髓养骨所致。因此，在辨证施治原则指导下，以补肾壮骨为主，辅以健脾益气之法，如左归丸或右归丸加减等。临床实践证明，疗效可靠。此外，在骨量开始减少时作为预防性用药，对延缓OP的发生就有裨益。 【参考文献】 1. 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用同源重组方法获得的c-Src-/-小鼠也发生骨质硬化症，但这种小鼠的破骨细胞数目增多，发生骨质硬化的原因是破骨细胞缺乏骨吸收功能[7]。在电镜下，破骨细胞不能表达有功能的PP60c-Src，故细胞H+-ATP酶的功能障碍，胞浆中的酸性小泡不能移到胞浆膜外。在人类，有两种骨质硬化症的发病与c-Src-/-小鼠模型类似。良性骨质硬化症（benign osteopetrosis）病人有肾小管性酸中毒，其病因是II型碳酸酐酶缺陷[8]，HCO3-不能生成，故骨吸收的酸性的局部微环境不能建立。 （二）H+-ATP酶缺陷 另一个例子是颅骨干骺增生不良症（craniometaphyseal dysplasia）。本病为一种遗传性颅骨骨质硬化症，病人的破骨细胞不能表达H+-ATP酶[9]，但除颅骨外，其他骨骼并无骨质硬化表现。现已基本明确，囊泡型H+-ATP酶（OC116）突变引起的骨质硬化症已鉴定出40多个突变类型[10，11]。突变的类型包括缺失突变、插入突变、无义突变和错义突变等，见表4-8-1。 表4-8-1 常染色体隐性遗传性重症骨质硬化症的遗传缺陷 DNA位点 突变类型和后果 等位基因 1024G→T（EX10） 剪接变异 杂合子 2412G→A（EX20） 终止突变 杂合子 1787G→A（EX15） 不明 纯合子 IVS2+4A→T（In2） 14AA缺失 纯合子 1438-1439del（EX12） 终止突变 纯合子 C5272del（EX9） 框架移位 杂合子（男性） G10106A（EX15，-1） 剪接变异 女性 C8759A（EX12） 终止突变 杂合子 G10106A（EX15，-1） 剪接变异，框架移位 ？ G10106A（EX15，-1） 剪接变异，框架移位 纯合子 C4391A（EX6，-6） 剪接变异 杂合子（男性） G4637A del（EX7） 缺失14AA，剪接变异 女性 11647-11650 del（EX9） 框架移位 杂合子（女性） ？ 错义突变（G405R）R444L 杂合子 注：基因（DNA）位于11/13q TCIRG1。EX：exon，外显子；In：intron，内含子。 Apt6i基因编码ATP酶的一个亚基，该基因突变小鼠（C57BL/6J）存在严重骨质硬化症，无牙齿萌出，伴生长发育障碍和骨畸形。此动物模型与人类的TCIRG1基因缺陷者相似。 （三）PU.1缺陷 PU.1编码含ETS结构域的转录因子，这种转录因子为髓样细胞和B淋巴细胞发育的必需因子（调节c-fms受体，CSF-1受体功能），缺乏该基因的动物无破骨细胞，故骨质硬化十分严重，但用PU.1补体的干细胞移植可逆转骨质硬化症。人类的致密性成骨不全症（pycnodysostosis）病人的破骨细胞不能降解骨基质（但降解矿物质的功能正常）。自发性无牙（tl）突变鼠（常染色体隐性遗传）用CSF-1可改善部分病理变化。CSF基因突变的杂合子为疾病携带者，纯合子发病[12]。tl鼠不能生成有功能的膜结合型CSF-1，故破骨细胞的分化障碍，破骨细胞的骨吸收活性很低[13]。 op/op鼠不能生成单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞。op/op鼠的骨质硬化与前述的mi/mi小鼠或C-Src-/-小鼠不同，用骨髓移植方法无法纠正，这是因为骨质硬化的基本原因不是破骨细胞或其前身细胞，而在生成破骨性谱系细胞所需的微环境。而op/op鼠的骨细胞和成纤维细胞还无表达M-CSF（CSF-1）功能（CSF-1基因突变所致），因而补充外源性CSF-1可纠正骨质硬化症。 op/op鼠的另一特点是当小鼠生长至22周左右时，巨噬细胞和破骨细胞可逐渐恢复正常功能（由于其他细胞因子代偿了CSF-1的功能）。 Klotho基因突变小鼠（kl/kl鼠）发生骨质硬化症，表达的OPG明显升高，再敲除OPG基因后，OPG表达下降，骨质硬化亦被部分纠正。说明OPG是引起kl/kl鼠骨质硬化的一种继发性因素。kl/kl小鼠生长障碍，其原因与GH抵抗有关。垂体GH细胞的GH分泌颗粒减少，但同时对GH也存在抵抗现象[14]。 （四）组织蛋白酶K缺陷 致密骨发育不全症的病因为组织蛋白酶K（cathepsin K）突变，突变型组织蛋白酶K不能降解I型胶原和其他骨基质蛋白。破骨细胞因此基因缺陷虽可使骨脱钙（矿物质溶解），但基质蛋白不能被分解，故导致骨的增生不良和骨质硬化症，但致密骨发育不全症尚伴有短肢畸形，肢端溶解和颅骨畸形等，详见第5篇第8章。 三、CLCN7缺陷 氯通道位于细胞浆膜和细胞器膜上，氯通道除调节细胞内外的电解质平衡外，还与细胞的增殖与发育以及细胞的电兴奋性有关。氯通道基因突变可引起一系列代谢疾病，穿膜Cl-通道障碍引起囊性纤维化和Bartter综合征、先天性肌强直症、Dent病、失明和骨质硬化症等[15]。 四、成骨细胞功能亢进 小鸡在感染leukosis病毒后，发生的骨质硬化症是由于成骨细胞功能过强所致，而破骨细胞的功能正常。人类的暂时性骨质硬化症可能与此型类似[16]。此外，在人类，Camurati-Engelmann病也是一种骨形成增加性疾病。是由于TGF-β1基因突变所致[17~19]。极少数骨质硬化症是常染色体隐性遗传性遗传病，其病因与成骨细胞功能过强有关。曾报道1例常染色体隐性遗传性骨质硬化女性患者在接受骨髓（来源于兄弟）移植后，获得痊愈。 【分型与临床表现】 临床上，骨质硬化症分为婴幼儿（恶性）型和成年（良性）型和Albers-Schönberg中间型三种类型。近年来，又发现了许多中间型（intermediate forms），见表4-8-2。 表4-8-2 人类骨质硬化症的分类（分型） 类 型 婴幼儿型 恶性型 常染色体隐性遗传（以ATP6i突变为主，少数为CLCN7突变所致） 伴生血功能障碍 伴神经变性病变 伴肾小管性酸中毒 常染色体隐性遗传（II型碳酸酐酶基因突变） 中间型 常染色体隐性或显性遗传（CLCN7突变） II型碳酸酐酶缺陷症 暂时型 不明 成年型 重型 常染色体显性遗传 轻型 I型 不明 II型（Albers-Schönoberg病） 常染色体显性遗传，CLCN7基因突变 注：CLCN7：氯通道7基因 亦有一些学者认为，中间型骨质硬化症应属于成年型中的一种亚型。此外，根据X线表现，放射学上又将骨质硬化症分为下列三型：⑴软骨内成骨性增生不良型，包括II型成年型骨质硬化症（Albers-Schonberg病）、致密性成骨不全症、内生骨疣（enostosis）、骨斑症（osteopoikilosis）、纹状骨质硬化症（osteopathia striata, voorhoeve病）；⑵膜内成骨性增生不良症，包括进行性骨干骺发育不良症（Camurati-Engelmann病）及其变异型、泛发性皮质骨增生症（hyperostosis corticalis generalisata, Van Buchem病）及其变异型；⑶混合性骨质硬化性增生不良症，包括Leri病和各种重叠性综合征等。 骨质硬化使骨髓腔缩小，生血细胞减少，出现髓外造血。骨骼的力学几何结构被破坏，血管减少，血液供应下降，骨的脆性增加，易发生骨折。 一、婴幼儿型骨质硬化症 此型骨质硬化症病例呈散发性发病，呈常染色体隐性遗传。临床上以恶性型多见，其病情严重，于早年夭折，但许多病例的表现不典型，骨质硬化开始出现新生儿期，有的患者可伴有Dandy-Walker综合征[20]。 （一）恶性型骨质硬化症 患者为婴幼儿，一般在10岁以前死亡。约30%可存活到5~6岁，极少数可存活到20~30岁，患者的智力正常，骨骼硬化表现呈弥漫性分布，骨髓腔罕见或完全见不到。X线的早期典型的表现为“骨中骨”，骨的组织病理特点是可见未被完全吸收的“软骨”，在其附近可见富含细胞的“胚胎骨”。 伴神经变性病变的骨质硬化症以神经系统表现为主要临床表现，病人可出现惊厥、抽搐、中枢性呼吸困难等。检查可发现脑皮层病变（MRI），这种病人对骨髓移植，钙三醇或干扰素γ的反应均很差。患者多于2岁前死。 伴肾小管性酸中毒、脑组织钙化和智力障碍者为II型碳酸酐酶基因突变所致，病人除有骨质硬化表现外，还伴有肾小管性酸中毒、脑组织钙化、智力下降、小脑畸形、牙咬合不全，详见第7篇第2章。此综合征主要见于中东和地中海地区。约50%的婴幼儿型（恶性型）骨质硬化症是编码116kD的破骨细胞ATP6I亚基的TCIRG1基因突变（如G405R）所致。取羊水单核细胞DNA作基因连锁分析和TCIRG1基因分析可于产前明确诊断[21，22]。病人血清PTH和ALP升高，活跃的成骨细胞衬附在海绵骨上，TRAP阳性的破骨细胞数目增多，形态正常，但a3亚基染色阴性。 （二）中间型骨质硬化症 多数患儿出生时“正常”，但X线检查均有程度不等的骨质硬化表现，10岁以前即发生多发性骨折，骨折后愈合困难，但常可存活到成年期。成年患者伴贫血和肝脾肿大，脾切除后血小板数可恢复正常。一般认为，II型碳酸酐酶缺陷症是一种中间型变异型骨质硬化症[23]，病人表现为高氯性酸中毒，其病因是II型碳酸酐酶基因突变所致，此外，常伴有生长发育延迟、智力障碍、反复骨折、神经压迫症状、牙咬合不全和脑钙化等表现，但血液学检查正常。 （三）暂时型骨质硬化症 患者有贫血、血小板减少和典型的骨质硬化X线表现，但可自行缓解，部分病例的病因与自发性II型碳酸酐酶突变有关，但也可能还存在其他病因。例如颅骨-骨干骺增生不良症的早期X线表现与一般骨质硬化症无法区别。 二、成年型骨质硬化症 成年型骨质硬化症常有家族史（常染色体显性遗传），患者有贫血、反复骨折和颅神经受损表现。 （一）重型骨质硬化症 主要表现为贫血、颅神经受损或反复感染，为婴幼儿型骨质硬化症的轻型存活至成年期患者。 I型常染色体显性遗传性骨质硬化症的特点是全身性骨硬化（以颅板增厚最突出），可伴听力下降，但一般无其他临床表现。骨脆性正常，骨折发生率不增加，致病基因可能定位于11q12-13，可能与TCIRG1或LRP5基因突变有关。 （二）轻型 症状和体征均很轻。临床上存在两种情况：I型主要表现为颅骨、脊椎和骨盆硬化、颅神经受损多见，但骨小梁的重建基本正常，骨的强度正常或增加，骨折少见。 II型常染色体显性遗传性骨质硬化症又称为Albrers-Schönberg病的病因为CLCN7突变，但此型骨质硬化症存在明显的不均一性，连锁分析和微卫生标记物分析就在1p21处发生5个位点，但主要的遗传位点可能在16p13.3。主要表现颅骨和广泛性脊椎终板硬化。由于脊椎椎体上下部的硬化更为明显，故可形成“三明治”样外观，而髂骨又可形成“骨中骨”外观[24]。骨转换率下降，骨折常见，血清肌酸激酶（BB型）升高[25]。 目前，引起II型常染色体显性遗传性骨质硬化症的病例均是氯通道7基因（chloride channel 7 gene, CLCN7）突变所致[26]，但CLCN7突变亦可引起恶性型骨质硬化症及中间型骨质硬化症（如G203D、P470Q等）[27]。 【诊断和鉴别诊断】 骨质硬化症的诊断较易，一般凭X线照片即可诊断，有困难时可作CT或MRI检查，详见第3篇第1和第2章。绝大多数骨质硬化症无骨代谢生化指标的异常，但II型碳酸酐酶基因缺陷或II型成年型骨质硬化症可有相应的生化指标异常，如II型成年型骨质硬化症患者的血清TRAP升高，有助于诊断。 骨质硬化症易合并骨髓炎（颌骨骨质硬化症易并发骨髓炎）[28~31]，另一方面，骨髓炎又需与骨质硬化症鉴别。有报道一些疾病（如骨髓瘤、系统性红斑狼疮）也可引起骨质硬化[32，33]。 【治疗】 骨质硬化的治疗较困难。在婴幼儿型骨质硬化症中，约50%的病例可用骨髓移植获得满意疗效，如果HLA配型良好，疗效可提高到70%，脐血干细胞移植可能是治愈本病的另一方法，配型良好者的疗效可达40%以上。 用纯化的血液前身细胞（来源于HLA配型符合的父母）亦可取得较好疗效。用骨髓移植无效者还可采用CSF-1或糖皮质激素（如泼尼松每天2mg/kg）。 在进行骨髓移植时，要先作骨组织学检查，特别要注意检查破骨细胞的形态与超微变化。如果破骨细胞巨大，细胞核和刷状膜数目明显增多，一般对骨髓移植的反应差[34]。此外，伴神经变性病变的骨质硬化症对骨髓移植的反应也差，其中有些病人的神经元细胞中含有包涵体，提示为“神经元”贮存病（neuronal storage disease）。 【参考文献】 1. 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