奥替拉西钾杂质结构分析奥替拉西钾杂质结构分析
奥替拉西钾稳定性试验过程中产生保留时间为 的杂质,代号:CCB,～限度为 。按照ICH Q3A/Q3B指导原则以及2005年SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》的要求～对药物中超过鉴定限度的有关物质皆应明确其来源～并推测可能的结构。
来源推测:CCB在原料中本身存在～原料稳定性试验过程中产生基本不发生变化。据此～推断CCB为原料合成过程中产生的杂质。
结构推测:
1、理论推导法:
奥替拉西钾的合成方法是以尿囊素原料～一步反应制得奥替拉西钾～期间经过开环和闭环反应。反应过程、重结...
奥替拉西钾杂质结构分析
奥替拉西钾稳定性试验过程中产生保留时间为 的杂质,代号:CCB,～限度为 。按照ICH Q3A/Q3B指导原则以及2005年SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》的要求～对药物中超过鉴定限度的有关物质皆应明确其来源～并推测可能的结构。
来源推测:CCB在原料中本身存在～原料稳定性试验过程中产生基本不发生变化。据此～推断CCB为原料合成过程中产生的杂质。
结构推测:
1、理论推导法:
奥替拉西钾的合成方法是以尿囊素原料～一步反应制得奥替拉西钾～期间经过开环和闭环反应。反应过程、重结晶均以酸将水溶液酸度调节至pH6.0的弱酸性,
奥替拉西钾在酸性条件下破坏CCB明显增大～未见其他显著杂质。据此～可以认为CCB在酸性条件下破坏具有相对的唯一性。
奥替拉西钾六元杂环中含多个酰胺键～且分子为轴对称结构～如下图示:
KCO2
4
NNH53
6ONO2H
1
在酸性条件下～能够产生唯一杂质的键断裂点为C-N酰胺键～以及与羧酸钾毗邻的C-N键。由于羧酸根强电负性的影响～与羧酸钾毗邻C-N键的不稳定性显
著高于C-N酰胺键。同时～碳氮双键形成对酸较不稳定的希夫氏碱结构～因此于与羧酸钾毗邻的C-N键处断裂的可能性更大。
因此～可以初步推定奥替拉西钾在酸性条件下开环产生的CCB的结构为:
OOO
HNNNCOH22HH mw:175.1
2、间接测定法
杂质(CCB) HPLC保留时间为 ～与奥替拉西钾保留时间相比较小。据此推测～CCB的化学极性应高于奥替拉西钾～佐证了CCB为奥替拉西钾在酸性条件下开环产生的羧酸。
另外～将酸破坏的奥替拉西钾进行LC-MS分析～可见明显的HPLC紫外吸收峰、MS峰信号～同时HPLC出峰早于奥替拉西钾～MS峰给出的MS信号为175.9988, 213.9725～初步确定信号175.9988为M+1～信号213.0725为M+K。该测定结果与理论推导法推测的CCB结构式所对应的分子量一致。
因此～在理论推导与间接测定的基础上～可以推定化合物CCB的化学结构式
OOO
HNNNCOH22HH为。
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