培美曲塞介绍（课堂PPT）

培美曲塞介绍概述一二临床研究三临床使用培美曲塞发展历程2004年2月，美国FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。培美曲塞化学结构一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。培美曲塞作用机理培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少，干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。与5-Fu/甲酰四氢叶酸相似与雷替曲塞相似与甲氨蝶呤（MTX）相似独特的作用机理捷佰立®抑制捷佰立®抑制捷佰立®抑制胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶捷佰立®抑制嘧啶合成捷佰立®抑制DNA合成捷佰立®抑制捷佰立®抑制嘌呤合成DNA,RNA合成培美曲塞作用机理FPGS——叶酰多谷氨酸合成酶IMP——次黄嘌呤核苷AMP——一磷酸腺苷GMP——一磷酸鸟苷TS——胸苷酸合成酶DHFR——二氢叶酸还原酶GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶ShihC,ChenVJ,GossettLS,etal.LY231514,apyrrolo[2,3-d]pyrimidine-baseantifolatethatinhibitsmultiplefolate-requiringenzymes[J].CancerRes,1997,57(6)1116-1123细胞膜DHFR还原型叶酸载体（RFC）培美曲塞-GIUndUMP+FPGSTSGARFT5,10-CH2-FH410-CHO-FH4IMPRNA&DNAPRPP+Gln磷酸核糖焦磷酸dTMPDNA合成FH2FH4AMPGMP培美曲塞培美曲塞作用机理示意图培美曲塞作用特性TS胸苷酸合成酶DHFR二氢叶酸还原酶特性1—叠加协同作用GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶培美曲塞作用特性培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后，在叶酰谷氨酸合成酶（FPGS）转化为多谷氨酸化形式，多谷氨酸化形式在肿瘤细胞内的半衰期延长；多谷氨酸存留于细胞内成为TS、GARFT的抑制剂；该抑制作用在细胞内具有时间（T）-浓度（C）依赖性，提高药物在肿瘤细胞内的作用时间和浓度。特性2—更长、更强抑瘤活性培美曲塞作用特性多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内，在正常组织浓度中水平很低所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药，多靶点作用而不易产生耐药性。特性3—抑瘤特异性、不易耐药概述一二临床研究三临床使用非小细胞肺癌2010NCCN指南晚期NSCLC治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 一线治疗含铂两药方案（培美曲塞、吉西他滨等）含铂两药方案+靶向维持治疗培美曲塞、西妥昔单抗、贝伐单抗二线治疗培美曲塞、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼三线治疗吉非替尼、厄洛替尼JMDBJMENJMEI培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.1725例初始治疗NSCLCⅢB、Ⅳ患者，ECOGPS:0～1试验组862例对照组863例随机分组培美曲塞500mg/m2d1，顺铂75mg/m2，d1吉西他滨1250mg/m2,d1d8，顺铂75mg/m2，d1试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究试验地区：26个国家，177个医疗单位入组时间：2004.07-2005.12给药周期：每3周为一周期，共六周期。两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。JMDB研究Studyefficacy－Results比较项目PC方案（n＝862）GC方案（n＝863）结果比较中位总生存期10.3月10.3月两组无差别无进展生存期4.8月5.1月12个月生存率43.5％41.9％24个月生存率18.9％14.0％有效率30.6％28.2％JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s306培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究显著延长非鳞癌患者生存期非鳞癌PC方案n=618GC方案n=634结果比较MedianOS/月11.010.1p=0.011MedianPFS/月5.264.96缓解率（RR）/%28.622.2培美曲塞顺铂（PC）和吉西他滨顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期相似，PC方案在治疗非鳞癌生存期有优势（p=0.011）。ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.Studyefficacy－Results非鳞癌亚组更具生存优势PC方案GC方案结果比较腺癌n=436n=411MedianOS/月12.610.9p=0.033大细胞癌n=76n=77MedianOS/月10.46.7p=0.027鳞癌n=244n=229MedianOS/月9.410.8p=0.050培美曲塞+顺铂和吉西他滨+顺铂一线治疗晚期NSCLC的腺癌和大细胞癌亚组患者的生存期上，培美曲塞组要优于吉西他滨组，且具有临床统计学差异。ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.超过1年Studyefficacy－Results非鳞癌亚组生存曲线腺癌大细胞癌ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.更低血液学毒性Studysafety－Results基线水平分析JMDB研究小结1、培美曲塞/顺铂方案一线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨顺铂方案，生存时间更长。2、培美曲赛/顺铂方案比吉西他滨/顺铂方案毒性更低。3、基于该研究结果，2008年9月FDA批准，批准培美曲塞与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的非小细胞肺癌的一线治疗方案。Studyconclusion培美曲塞国际临床研究1、ScagliottiG,TheOncologist.2009,P253-63.2、NasserHanna,JournalofClinicalOncology,.2004,P1589-97.3、TudorCiuleanu,Lancet.2009,P1430-40.安全性培美曲塞在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异。比吉西他滨、多西他赛毒性更小，安全性更高3/4级化疗毒性乳腺癌编号时间试验类型患者类型/例数治疗方案疗效12011Ⅱ期进展或转移性乳腺癌37例（35例可评价）培美曲塞RR26%(1CR,8PR),SD14%,中位PFS4.1月，OS18.9月22011Ⅱ期早期乳腺癌257例AP-D组：阿霉素+培美曲塞+多西他赛AC-D组：阿霉素+环磷酰胺+多西他赛AP-D组：pCR16.5%,临床缓解率59.5%AC-D组：pCR20.2%，临床缓解率68.1%32010Ⅱ期转移性或局部进展性乳腺癌73例A组：培美曲塞+吉西他滨（21天）B组：培美曲塞+吉西他滨（14天）A组和B组：RR23.8%和19.2%；中位OS16.2月和13.4月42007Ⅱ期局部进展或转移性乳腺癌50例培美曲塞+卡铂PR27(54%),RR54%,中位缓解持续时间11.1月，TTP10.3月52001Ⅱ期局部复发或进展期乳腺癌38例培美曲塞RR28%(CR1，PR9),中位OS13月，肿瘤缓解持续时间8月62010Ⅱ期转移性乳腺癌16例（14例可评价）培美曲塞+吉西他滨CR0，PR0，SD7，PD6,1未知本研究的试验设计无临床疗效72007Ⅱ期进展期或局部复发乳腺癌92例培美曲塞600mg/m2，P600组47例培美曲塞900mg/m2，P900组45例RR17%和15.6%，SD50%和50%，中位PFS4.2月和4.1月，TTP4.2月和4.6月82005Ⅱ期进展期乳腺癌80例培美曲塞RR36%,中位TTP2.9月，OS8.2月92005Ⅱ期转移性乳腺癌59例培美曲塞+吉西他滨PR14(24%),SD9(15%),中位缓解持续时间8.3月,OS10.3月，TTP3.7月，1年生存率49%，102003Ⅱ期转移性乳腺癌77例（可评价72例）培美曲塞CR3，PR12，RR21%,中位缓解持续时间5.5月，OS10.7月112009Ⅱ期进展期乳腺癌79例培美曲塞+阿霉素CR2(2.5%),PR42(53.2%),SD24(30.4%),PD7(8.9%),4(5.1%)未知，RR55.7%,中位TTP8.8月，2年生存率61.7%122006Ⅱ期进展期乳腺癌61例培美曲塞PR19(31.1%)、SD34(55.7%)、PD6（9.8%），未知2（3.3%）一线治疗晚期或转移的Ⅱ期临床研究36例初治晚期或转移患者用药方案，培美曲塞第一天600mg/m2,14天为一个周期，用药中补充叶酸、维生素B12、地塞米松。肿瘤缓解率培美曲塞单药治疗的RR为26%，CBR为40%。Studyefficacy－Results生存曲线患者的中位PFS是4.1个月，中位OS18.9个月。MedianPFSMedianOSStudyefficacy－Results不良反应培美曲塞血液学和非血液学毒性很少，用药安全性高。其3-4级毒性主要表现为嗜中性粒细胞减少症36%，白细胞减少17%，疲劳14%。Studysafety－Results研究小结1、培美曲塞一线治疗乳腺癌患者，延长患者总生存时间。2、培美曲塞治疗方案毒性更低。3、该研究14天方案较常用的21天方案，虽没明显提高疗效，但大大降低患者的不良反应，为联合其他药物治疗留下空间。4、该研究入组病例少，但对于晚期或转移乳腺癌的一线治疗，培美曲塞可以作为一个新的尝试选择。Studyconclusion治疗多种肿瘤疾病作者治疗方案病例有效率中位生存期主要不良反应及毒性头颈部癌PivotX,2001培美曲塞35例SD=44.1%5.6月贫血、中性粒细胞减少胃癌KimYH，Ⅱ期2008培美曲塞/顺铂50例RR=26%6.6月49%中性粒细胞减少、厌食10%、毒性可耐受胰腺癌SeitzJF,Ⅱ期2004吉西他滨/培美曲塞一年生存率29%6.5月中性粒细胞减少、毒性可耐受肠癌AtkinsJN,Ⅱ期，2005培美曲塞/奥沙利铂54例RR=29.6%12.3月中性粒细胞减少、血小板减少%膀胱癌Paz2AresL,Ⅱ期，1998培美曲塞31例RR=30%11个月中性粒细胞减少、贫血宫颈癌GoedhalsL,Ⅱ期，2006培美曲塞35例PR=18%SD=71%15.2月中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少权威指南推荐欧洲呼吸学会和欧洲胸外科医师学会恶性胸膜间皮瘤诊疗指南非小细胞肺癌膀胱癌卵巢癌宫颈癌概述一二临床研究三临床使用培美曲塞的早期Ⅰ临床研究:该临床研究表明:最大耐受剂量（MTD）是培美曲塞600mg/m2，顺铂100mg/m2，培美曲塞剂量限制性毒性主要是白细胞减少、中性粒细胞减少、延迟性疲劳。推荐用法用量—21天方案捷佰立（第一天）500mg/m2，用0.9%氯化钠注射液溶解并稀释至100毫升，10分钟以上静脉滴注，21天为一周期。30分钟后顺铂（第一天）75mg/m2，按其标准滴注，21天为一周期叶酸350ug-1000ug/次（最常用剂量是400ug），首次捷佰立给药前7天开始口服（至少服用5次日用剂量），服用整个治疗周期，每日一次，至末次捷佰立给药后21天停服。维生素B121000ug/次，首次捷佰立给药前7天内肌肉注射一次；以后每3个周期（9个星期）肌注一次，可与捷佰立用药在同一天进行。地塞米松4mg/次或相近剂量，每日2次，捷佰立用药前日、当日和次日，连服三天，以防皮疹。总共化疗4-6个周期补充叶酸和维生素B12意义意义1、控制毒副反应2、提高患者耐受性3、提高治疗依从补充叶酸和维生素B121、血液学毒性等不良反应增加与同型半胱氨酸的高浓度相关2、叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度有效控制毒副反应毒性反应培美曲塞+顺铂足量补充（n=168）/%部分或未补充（n=58）/%血液学毒性血红蛋白减少4.26.9白细胞减少14.925.9中性粒细胞减少23.241.4血小板减少5.46.9非血液学毒性恶心11.922.4呕吐10.720.7腹泻3.66.9口腔炎3.06.9厌食1.25.2中性粒细胞减少引起的发热0.65.2皮疹0.63.4VogelzangNJ,RusthovenJJ,SymanowskiJ,etal.PhaseIIIstudyofpemetrexedincombinationwithcisplatinversuscisplatinaloneinpatientswithMalignantPleuralMesothelioma[J].JClinnicalOncology,2003,21(14):2636-2644.3/4度不良反应比例注意事项1、在进行使用捷佰立®治疗前，患者必须在中性粒细胞数(ANC)≥1500/mm3，血小板计数须≥100,000/mm3，肌酐清除率≥45mL/min，才能开始本品治疗。2、肌酐清除率<45mL/min，不应给予捷佰立®治疗。3、每周期治疗需进行肝功能和肾功能的检查。小结1、三靶点作用协同，抑制肿瘤活性强，不易产生耐药。2、FDA和欧盟批准，是恶性胸膜间皮瘤（MPM）治疗的标准药物。3、NCCN2010年非小细胞肺癌临床实践指南（中国版），权威推荐培美曲赛用于一线治疗、维持治疗、二线治疗用药方案。尤其是非鳞状组织学非小细胞肺癌（NSCLC）患者。一线疗效优于吉西他滨，二线治疗优于多西他赛，维持治疗优于其它用药，患者获得更长生存得益，毒副作用明显减小。4、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等妇科肿瘤也有很好的临床疗效。谢谢！