中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅰ)——适应证、预处理方案及供者选择

中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅰ)——适应证、预处理方案及供者选择(完整版)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已经广泛用于恶性血液病和非恶性血液病的治疗。在我国，仅参加HSCT登记的移植中心已经达到60个，但各个中心的移植指征、预处理方案和供者选择各不相同。为了规范我国allo-HSCT适应证和移植时机、为患者推荐合适的预处理方案和供者，我们在参考NCCN指南、欧洲骨髓移植协作组(EBMT)指南的基础上，制订了体现中国特色的专家共识。一、allo-HSCT的适应证和移植时机当具有某些特征的患者采用非移植疗法预期效果很差，或者已有资料显示该组患者接受移植的疗效优于非移植时，这类患者具有HSCT的指征。(一)恶性血液病1．急性髓系白血病(AML)：(1)急性早幼粒细胞白血病(APL)：APL患者一般不需要allo-HSCT，只在下列情况下有移植指征：1)APL初始诱导失败；2)首次复发的APL患者，包括分子生物学复发(巩固治疗结束后PML/RARα连续两次阳性按复发处理)、细胞遗传学复发或血液学复发，经再诱导治疗后无论是否达到第2次血液学完全缓解，只要PML/RARα仍阳性，具有allo-HSCT指征。(2)AML(非APL)：1)年龄≤60岁：①在CR1期具有allo-HSCT指征：Ⅰ．按照WHO分层 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 处于预后良好组的患者，一般无须在CR1期进行allo-HSCT，可根据强化治疗后微小残留病(MRD)的变化决定是否移植，如2个疗程巩固强化后AML/ETO下降不足3log或在强化治疗后由阴性转为阳性；Ⅱ．按照WHO分层标准处于预后中危组；Ⅲ．按照WHO分层标准处于预后高危组；Ⅳ．经过2个以上疗程达到CR1；Ⅴ．由骨髓增生异常综合征(MDS)转化的AML或治疗相关的AML。②≥CR2期具有allo-HSCT指征：首次血液学复发的AML患者，经诱导治疗或挽救性治疗达到CR2后，争取尽早进行allo-HSCT；≥CR3期的任何类型AML患者具有移植指征。③未获得CR的AML：难治及复发性各种类型AML，如果不能获得CR，可以进行挽救性allo-HSCT，均建议在有经验的单位尝试。2)年龄>60岁：如果患者疾病符合上述条件，身体状况也符合allo-HSCT的条件，建议在有经验的单位进行allo-HSCT治疗。2．急性淋巴细胞白血病(ALL)：(1)年龄>14岁：1)在CR1期具有allo-HSCT指征：原则上推荐14~60岁所有ALL患者在CR1期进行allo-HSCT，尤其诱导缓解后8周MRD未转阴或具有预后不良临床特征的患者应尽早移植。对于部分青少年患者如果采用了儿童化疗方案，移植指征参考儿童部分。>60岁患者，身体状况符合allo-HSCT者，可以在有经验的单位尝试在CR1期移植治疗。2)≥CR2患者均具有allo-HSCT指征。3)挽救性移植：难治、复发后不能缓解患者，可尝试性进行allo-HSCT。(2)年龄≤14岁：1)CR1期患者的移植：推荐用于以下高危患者：①33d未达到血液学CR；②达到CR但12周时微小残留病(MRD)仍≥10-3；③伴有MLL基因重排阳性，年龄<6个月或起病时WBC>300×109/L；④伴有Ph染色体阳性的患者，尤其对泼尼松早期反应不好或MRD未达到4周和12周均为阴性标准。2)≥CR2期患者的移植：很早期复发及早期复发ALL患者(附件1)，建议在CR2期进行HSCT；所有CR3以上患者均具有移植指征。3)挽救性移植：对于难治、复发未缓解患者，可在有经验的单位尝试性进行allo-HSCT。3．慢性髓性白血病(CML)：(1)新诊断的儿童和青年CML患者，具有配型相合的同胞供者时；如果有配型较好的其他供体，在家长完全知情和理解移植利弊的情况下，也可以进行移植；(2)慢性期患者如果Sokal评分高危而EBMT风险积分≤2，且有HLA相合供者，可选择移植为一线治疗；(3)对于伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑移植；(4)在伊马替尼治疗中或任何时候出现BCR-ABL基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT；(5)对第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者，可进行allo-HSCT；(6)加速期或急变期患者建议进行allo-HSCT，移植前首选TKI治疗。4．MDS：包括MDS及MDS／骨髓增殖性肿瘤(MPN)[慢性幼年型粒-单核细胞白血病(CMML)、不典型CML、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、MDS/MPN未分类]。(1)IPSS评分中危Ⅱ及高危患者应尽早接受移植治疗；(2)IPSS低危或中危Ⅰ伴有严重中性粒细胞或血小板减少或输血依赖的患者；(3)儿童JMML患者。5．骨髓纤维化(MF)：中危Ⅱ和高危原发或继发性MF患者IPSS或动态IPSS(DIPSS)评分见附件2。6．多发性骨髓瘤(MM)：allo-HSCT适用于具有根治愿望的年轻患者，尤其具有高危遗传学核型的患者，如t(4；14)；t(14；16)；17p-，或初次自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后疾病进展需要挽救性治疗的患者。7．霍奇金淋巴瘤(HL)：难治或auto-HSCT后复发患者。8．非霍奇金淋巴瘤(NHL)：(1)慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)：年轻患者在下列情况下具有auto-HSCT指征：1)嘌呤类似物无效或获得疗效后12个月之内复发；2)嘌呤类似物为基础的联合方案或auto-HSCT后获得疗效，但24个月内复发；3)具有高危细胞核型或分子学特征，在获得疗效或复发时；4)发生Richter转化。(2)其他：滤泡淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤，在复发、难治或≥CR2患者具有allo-HSCT指征。成年套细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤患者，当配型相合的供者存在时，CR1期患者也可以考虑allo-HSCT。(二)非恶性血液病1．再生障碍性贫血(AA)：(1)新诊断的重型再生障碍性贫血(SAA)：患者年龄<50岁(包括儿童患者)，病情为SAA或极重型SAA(vSAA)，具有HLA相合的同胞供者；儿童SAA和vSAA患者，非血缘供者≥9/10相合，HSCT也可以作为一线选择；有经验的移植中心可以在患者及家属充分知情条件下尝试其他替代供者的移植。(2)复发、难治SAA：①经免疫抑制治疗(IST)失败或复发，<50岁的SAA或vSAA，有非血缘供者、单倍体相合供者具有移植指征，在有经验的单位，也可以尝试脐血移植；②经IST治疗失败或复发，年龄50~60岁，体能评分≤2，病情为SAA或vSAA，有同胞相合供者或非血缘供者也可进行移植。(3)输血依赖的非SAA患者，移植时机和适应证同SAA。2．阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)：SAA/PNH移植参考SAA。3．地中海贫血：HSCT适用于依赖输血的重型地中海贫血，如重型地中海贫血、重型血红蛋白E复合地中海贫血、重型血红蛋白H病等。一般建议尽量在患儿(2~6岁)疾病进展到三级(附件3)前接受HSCT。4．范可尼贫血：在输血不多且并未转变为MDS或白血病时。5．其他：如重症联合免疫缺陷综合征(SCID)等先天性缺陷、黏多糖累积症等先天遗传代谢病等。二、预处理方案(一)恶性血液病1．白血病/MDS方案：1)一般强度的预处理方案：清髓预处理方案(MAC)常用的有经典TBICy和BuCy方案及其改良方案，后者以北京大学血液病研究所的方案在国内应用最多( 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1)，其他如包含马法兰(Mel)的方案，因为药物来源受限国内很少应用。表1经典和改良的清髓预处理方案抗胸腺细胞球蛋白(ATG)一般用于替代供者的移植，剂量不等，ATG(商品名即复宁)常用剂量为6~10mg/kg，或费森尤斯生产的兔抗淋巴细胞球蛋白(ATG-F)应用剂量为20~40mg/kg；为降低移植物抗宿主病(GVHD)，更低剂量ATG也尝试用于配型相合的同胞HSCT中。2)治疗白血病/MDS的减低强度预处理(RIC)方案：RIC方案有多种，主要为包括氟达拉滨的方案和(或)减少原有组合中细胞毒药物剂量增加了免疫抑制剂如ATG的方案(表2)。表2治疗白血病／骨髓增生异常综合征的减低强度预处理(RIC)方案3)加强的预处理方案：加强的预处理方案一般在经典方案基础上增加一些药物，常用Ara-C、依托泊苷(Vp16)、Mel、TBI或氟达拉滨、赛替哌等，常用于难治和复发的恶性血液病患者(表3)。表3经常采用的加强预处理方案预处理方案的选择受患者疾病种类、疾病状态、身体状况、移植供者来源等因素的影响。55岁以下的患者一般选择常规剂量的预处理方案，年龄大于55岁或虽然不足55岁但重要脏器功能受损或移植指数大于3的患者，可以考虑选择RIC方案，而具有复发难治的年轻恶性血液病患者可以接受增加强度的预处理方案。增加强度的预处理在一定程度上降低了复发率，但可能带来移植相关死亡率增加，不一定能带来存活的改善；而RIC方案提高了耐受性，需要通过免疫抑制剂和细胞治疗降低移植后疾病的复发率，有报道组合方案用于治疗复发难治的恶性血液病，如FLAMSA(氟达拉滨＋安吖啶)续贯RIC。也可以采用常规预处理方案，移植后通过调节免疫抑制剂或细胞治疗加强移植物抗白血病(GVL)效应。2．其他恶性血液病：见表4。表4多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤的预处理方案也可以采用白血病的清髓预处理方案，如经典BuCy或TBICy方案，北京大学人民医院采用改良BuCy方案。(二)非恶性血液病1．SAA：同胞相合移植的预处理方案为Cy-ATG，非血缘供者移植推荐采用FluCy-ATG方案，单倍体相合的移植治疗SAA尚无统一的预处理方案(表5)。表5重型再生障碍性贫血的预处理方案2．地中海贫血：采用与白血病相同的常规强度预处理方案疗效欠佳，国内一般采用加强的预处理方案(表6)。表6地中海贫血的预处理方案3．范可尼贫血：HSCT治疗范可尼贫血经常采用FluCyATG预处理(Flu150mg/m2，Cy5~10mg·kg-1·d-1，共4d；兔抗人ATG10mg/kg)进行allo-HSCT，替代供者移植可以再增加低剂量TBI。三、HLA配型及供者选择原则(一)HLA配型：HLA相合的同胞是allo-HSCT的首选供者，次选供者为单倍体相合亲属、非血缘志愿供者和脐血。在没有相合的同胞供者时，供者的选择应结合患者情况(病情是否为复发高危、年龄、身体状况)、备选供者具体情况，及移植单位的经验综合考虑。1．单倍体相合供者移植特点：①绝大多数患者可以找到单倍体相合供者，而且单倍体供者往往不只1个，可以从中选优；②无需长时间等待，供者配型及查体一般2~3周，特别适于需要尽早移植的患者；③能够取到足够数量的细胞，对于高危复发患者，可以预存备用或再次采集；④可以根据需要获得骨髓和(或)外周造血干细胞；⑤对于高危的恶性血液病患者，移植后血液病复发率较非血缘移植低；⑥急性GVHD(aGVHD)发生率较非血缘移植略高，需要经验丰富的移植团队；⑦移植疗效与配型相合的同胞供者移植、非血缘供者移植疗效相似。在单倍体相合供者中，建议选择顺序为：子女、男性同胞、父亲、非遗传性母亲抗原(NIMA)不合的同胞、非遗传性父亲抗原(NIPA)不合的同胞、母亲及其他旁系亲属。2．非血缘供者移植特点：①查到供者的机会低，选择余地有限；②查询供者到移植需要等待的时间长，一般3~6个月；③对HLA配型相合的相合程度要求高，HLA-A、B、C、DRB1、DQ、高分辨中，最好的供者为高分辨9/10或10/10相合，8/10相 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 时满足A，B,DRB1中5/6相合时也可以考虑；④存在悔捐风险；⑤再次获取淋巴细胞或造血干细胞有一定难度；⑥非血缘移植后重度aGVHD发生率略低于单倍体移植，但在标危患者中复发率高于单倍体相合移植；⑦存活率和无病存活率与单倍体相合的供者移植相似。3．脐血移植的特点：①查询快、获得及时，无悔捐问题；②细胞数量受一定限制，CBT选择标准要结合配型、细胞数和病情综合考虑。对于恶性血液病，供受者HLA配型≥4/6位点相合，冷冻前TNC>(2.5~4.0)×107/kg(受者体重)，CD34+细胞>(1.2~2.0)×105/kg(受者体重)；对于非恶性疾病，HLA≥5/6位点相合，有核细胞计数(TNC)>3.5×107/kg(受者体重)，CD34+细胞>1.7×105/kg(受者体重)；③GVHD发生率低且程度轻；④造血重建较慢，感染发生率较高；⑤不能再次获得造血细胞。需要移植经验丰富的团队；⑥治疗恶性血液病时可以达到与非血缘供者移植相似的疗效。(二)供者选择的原则：当患者不具备同胞相合的供者时，高复发风险患者首选有血缘关系的供者以利于及时移植和移植后淋巴细胞输注，预计移植后不需要细胞治疗的标危患者可用选择非血缘供者，儿童患者可以选择脐血移植。总之，移植的疗效受多个环节影响，与移植的预处理强度、供者选择和患者的病情、身体状况密切相关，对于群体的处理需要做到规范，对每例患者病情处理应该得到个体化。理想的状况是从诊断开始将患者进行危险度分层，为患者 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 总体的治疗方案，有计划地使患者在最恰当的时机接受HSCT治疗。