临床试验统计学要求

临床试验方案设计的统计学要求内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理n通过显示试验药物优于对照药（安慰剂、低剂量、阳性药）证明试验药物的作用。n阳性对照试验可通过显示新药与已知的有效药物作用相似而证明其有效。 1 、目的证明试验药物具有某种临床作用（或有规定大小的作用）2、统计设计的类型nn显示优效性的设计：优效性检验（superioritytrial）的目的是显示试验药优于对照药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药，剂量间的优于比较。显示等效或非劣性的设计：等效性检验（equivalencetrial）的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。非劣效性检验（non-inferioritytrial）的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药.内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理1 、设立对照组的目的主要目的：区分试验药物结果（症状、体征或其它病情的改变）与其它因素，如疾病的自然进展、观察者或患者的期望、其它治疗措施等。对照组的结果可以显示：假如没有接受试验药物（或者接受另外一种已知有效药物），患者会发生什么情况。2、临床试验设立对照的意义nn可排除或控制疾病的自然变化可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响在新药临床试验中，非处理因素是除药物因素以外的其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包括试验条件、受试者本身、环境因素等，只有通过设立对照才能鉴别药物的作用。试验组：T+NT=Te+NTa对照组：NT=NTa式中，T为处理因素；NT为非处理因素；Te为处理效应；NTa为非处理因素的影响3 、对照组类型nnnn安慰剂对照受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组剂量平行对照受试者被随机分配入若干剂量组中的一组，可设或不设安慰剂对照组阳性药物对照试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，通常是随机和双盲设计外部对照（历史对照）对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，即非平行随机对照组（1）安慰剂对照试验nnnn最大限度减少受试者和研究者偏倚，能可靠证明药物的有效性。所需样本量较小，试验效率高。采用安慰剂对照可能会出现伦理学、可接受性以及可行性问题。修正的安慰剂对照设计可以解决伦理学问题（如有限的安慰剂阶段、“早期脱离”设计、随机撒药设计、不平衡的随机设计等）安慰剂或“无治疗”在以下场合伦理上可接受：目前还没有确定的有效的干预风险很小阳性对照没有可信的结果，无严重（不可逆）的风险确定有效的干预方法无法使用（2）量效对照试验nnn量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之间的关系，和/或证明药物疗效。量效关系研究中设立安慰剂组( 零剂量组) 优点：可以避免由于各种剂量产生相似作用，不能评价是否所有剂量都有同样有效或同样无效。可以估计药物作用的绝对大小采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚（3）阳性药物对照nnnn试验设计最关健问题：该试验是用于证明两药之间的差异，还是证明非劣效性或等效性。在非劣效或等效试验中，阳性对照药需是正广泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果（评估阳性对照有效性历史证据），阳性对照药原有的用法和用量不得任意改动。在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治疗，不公正的主观评价，倾向于将效果处于临界状态的病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚。大样本量问题。（4）外部对照（历史对照）n nn“基线对照试验” 属于外部对照试验，将观察到的相对于基线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可能发生的状况相比较。存在无法控制偏倚使外部对照试验限于在治疗作用十分显著、疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用（如抗休克治疗、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。另外，疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗对终点的影响可准确描述的试验。由于不能采用盲法设计，因此，外部对照存在由患者、研究人员引起的偏倚，往往过高地估计试验治疗的有效性。v交叉设计 (crossover design) v析因设计 (factorial design) 4、对照试验设计的常用类型v平行组设计 (parallel group design) （1）平行组设计为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同外，其余条件相同。平行组对照设计分析思路组间比较试验组：疗前同质性比较对照组：疗前疗后 => 差值疗后 => 差值内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理1、随机化n含义：(1)抽样的随机(代表性)：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(2)分组的随机(均衡性)：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(3)实验顺序的随机(客观性)：每个研究对象先后接受处理的机会相同。方法：nnnn临床试验中可采用分层、分段 随机化方法。分层随机化：有助于保持层内的均衡性，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时，也应按主要影响因素分层。分段随机化：有助于减少季节、气温及疾病流行波动等因素对疗效的影响。每段的长度(block size) 不宜太长或太短，视临床试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的目的。nn申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。随机化的方法和过程应在试验方案中阐明，但使人容易预测的（如分段长度等）随机化的细节不应包含在试验方案中。内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理•试验设计的类型；•主要变量的性质(数值变量或分类变量)；•临床上认为有意义的差值；•检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。每个临床试验的样本量应符合统计学要求。 1、确定样本含量的因素2 、假设检验与两类错误无效假设 H o : mt  ­ mc  = D= 0 试验药与对照药不存在差异备择假设 H 1 : mt  ­ mc  = D¹ 0 试验药与对照药存在差异α：第I 类错误（假阳性）当H 0 是真实时，拒绝H 0 的概率。（例：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有差异）β：第II 类错误（假阴性）当H 0 是不真实时，不拒绝H 0 的概率。（例：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论其有差异） 1 ­ β：功效当试验药与对照药总体确有差异时，推论其有差异的概率，一般要求在0.8 以上。3 、确定样本例数的参数­nnn a(有统计学意义) 水平一般规定为 0.05 b一般规定为£0.20 Þ或检验功效 = 1  b³0.80 p £0.05 Þ有统计学意义Þ即犯第 I 类错误(a) 的可能性等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个，等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。界值δ的建议标准：两个率比较：δ一般取10%或取阳性对照组率的10%，两个均数比较：δ可取1/5-1/2个标准差，或对照组均数的1/10-1/5.也可根据既往经验，血压：2-3mmHg，胆固醇：20mg/dl。（结合临床实际确定）11 ­­ β0.80134 0.83464 0.86201 0.88608 0.90630 β0.19866 0.16536 0.13799 0.11392 0.09370 α0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 对照组n 2 60 65 70 75 80 试验组n 1 120 130 140 150 160 例：根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为 49.1%,取α=0.05,β<0.20,试验组与对照组按2:1设计， H 0 :P 1 =P 2 最后选择n 1 =160,n 2 =80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。再考虑脱落因素，按20%计，取n 1 =200,n 2 =100。样本含量估计举例样本含量估计不足的后果：科学角度：试验结果不能做出判断可能得到不可靠或错误结论风险：机会原因，有效治疗误判为无效浪费资源内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理ITT原则（意向性分析原则Intention-To-TreatPrinciple)分析应包括所有随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按此原则所作的分析是最好的分析，要求每一个随机分到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果如疗效、安全性评价，不考虑依从性。三种数据集­­nn全分析集（Full Analysis Set ,FAS ）按意向性(intention-to-treat ，ITT) 原则确定的数据集。包括所有按随机顺序入组且至少有一次观察的受试者。安全性数据集（SafetyAnalysisSet）所有按随机顺序入组后至少接受一次治疗的受试者。n符合方案集(PerProtocolSet)亦称为“合格病例”或“可评价病例”样本。依从性好，接受治疗2/3 以上，主要变量已经测定，未违背试验方案等。一般是指全分析集中符合下列三个条件的受试者：•主要指标的基线值完备；‚不违背方案，符合入选排除标准，未合并使用不许用的违用药物；ƒ依从性好(80% ～120% 之间) 。n不包括严重违反方案的受试者 1.违反入选排除标准 2.合并使用禁用药物 3.无主要变量的基础数据不同数据集的作用nnn安全性分析应使用安全性分析人群全分析集：对治疗效果估计保守，更能反映药物正式上市后的实际疗效。符合方案集，必须强调符合方案，但是由于符合方案集来自剔除了一些受试者的全分析集，其结果易导致偏倚，可能过高估计药物疗效。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。nn对主要变量的统计分析，应分别用ITT 和PP 数据集进行分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理1、主要变量：又称目标变量或主要终点。主要变量能够为临床试验目的提供可信证据。临床试验的主要变量应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要变量必须在临床试验前确定，数目不宜太多（最好不超过2个）。2、次要变量：是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标.有效性评价指标nn3.复合变量如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成一个复合变量 (composite variable)。临床上常采用的量表 (rating scale)就是一种复合变量。4.全局评价变量将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。nn检验假设的构建和检验用统计量结论的推断假设检验n可信(置信）区间提供一个围绕某统计量(如样本均数) 的范围，以一定可信度包含相应的参数(如总体均数). n例如，样本均数的 95% 可信区间可以解释为：“有 95% 的把握认为该区间覆盖总体均数". 可信区间 (Confidence Interval,CI)200 名受试者, 有效性评价指标­­­成功率，试验药: 88%, 对照药: 90%,    95% CI: (­8.6% 4.6%) 观察到试验组与对照组成功率之差如：­ 2% (样本率) 4.6% ­ 8.6% 0% 总体率估计有效性评价对药物有效性评价应给出每个时间点的统计描述结果，列出检验统计量和P 值。用方差分析进行主要指标有效性分析时，应考虑治疗，中心和指标基线值的影响（协方差分析）对主要变量为分类指标有效性分析，需考虑中心效应，可用CMH 方法或混合效应模型 (mixed effect model) 等。为评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、阳性对照药平行对照、多中心临床研究设计方案，整个试验过程历时18 周，其中药物治疗16 周，以16周测定的HbA1c 相对基线周变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定如果试验组主要疗效指标不比阳性对照药差0.3 ，即可判定试验药有效，必要时还可进一步评价是否优于对照药。这里提出的是一个非劣效检验的问题，根据对照药的有效性，由临床专家提出了0.3这一非劣效的标准，即：当两组主要疗效指标的总体差值不超过0.3时，该差距在临床上没有实际意义，认为两组药物疗效相当。举例(( 两均数之差)) 1、主要疗效指标治疗前后变化HbAlc(%)-22、各中心主要疗效指标治疗前后变化各试验中心主要疗效指标的基线和差值1086420123456-4试验中心基线(试验组)基线(对照组)差值(试验组)差值(对照组)3、主要疗效指标中心效应分析4、主要疗效指标有效性分析有效性判定: Δ=0.3 ，单侧95% 下限为­ 0.37 ，小于非劣效界值­ 0.3 ，尚不能认为试验药不比阳性对照组差。等效性分析实例：试验药：415 例，有效108 例，有效率26.0% ，对照药 422 例，有效129 例，有效率30.6% ，等效性界值：Δ=10% ，­ ­ ­ 试验组与对照组有效率的差值4.6% ，相应的95% 可信区间11.7% ， 2.6% 由于95% 可信区间不在10%~10% 内，根据现有资料不能判断试验药与对照药具有临床等效性。注意：阳性对照优效性检验结果P>0.05 不等于非劣效或等效，差异性检验结果P>0.05 不等于疗效相当，得不出结论，试验失败内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理不良事件(AdverseEvent)v凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，以上异常反应均应作为不良事件（AE）准确记录及随访。不良事件与药物因果关系判断有关指标：n n n n n 1.1 开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。1.2 可疑的不良反应是否符合该药物已知的不良反应类型。1.3 所可疑的不良反应是否可以用相关的病理状况、合并用药、现用疗法、曾用疗法来解释。1.4 停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻或消失。1.5 再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。因果关系的判断：依据上述五个指标，分析因果关系为肯定、很可能、可能、可疑和不可能五级。SFDA 推荐的不良反应分析方法肯定很可能可能可疑不可能与用药有合理的时间顺序 + + + + ­ 已知的药物反应类型 停药后反应减轻或消失 + + + + + ± + ± ­ ­ 再次给药后反应反复出现 + 无法用疾病、合用药等解释+ ？+ ？­ ？ ± ­ ­安全性评价列举不良事件发生频率（分别列举全部，相关，严重不良事件），用Fisher精确概率法比较组间差异；列举各种不良事件发生例数和人次数；列举不良事件严重程度发生频率；列举不良事件清单。实验室指标比较试验前后组间各指标临床意义变化，计算变化率：实验结束后临床意义频数/实验前临床意义频数。列出各指标实验结束后异常且有临床意义的病例资料。内容概要nnnnnnnnn一、临床试验的目的与类型二、对照组的选择三、随机化与盲法四、样本含量估计五、多中心临床试验六、统计分析的数据集七、有效性评价八、安全性评价九、临床试验的数据管理3.8 数据管理目的:把试验数据迅速、完整、无误地纳入报表，所有设计数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。原始数据 CRF 数据库统计结果保持一致78 数据管理要求n及时、正确填写病例报告表(CRF) n核对原始记录(临床试验监查) n数据双份录入、比对n数据逻辑检查和疑问修正n数据锁定n揭盲nnnnnnn盲态审核考虑是否需剔除某些受试者或某些数据变量是否需作变量变换(transformation) 是否需定义离群值(outlier) 是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量参数统计方法(parametric statistics)/ 非参数统计方法 (non ­ parametric statistics) 盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改Medical & Statistic Report 进入CRF/疑问管理系统CRF审核离开疑问管理系统 /定点 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知  产生疑问/定点通知第1录入员输入第2录入员输入双份数据的比对医学标准术语编码数据确认考核数据库稽查清单和列表医学审核解决所有疑问研究数据库锁定揭盲统计分析研究中心