艾得辛(艾拉莫德)药品说明书

艾得辛(艾拉莫德)药品说明书核准日期：艾拉莫德片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：艾拉莫德片商品名称：艾得辛®英文名称：Iguratimod Tablets汉语拼音：Ailamode Pian【成份】本品活性成份为艾拉莫德。化学名称：N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺化学结构式：分子式：C17H14N2O6S  分子量：374.37【性状】本品为白色或类白色片。【适应症】适用于活动性类风湿关节炎的症状治疗，适用于男性及治疗期间无生育要求的妇女。【规格】25mg。【用法用量】口服。一次25mg（1片），饭后服用，一日2次，早晚各1次。累积用药时间暂限定在24周内（含24周）。【不良反应】1、在国内的II、III期临床试验中，共有518例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。II期临床试验有192例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在II期临床试验中：常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有上腹部不适、氨基转移酶升高、恶心、纳差、皮疹或皮肤瘙痒、头痛、头晕、白细胞下降、耳鸣或听力下降、乏力、腹胀、下肢浮肿、心悸、血红蛋白下降、失眠、多汗、呕吐、胸闷、血小板升高、血小板下降、心电图异常、畏寒、嗜睡，精神不佳、双手肿胀、月经失调、牙龈出血、面部浮肿。III期临床试验有326例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在III期临床试验中：很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高；常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降；少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部浮肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼吸道感染、痘疹样胃炎。以上多数不良反应均在停药后自行缓解或消失。2、据文献资料报道，在日本81家医疗机构中开展的一项为期28周、376例类风湿关节炎患者参加的随机、双盲、平行对照临床试验中，考察艾拉莫德片与安慰剂和柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的有效性与安全性（用法用量：艾拉莫德片最初4周为25mg/日，之后为50mg/日；柳氮磺胺吡啶1000mg/日）。该试验中很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高；常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有上腹痛、口腔炎、皮肤病；少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有黑便症、间质性肺炎、发热、胃溃疡。据文献资料报道，在日本90家医疗机构中开展的一项为期52周的单组、长期用药的安全性临床试验中，共394例类风湿关节炎患者接受艾拉莫德治疗，在开始4周时间里，每天口服艾拉莫德25mg，在随后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例获益患者继续服用本品达100周。该试验中很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高、γ－谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高；常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、胆红素升高、肝功能检查异常、胆碱脂酶降低、大便潜血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒细胞升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、红细胞降低、白细胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白细胞阳性、管型尿、尿沉渣阳性、血铁离子降低、食欲减退、腹胀、腹痛、上腹痛、腹泻、稀便、恶心、干呕、呕吐、口腔炎、皮炎、湿疹、脱发、瘙痒、鼻咽炎、头晕（除眩晕外）、味觉障碍；少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有胃溃疡、脓胸、间质性肺炎、败血症。【禁忌】对本品任何成份过敏者禁用；严重肝功能损害者禁用；妊娠期妇女、哺乳期妇女以及治疗期间有生育要求的妇女禁用。服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者禁用。有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者禁用。有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者禁用。【注意事项】（1）肝毒性：临床试验发现本品可引起可逆性的肝脏酶升高，大多数氨基转移酶升高为轻度［≤2倍正常值上限（UpperLimitofNormal，简称ULN）］，且通常在继续治疗过程中缓解；显著升高（>3倍ULN）不常发生，且通过降低剂量或停药可缓解。大多数患者氨基转移酶升高发生在用药3个月内，服药初始阶段应定期检查血液丙氨酸氨基转换酶（ALT）和谷氨酸氨基转换酶（AST），检查间隔视病人情况而定。有肝脏损害和明确的乙型肝炎或者丙型肝炎血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检查时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切监测下可继续给予艾拉莫德，剂量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果剂量降低后ALT仍维持在2～3倍正常值上限及3倍以上，须停药，并加强护肝治疗且密切观察。（2）活动性胃肠道疾病：对于有活动性胃肠疾病的患者慎用，需告知患者一旦发生黑便、贫血、异常胃/腹疼痛等症状，及时通知医生并尽早去医院就诊，一旦确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡，应立即停药并进行对症治疗。（3）免疫活疫苗：治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。（4）免疫缺陷、未控制的感染、肾功能不全、骨髓发育不良的患者慎用。（5）本品未进行系统的致癌性试验，故累积用药时间暂限定在24周内（含24周）。【孕妇及哺乳期妇女用药】无相关临床试验资料，基于大鼠动物生殖毒性试验结果提示，妊娠期妇女、哺乳期妇女以及治疗期间有生育要求的妇女禁用。【儿童用药】尚未在儿童和青少年对本品的有效性和安全性进行足够的和良好对照的研究，且无可靠参考文献。儿童和青少年应避免使用本品。【老年用药】未进行系统的老年患者用药安全性研究，如使用需在医生指导下慎用。【药物相互作用】未系统研究本品与其他药物的相互作用。体外试验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，艾拉莫德对CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本无抑制作用，表明本品不会因抑制上述P450同工酶而对通过这些酶代谢的药物产生影响。【药物过量】对药物过量患者用药的安全性尚不明确。如果剂量过大或出现毒性反应时，推荐给予活性炭或血液透析予以消除。【临床试验】本品II期、III期多中心临床试验（共780例）由上海交通大学医学院附属仁济医院为组长单位的协作组共同完成。II期临床试验：采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 方法， 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 本品的有效性和安全性，在活动性类风湿关节炎患者中比较安慰剂组、25mg组、50mg组的量效关系和安全性的差异。用法用量：25mg组：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg组：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周进行有效性和安全性评价。有效性依据美国风湿病学会改善 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 （ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者288例，可评价病例280例，分别是安慰剂组95例，25mg组92例，50mg组93例。结果见表1。表1 安慰剂组、25mg组和50mg组疗效-时间评价的比较（全 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 集）时间疗效安慰剂组（N＝95）25mg组（N＝92）50mg组（N＝93）P值N%N%N% 6周ACR201313.682729.353234.410.0012ACR5011.0555.4388.600.0188ACR700011.0922.150.154312周ACR202122.113335.874245.160.0008ACR5077.371415.221718.280.0314ACR7022.1133.2666.450.138718周ACR202728.423538.045559.14＜0.0001ACR5088.421718.482324.730.0029ACR7022.111111.961010.750.031524周ACR202324.213639.135761.29＜0.0001ACR5077.372223.912931.18＜0.0001ACR7011.051314.131313.980.0028注：ACR20的反应定义是：患者疼痛及肿胀关节数（28个）有20%的改善以及下列5项中至少3项的改善：①．受试者评估的疼痛（VisualAnalogueScale/Score，简称VAS）评分；②．受试者评估的疾病总体状况VAS评分；③．研究者评估的疾病总体状况VAS评分；④．健康状况问卷（HealthAssessmentQuestionnaire，简称HAQ）；⑤．急性期反应物（血沉或C反应蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的改善。每项指标的改善百分数＝[(治疗后值－治疗前值)/治疗前值*100%]。试验结果表明，艾拉莫德治疗6周开始起效，安慰剂组、25mg组和50mg组疗效差异有统计学意义。25mg组疗效优于安慰剂组，50mg组疗效优于25mg组。III期临床试验：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照试验设计方法，评价本品的有效性和安全性，比较甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2的量效关系和安全性的差异。受试者均为活动性类风湿关节炎患者。用法用量：甲氨蝶呤组：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片)；共24周。试验组1：第1-4周：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。试验组2：第1-24周：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周进行有效性和安全性评价，有效性评价依据美国风湿病学会改善标准（ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者492例，可评价病例489例，分别是甲氨蝶呤组：163例、试验组1：163例、试验组2：163例。试验结果见表2。表2 甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2疗效-时间评价的比较（全分析集）时间疗效甲氨蝶呤组（N＝163）试验组1（N＝163）试验组2（N＝163）P值N%N%N% 4周ACR203722.703622.094326.380.8801ACR50106.1331.84116.750.0659ACR7010.6110.6121.231.000010周ACR208753.376439.267747.240.0072ACR502716.562112.883018.400.3460ACR70116.7584.91148.590.491217周ACR209759.517646.639155.830.0161ACR505231.904426.994728.830.3032ACR702213.50159.202314.110.211024周ACR2010161.968350.9210463.800.0397ACR507042.945332.526238.040.0457ACR703420.862716.563018.400.2779试验结果表明：在24周终点时艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值为10%）于甲氨蝶呤片。表3显示II期、III期临床试验各单项指标的变化。表3ACR反应标准各项指标的改变*各项指标安慰剂-对照研究甲氨蝶呤-对照研究Ⅱ期临床试验(24周)Ⅲ期临床试验(24周) 25mg组n=9350mg组n=94安慰剂组n=95试验组1n=163试验组2n=163甲氨蝶呤n=165压痛关节数14.06.02.05.07.07.0肿胀关节数14.56.02.04.04.05.0患者总体评价218.030.05.030.028.030.0医生总体评价218.531.03.027.025.030.0日常生活能力（HAQ）0.250.400.100.400.400.45疼痛程度15.030.05.026.025.030.0红细胞沉降率3.512.0-4.06.08.08.0C反应蛋白2.091.810.001.040.861.97以下为ACR反应指数未包括的指标晨僵（min）60.060.030.060.060.060.0IgA___0.420.540.23IgG___0.761.300.55IgM___0.310.320.24*末次观察值结转（LOCF）：正值表明改善1基于28个关节数2直观类比标尺0=最佳，100=最坏【药理毒理】药理作用艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀，缓解大鼠骨和软骨组织的破坏。艾拉莫德的作用机制尚不完全清楚。文献报道，在体外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，进而抑制炎性细胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α）的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文献报道，艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7μg/ml），但对环氧酶-1（COX-1）的活性无影响。毒性作用遗传毒性：艾拉莫德鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验的结果均为阴性。生殖毒性：雌性和雄性大鼠在交配前经口服用艾拉莫德，在剂量达到60mg/kg/天时（按体表面积折算计，约相当于人体推荐剂量的10倍），交配率出现下降。在胚胎发育阶段，雌性妊娠大鼠经口服用艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明显减少。雌性大鼠在围产期经口服用艾拉莫德，当剂量等于或大于30mg/kg/天时，仔鼠出现体重增长缓慢，生理和神经发育延缓。致癌性：尚未进行艾拉莫德系统的致癌性试验。【药代动力学】24例健康志愿者，每组12例。单次给药剂量组：分为低25mg、高50mg两个剂量组。多次给药剂量组：按低剂量25mg/次，12h给药一次，连续给药6日。进食后给药：选择单次给药高剂量组受试者50mg/次口服。艾拉莫德在体内符合一室模型的药代动力学特性，在治疗剂量范围内（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度与剂量呈比例，主要药代动力学参数无性别差异。艾拉莫德的生物利用度不受食物影响。口服治疗剂量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小时达血药浓度峰值。每日2次，多次给药后3日内达到稳态浓度。平均稳态浓度为Cav为0.76±0.19(μg/ml) ，平均表观分布容积0.20L·kg-1，平均血浆清除率0.0133L·h-1·kg-1艾拉莫德消除半衰期为10.5小时，观察到血浆中有一定的药物蓄积。尿药排泄试验表明，口服50mg，空腹组和饮食组分别仅有0.0685±0.056％，0.0608±0.033％以原型药从肾脏排除。未在特殊人群，包括老人、儿童和肝肾功能不全的患者中进行药代动力学试验。【贮藏】遮光，密闭，不超过25℃保存。【包装】药用复合膜包装。7片/盒；14片/盒；21片/盒；28片/盒；56片/盒。【有效期】24个月【执行标准】【批准文号】【生产企业】企业名称：先声药业有限公司生产地址：海南省海口市金盘工业区金濂路3号邮政编码：570216电话号码：0898-******** 客户服务热线：（只可用固定电话拨打，免费。）（手机、固定电话均可拨打，按市话收费。）传真号码：0898-********网址：www.simcere.com