·综述与讲座·
抑郁症发病
机制
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与药物治疗研究进展
李晓晶 马欣欣 李素琴
作者单位 : 050021 石家庄市 ,河北省疾病预防控制中心生化研究室
抑郁症属于情感性精神障碍 ,是一种以心境低落为主要特
征的精神疾病综合征。其临床
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
现为情绪低落、思维迟钝、言
语动作减少 ,对工作失去兴趣等。抑郁症迄今已成为全球性的
主要精神卫生问题 ,是危害全人类的常见病、多发病 ,给个人、
家庭和社会带来巨大的损失。近年来许多学者对抑郁症的发
病机制及临床药物治疗进行了深入研究 ,本文侧重对抑郁症发
病机制及各种抗抑郁药物的进展进行综述。
1 发病机制
抑郁症或抑郁障碍是一种临床综合征 ,其发病机制尚未明
确。学者们认为可能是心理社会因素和各种生物学改变等多
种因素交互作用的结果。
首先是心理和社会因素的影响。对抑郁症的心理因素研
究 ,精神
分析
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理论、行为学理论、认知理论和自控理论均有不同
的解释。社会学研究也表明 ,重大应激性生活事件是导致抑郁
症的重要原因 ,其次为遗传学因素[1 ] 。调查发现双相情感性精
神障碍的一级亲属同病率为 14 % ,血缘关系愈近 ,患病机率愈
高 ,具有遗传倾向。分子遗传学研究发现本病易患基因与 11 号
染色体连锁。
另外在生化机制方面主要与抗抑郁药物机制研究有关。
(1)单胺假说 :研究认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上
腺素 (NE) 和 52羟色胺 (52HT) 功能不足所致。Bunney 等首先提
出了抑郁症 NE功能降低的假说 ,1965 年 Coppen ,Shaw 等发现 ,
中枢缺乏 52HT 能引起抑郁 ,后来不少学者证实了这一结论。
1975 年 Randrup 首先提出 ,多巴胺 (DA)可能参与抑郁症的发病。
后来 Maj 等证明 ,几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都会增加
DA 诱导的奖赏反应。(2)受体假说 :在单胺假说的基础上 ,人们
对突触后受体敏感性的改变引起重视 ,提出抑郁症是脑中 NE/
52HT受体敏感性增高的缘故 (即超敏) 。临床研究证明一些抗
抑郁药物有下调β2肾上腺素受体和 52HT2 受体敏感性的作用。
对神经递质受体的研究 ,如 52HT受体。与抑郁症密切相关的 52
HT受体有 7 个 :即 52HT1~7 ,在抑郁症中发挥不同作用[2 ] 。(3)
肾上腺素已知与抑郁症关系密切的肾上腺素受体有α1 、α2 、β1 、β2
4 种亚型。抗抑郁药通过使肾上腺素受体发生适应性调节产生
治疗作用。DA 受体 ,应用分子克隆技术证实 DA 受体有 D1~5
五种亚型。Ossowska 等研究发现 ,长期应激处理后的大鼠 ,边缘
系统的 D1 受体密度增加 29 % ,而长期抗抑郁药物治疗产生相
反的作用 ,证明 D1 受体参与抑郁症的病理机制。除上述机制
外 ,免疫和神经内分泌及胆固醇 (CHO) 和甘油三酯 (TG) 在发病
中的作用也有不少研究 ,这里不再多作叙述。
2 药物治疗
据不完全统计 ,全世界抑郁症患者目前已占世界人口的
3 %~5 %。临床研究结果证明 ,心理及物理治疗可以用来预防
抑郁症的复发[3 ] 。电针治疗也在积极探索中[4 ] ,但要达到满意
的疗效 ,药物治疗仍是不可或缺 ,约 2/ 3 的患者可通过药物治疗
取得不同疗效。目前使用的药物有如下几类。
211 单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 是较早应用于临床的一类抗
抑郁药 ,主要有异丙肼、苯乙肼等药。但不良反映较多 ,如中毒
性肝损伤、高血压危象等 ,且疗效远不如后来出现的三环类药
物 ,故现已成为治疗抑郁症的次选药物 ,一般不应与三环类抗
抑郁药合用。近几年研制出新型选择性的单胺氧化酶 A 抑制
剂 ,代表药物为吗氯贝胺。其药理作用是选择性抑制 MAO2A ,
且抑制是可逆性的 ,没有胆碱能受体阻滞作用。因此它保留了
抗抑郁作用 ,摒弃了传统 MAOI 的不良反应和 TCA 的抗胆碱能
不良反应。王树阳等[5 ]认为吗氯贝胺抗抑郁作用起效快 ,其疗
效与氯丙咪嗪相近 ,副反应的发生率及严重程度低于氯丙咪
嗪。因此 ,吗氯贝胺是一种安全有效的抗抑郁剂。
212 三环类抗抑郁药 (TCA) 属于第一代单胺再摄取抑制剂 ,
不仅可以抑制 52HT和 NE突出前膜再摄取 ,而且具有抗胆碱作
用。适用于各类型的抑郁症 ,且疗效优于 MAOI[6 ,7 ] 。临床用药
有氯米帕明、阿米替林、多虑平等。但三环类药物对其他神经
递质 (如胆碱能、组胺能系统)的作用却引起了各种临床相关副
作用 ,如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等 ,最严重
的是心脏毒性。目前不主张推荐首选该类药物[5 ] 。
213 选择性 52HT再摄取抑制剂 (SSRI) SSRI的作用机制是选
择性地抑制突触前膜吸收突触间隙的 52HT ,从而使 52HT在突
触间隙处的浓度增加 ,达到抗抑郁目的。SSRI 因具有对 52HT
高度的选择性 ,对 NE、DA、组胺及胆碱能神经影响较小 ,口服吸
收良好 ,生物利用度较高等特点 ,其不良反应较少 ,耐受性好 ,
是目前临床主要应用的抗抑郁药[8 ,9 ] 。目前在临床应用的主要
有 5 种 :盐酸氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明。
实验证实从阻断 52HT 作用强度看 ,舍曲林、帕罗西汀最强 ,其
次为氟西汀、氟伏沙明[10 ] 。
214 选择性 NE再摄取抑制剂 (NRI) NRI 对 NE 再摄取泵的
抑制作用既直接与抗抑郁作用有关 ,同时也与其不良反应密不
可分。从蓝斑投射至额叶皮层的 NE能神经元的作用与其治疗
作用有关 ,突触后β1 受体为调节抗抑郁作用的关键受体。NRI
在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮层其他区域的
NE能神经元调节有关 ,可能通过α2 受体而作用 ,而 NRI对情感
淡漠、疲乏、精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通
路调节有关。NRI 所致不良反应可能与 NE 受体 4 种亚型有
关[3 ] ,包括突触后α1、突触前α2 、突触后α2 及突触后β1 受体 ,也
与其他的 NE受体有关 (例如心脏、胃肠道、膀胱等) ,常见的不
良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。NRI 代表药 ,瑞波西汀 (re2
boxetine)是一种新型的抗抑郁药。该药通过抑制神经元突触前
膜 NE再摄取 ,增强中枢神经系统 NE 功能 ,从而发挥抗抑制作
用。Versiani 等[11 ]的研究证实 ,瑞波西汀对抑郁症的长期治疗
有效 ,复发率低 ,耐受性也较好。
215 52HT及 NE再摄取抑制剂 (SNRI) 此类药通过阻滞神经
突触前膜对 52HT和 NE 两种递质的再摄取 ,增强中枢 52HT 和
NE神经递质的功能 ,而发挥抗抑郁作用[8 ] 。无低血压、过度镇
静等不良反应 ,起效快 ,对重症抑郁症或难活性抑郁症有明显
疗效 ,复发率低。代表药物有文拉法辛 (venlafaxine) ,主要用于
031 河北医药 2006 年 2 月第 28 卷第 2 期 Hebei Medical Journal ,Feb 2006 ,Vol 28 ,No. 2
焦虑性抑郁症 ,不宜与 SSRI 或 MAOI 类药物合用 ,以免引起高
血压、意识障碍 ,甚至昏迷和死亡[12 ] 。泰国兴等[13 ]提出文拉法
辛是一种安全有效的新一代抗抑郁药。如果以治愈率 (而非有
效率)作为衡量抗抑郁药长期疗效的
标准
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,文拉法辛则明显优
于 SSRI和安慰剂[14 ] 。
216 肾上腺素能和特异性 52HT 能抗抑郁药 (NaSSA) NaSSA
类的代表药物为米氮平 (mirtazapine) 。其主要作用机制为增强
NE ,52HT能的传递及特异性阻滞 52HT2 及 52HT3 受体 ,拮抗中枢
肾上腺素能神经突触前α2 自身受体及异质受体 ,对组胺受体
H1 也有一定程度的拮抗作用 ,这与其具有镇静作用有关 ;同时
米氮平对外周肾上腺素能神经α1 受体有中等程度的拮抗作用 ,
这与该药有时引起体位性低血压有联系[15 ] 。在一项比较米氮
平 (15~60 mg/ d)及西酞普兰 (20~60 mg/ d) 的研究中 ,2 种药物
均显示良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用 ,而米氮平的起效时间
更快 ,对睡眠障碍的改善更明显[16 ] 。此外 ,米氮平与 SSRIs 相
比对性功能影响小[17 ] 。目前 ,米氮平已在国内上市[18 ] 。
217 DA 选择性抑制剂 有研究认为 DA 可能参与使情绪紊乱
的作用机制 ,DA 选择性抑制剂 ,对 52HT和 NE 的影响较小[19 ] 。
代表药物 :安非他酮。适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不
能耐受的患者 ,对睡眠过度的单、双相抑郁尤其有效[12 ] 。不良
反应比三环抗抑郁药少 ,几乎没有抗胆碱能作用和镇静作用。
不良反应与抑制 NE 重摄取有关 ,包括兴奋、激动、失眠及恶心
等 ,没有 SSRI的性功能障碍。服用本品时不可合用 MAOI ,在停
用 MAOI 14 d之内不可使用本品[20 ] 。
218 52HT2 受体拮抗剂及 52HT再摄取抑制剂 (SARI) 代表药
物有尼法唑酮 (nefazodone) ,是一种新的 52HT增强剂 ,作用机制
较独特 ,主要通过对 52HT2 受体拮抗作用和对 52HT再摄取的抑
制作用 ,最终促进 52HT1a受体调控的神经递质传递[21 ] 。服用本
品时不可合用 MAOI ,在停用 MAOI 14 d之内不可使用本品。本
品易发生直立性低血压 ,合用降压药时 ,必须减量。老年人 ,特
别是女性 ,可能有较高的血药浓度 ,可适当减量。有活动性肝
病或转氨酶升高的患者最好不要服用本品[20 ] 。
219 其他抗抑郁药 噻奈普汀 (tianeptine) ,作为一种五羟色胺
再摄取促进剂 ,虽然它的作用机制与目前临床上最常用的 SSRI
类抗抑郁药物完全相反 ,但其抗抑郁的疗效已在国外大量临床
研究中得到证实[22 ] ,适用于轻、中度抑郁症。分析表明 ,噻奈普
汀抗抑郁疗效与 TCA、SSRI 的氟西汀类似 ,安全性与耐受性优
于 TCA。主要不良反应为消化道症状 ,如口干、恶心、腹痛、腹泻
等。其他还有失眠、头昏、头痛。另外 ,噻奈普汀有抗焦虑作
用 ,但没有镇静作用[6 ] 。老年人和肾功能不全者的每日总量应
减为 25 mg ,不过慢性乙醇中毒和肝硬化者不必调整用量[23 ] 。
2110 中药治疗 中药也经常用于抑郁症的治疗。临床应用证
实西药虽有较好的疗效 , 但其副作用也同时存在。为此研究者
选择传统中药用于治疗。通常采用清肝泻火、宁心理气、解郁
安神等疗法治疗抑郁症。研究发现 ,石菖蒲、贯叶金丝桃、儿茶
酚、银杏、柴胡、佛手、人参、大麻、葡萄柚等具有抗抑郁作用。
临床上以这些中药的一种或几种为主制剂用于抑郁症的治疗 ,
获得了良好的效果。中药制剂具有作用温和、副作用小的优
点 ,也被临床医生用于抑郁症的治疗。另外 ,圣约翰草提取物
对轻、中度抑郁症确有良好疗效 ,同时能改善失眠及焦虑。在
与 SSRIs的双盲对照研究 ,特别是用于治疗轻中度抑郁症时 ,该
提取物的疗效与 SSRIs 相当 ,不良反应较轻[24 ,25 ] 。由于该药为
天然药物 ,在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国 ,该
药作为非处方药 (OTC) ,常用治疗剂量为每日 900 mg。
以上对抑郁症的发病机制及药物治疗作了简要概述 ,本课
题组也在开展此方面的研究。相信随着对抑郁症的发病机制
的进一步研究 ,大脑功能的机制也必然会得到进一步揭示 ,将
会研制出更多安全、不良反应小、快速有效且方便的抗抑郁剂。
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