有关冻干的培训——日晖

压塞 清洗室 手工作业 无人操作（自动） 分装室 手工作业 无人操作 （自动） Critical Point Critical Point Critical Point 清洗灭菌 保证关键控制点 Ｇrade“Ａ” Ｇrade“Ｂ” Ｇrade“Ｃ”中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com ＜RTP＞ GradeA 隔离装置 关键控制点:罐的所有配管密封化 胶塞的无菌操作 清洗灭菌后，操作者将着脱罐（灭菌容器）向分装机搬运，并与隔离 装置连接。 大容量着脱罐的例大容量着脱罐的例 着脱罐 胶塞 清洗灭菌机 GradeC 反转式升降器 分装压塞机 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 胶塞的无菌操作 与隔离装置连接 反转式升降器胶塞罐的导入胶塞罐的导入 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 冻干机投料流程（手动） バイアル 充填室 整列機 HEPA カート 真空凍結 乾燥機 無菌 廊下 凍結乾 燥室 凍乾機 械室 ※半压塞的西林 瓶手动向冻干机 投入时的无菌保 证完善吗？ ラミナー ブース バイアル充填室 無菌 廊下 凍結乾 燥室 バイアル洗浄／滅菌室 HEPAカート 凍乾機 械室 冷冻干燥机的投料 西林瓶清洗灭菌室 西林瓶分装室 层流罩 无 菌 走 廊 冷冻干燥 室 冻干机室 HEPA推车 冻干 机室 真空冷 冻干燥机 HEPA推车整列机 无 菌 走 廊 冷冻 干燥 室 西林瓶 分装室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 分装整列 灭菌机 无菌操作中的手工作业 分装室 来自人的污染 手工作业 西林瓶 分装室 整列机 HEPA推车 真空 冻干机 无菌 走廊 冻干室 冻干机械室 冻干室 冷冻干燥机的投料(小容量的例） Ｇrade“Ａ” Ｇrade“Ｂ” Ｇrade“Ｃ”中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 无菌操作中的手工作业手工作业 Critical Point Critical Point Critical Point 保证关键控制点 整列机 HEPA推车 无菌 走廊 分装室 冻干室 冻干机械室 真空 冻干机 冻干室分装室分装整列 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 自动出入库装置的例子自动出入库装置的例子 冷冻干燥机的投料（大容量自动化的例） Critical Point 冷冻干燥机 自动出入库 AGV 西林瓶 理瓶机 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 冷冻干燥机的投料（大容量自动化的例） 自动出入库装置的例子自动出入库装置的例子 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 机床下吸入部侧面图 自动出入库装置 冷冻干燥库 Critical Point AGV～冻干机间的Critical Core 自动出入库装置 冷冻干燥机的投料（大容量自动化的例） 自动出入库装置的例子自动出入库装置的例子 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 气流解析例气流解析例 气流解析模型气流解析结果 冷冻干燥机前面的气流 ＡＧＶの移動方向 開口部 カステン 小扉（上方） 小扉（下方） 開口部前面の　 気流に影響なし Ａ Ｇ Ｖ の 移 動 方 向 气流解析结果（ＣＧ） 冷冻干燥机前面的气流可视化 冷冻干燥机的投料 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 清洁管理 监控 其他 〈ＳＩＰ／高压蒸汽灭菌〉 〈过滤灭菌〉 空气的洁净化 药剂的无菌 环境管理 设备的灭菌 容器・胶塞的灭菌 操作人员的操作无菌操作区 更衣管理 操作管理 异常状态的处理 其他 冻干工序 灭菌操作与无菌操作 无菌操作 无菌维持时 人的介入最 危险！ 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 无菌操作用隔离装置 Grade A Aseptic Core in Operation 100 Grade C ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｒｅａ in Operation 100,000 Grade B Aseptic Process Ａｒｅａ in Operation 10,000 Ｆａｃｔｏｒｙ Building 使用层流的无菌操作 Grade A Aseptic Core in Operation 100 Grade C Background Ａｒｅａ in Operation 100,000 （ISO 8) Ｆａｃｔｏｒｙ Building 使用隔离装置的无菌操作 坚固的单一型屏障污染的可能 缓冲的复合型屏障 屏障的性能是关键 无菌环境 需要用切实的 方法达到切实 的无菌环境 E. Filling Line Sterilization To ensure sterility of product contact surfaces from the start of each operation, the entire path of the sterile processing stream should be sterilized. In addition, aseptic processing equipment or ancillary supplies to be used within the isolator should be chosen based on their ability to withstand steam sterilization (or equivalent method). It is expected that materials that permit heat sterilization (e.g., SIP) will be rendered sterile by such methods Where decontamination methods are used to render certain product contact surfaces free of viable organisms, a minimum of a six-log reduction should be demonstrated using a suitable biological indicator. APPENDIX 1: ASEPTIC PROCESSING ISOLATORS美国 FDA C-GMP指南 2004年9月 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 无菌操作法生产的无菌制剂的相关指南 （FDA明确了采用隔离装置，是达到无菌保证的有效方法。） 2002年 讨论版 A well designed positive pressure barrier isolator,…,appears to offer an advantage over classical aseptic processing,… 通过设计良好的隔离装置能够减少微生物污染，与 原来的无菌室管理相比可能有一定改进效果。 2004年 Guidance for Industry A well designed positive pressure isolator,…, offers tangible advantages over traditional aseptic processing,… 通过设计良好的隔离装置能够减少微生物污染，与 原来的无菌室管理相比被认有明显的改进。 根据FDA「无菌操作法生产的无菌制剂的相关指南」 分装・压塞 FDA指南的要点 无菌操作用隔离装置 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 无菌操作用隔离装置的优缺点 ●无菌操作用隔离装置导入的优点 ・无需操作员介入就可进行无菌操作。 ・周围环境可以降到Ｇｒａｄｅ“Ｃ” 动线简单化。 更衣要求简化。 分布简化，设施Ｇｒａｄｅ从Ｂ至Ｃ ●无菌操作用隔离装置导入的缺点 ・隔离装置内的操作受到制限。 ・需要隔离装置内使用的制药机械、成本提高。 无菌操作用隔离装置 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 隔离装置内的 轧铝盖 无菌操作用隔离装置 从Class10,000 到Class100,000 的区域 具有代表性的西林瓶分装线 干热灭菌隧道 充填・打栓機 轧盖机 清洗机 人员路线 隔离装置内的 分装＋压塞 干热灭菌隧道 分装・压塞机 轧盖机 清洗机 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 洁净技术2006年5月号 「无菌制剂生产的RABS(Restricted Access Barrier System)」（Bosch包装技术 后藤真希） 最近，作为层流罩与隔离装置的中间产品的RABS被使用。关于使用的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，日美欧展开了讨论。 RABS 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 像冷冻干燥制剂这样的使用无菌操作法的制剂工艺： ・无菌环境的Ｇｒａｄｅ“Ａ”洁净区、并由保护这个环境Ｇｒａｄ“Ｂ” 的洁净区 所包围、防止外部的微生物污染。这样的区域划分是很重要的。 ・对称量和药液配制等工艺所在的非无菌操作区来说，Ｇｒａｄｅ“Ｃ”的洁 净区也是必要的。 ・需要保持无菌的药液分装，胶塞取出，冻干西林瓶的投入的部分，即 使在 Ｇｒａｄｅ“Ａ”的洁净区内还存在这样的不许人介入的关键控制点。 最近，隔离装置的应用普及起来。如采用隔离装置就无需Ｇｒａｄｅ“Ｂ”的 环境，使平面布局和操作更加灵活。 小结 维持洁净度的区域划分 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 维持无菌与洁净度的手段维持无菌与洁净度的手段 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com ①室 ②室 ？ 屏障 设备 ？？ grade“Ａ”grade“B” grade“C” 管理区域 ④室③室 „ 如果没有屏障体系、、、、 洁净区域划分就没有意义！ 屏障体系 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com „ 屏障体系介于不同区域（不同管理等级）之间 ・划分两个区域 ・物料的通过（也有人通过的情况） ・物料的处理（也有对人体表面的处理） „ 保证各种适当的状态 ①室 ②室？ 屏障 体系 屏障体系 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 屏障 动线 z 维护设定区域内的功能 ＊ 不同种类区域间设置适当的屏障 ＊ 重合区域和动线交叉处设置适当的屏障 区域 屏障技术的基本思维 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com „ 传递箱 ＰＢ „ 风淋室 ＡＳ „ 锁气室 ＡＬ „ 灭菌器（双门式） ・自动灭菌器（高压蒸汽灭菌机） ＡＣ ・干热灭菌机（单批式、连续式） „ 胶塞清洗灭菌机 „ （更衣室） ＊此外，墙壁，天花板，空调ＨＥＰＡ过滤器等保持环 境的屏障。 屏障体系的构成例 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com „ 灭菌器（双门式） 屏障体系的构成例 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 传递箱／传递室 洁净度不同的室间 ・无空气流动。 ・保证室间压差。 （互锁） 风淋室 洁净度不同的室间 ・物品的清洁。 ＜理由＞ 异物污染的防止 工程管理室 秤量室 PassBox 例１ 例２ 锁气室 洁净度不同的室间 ・无空气流动。 ・保证室间压差。 （互锁） AirLock 卸料 A/S 工艺室 例３ 屏障体系的构成例 工艺室 工艺管理室 称量室 工艺室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 自动灭菌器 干热灭菌器 非无菌－无菌室间 ・物品的无菌化。 ＜理由＞ 微生物污染的防止 锁气室 洁净度不同的室间 ・无空气流动。 ・保证室间压差。 （互锁） 例4 清洗室 无菌室 Autoclave AirLock 洁净度 Ｇｒａｄｅ“Ｃ” Ｇｒａｄｅ“Ｂ” 室间压差 低 高 屏障体系的构成例 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com Ｐ／Ｒ 屏障的构成例 由灭菌机、墙、门 构成的屏障 由墙、门构成的屏障 由层流罩构成的 隔离屏障 冷冻干燥机 干热灭菌器 灭菌机器室 自动 灭菌器 由传递间构成的 空间屏障 清洗室 机械室 分装机 无菌分装室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 屏障体系的构成例（差压屏障） 各作业室的压差维持的例 根据情况 0.5～2.5 mmAq＜ ＜1.25 mmAq ＜ 1.25 mmAq 根据情况＞ ＞ 容器 原料 清洗・灭菌室 称量室 调剂室 分装・密封室 检查/包装室 制品 根据情况 12.5 Pa＜ ＜ 确保气流流向 洁净度高的区域 洁净度低的区域中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 「不带入」「不带入」 「不遗漏／不让发生」「不遗漏／不让发生」 「不混入」「不混入」 出入管理方法（更衣・消毒程序）的设定 更衣室的设定 作业区域的出入 硬件软件的平衡 作业动作 作业位置 作业区域的作业 作业服的选择／管理 防止人的介入产生污染的要素解析 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 作业者 更衣室 作业室 作业服 制品 作业区域的入退室 作业区域的作业 手指清洗 更衣动作 路线布局 锁气室 清洗灭菌 作业位置 不带入 不遗漏 不让发生 不混入 相关污染源 来自作业服（无尘衣、鞋等） 来自作业者（毛发、皮肤、汗等） 来自动作 作业动作 作业服 材料・形态 ＜湿度・温度＞ 作业及作业者引起污染的路线与防止 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 更衣程序的要点更衣程序的要点 z为了避免由外部带入异物，在1次更衣室内更换室 内衣 z根据是否使用粉体，制定不同的2次更衣（洁净更 衣）的更衣室和更衣程序 z为了避免更衣时皮肤的暴露，2次更衣时着“内 衣”在3次更衣（无菌更衣）时换无菌衣 更衣动线室布局应设为由低至高的单一方向 作为屏障体系的更衣室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 入口 外部 AS 脱衣 穿衣 AL C区 （洁净区） AL 更衣室 穿衣室 B区 （无菌）更衣室 室外 ＜2次更衣＞ ＜3次更衣＞ 更衣 洗手 ＜1次更衣＞ 管理区 AL脱衣室 z为了避免由外部带 入异物，在 1次更衣 室内更换室内衣。 采用风淋器 z根据是否使用粉 体，制定不同的2 次更衣（洁净更 衣）的更衣室和 更衣程序 z为了避免更衣时皮肤的 暴露，2次更衣时着内衣 在3次更衣（无菌更衣） 时换无菌衣 风淋会起到反效果！ 作为屏障体系的更衣室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com „ 建筑内作业者在更衣室内更衣 洗手 管理区管理区 外部外部 风淋 更衣室 （女） 更衣室 （男） 进入路线 退出路线 入口 外部 风淋室外 更衣 洗手 ＜1次更衣＞ 管理区 １次更衣室 作为屏障体系的更衣室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com „„ 称量称量・・配制作业的更衣时，为了避免粉体的带配制作业的更衣时，为了避免粉体的带 入，出入路线要分离入，出入路线要分离。 „„ 器具清洗器具清洗・・胶塞准备作业的更衣时出入路线公用胶塞准备作业的更衣时出入路线公用，， 无菌室的作业者在穿衣室要着内衣。无菌室的作业者在穿衣室要着内衣。 脱衣 穿衣 ＡL AL 更衣室 穿衣 脱衣 PB DD区区 CC区区 CC区区 ＜＜出入路线共用出入路线共用＞＞ ＜＜出入路线分离出入路线分离＞＞ 器具清洗等 配制 ・ 称量等 脱衣 穿衣 AL C区 （洁净区）更衣室 ＜２次更衣＞ 管理区 进入路线 退出路线 2次更衣室 作为屏障体系的更室衣室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com „ 入室路线按更衣程序布置服装和护具。 C区 （洁净区） AL 更衣室 着衣室 B区 （无菌） ＜３次更衣＞ AL脱衣室 ３次更衣室 AL 着衣 脱衣 更衣室 DS GradeGradeﾞﾞCC AL GradeGradeﾞﾞBB „ 入退室路线分离、服装每次更换。 作为屏障体系的更衣室 进入路线 退出路线 „ ２入次更衣时着内衣在3次更衣（无菌更 衣）时换无菌衣 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com AL 更衣室 着衣室 ＜３次更衣＞ AL脱衣室 ３次更衣室 GradeﾞＢＡＬGradeＣ 更衣室 着衣室 ベ ン チ 鏡無菌衣棚 护目镜 収納箱 无菌区域 用手袋 无菌区域 手袋(二重) カード リーダー gradeﾞ”C” gradeﾞ”Ｂ” z为了避免更衣时皮肤 的暴露，2次更衣时着 内衣在3次更衣（无菌 更衣）时换无菌衣 C区 （洁净区） B区 （无菌） 作为屏障体系的更衣室 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 自动化以及无人化运行可以减少 屏障的数目 z HEPA过滤器构成的除菌屏障 z 灭菌机等构成的屏障 z 墙和门构成的物理屏障 z 前室、传递箱、传递室构成的空间屏障 z 室间压差构成的屏障 z 风淋室等构成的隔离屏障 （洁净操作台、层流罩也包括在内） z 包括更衣等的出入室管理 z 其他 屏障的构成例 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com 像冻干制剂这样的使用无菌操作法的制剂工艺，为 了得到无菌环境，应 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 出恰当的区域划分以及： ・各区域内有人与物品的通行。 ・为避免进入的人和物品所引起污染，防护设备的设置是必 要的。 ・人和物品进入时，应利用防护设备来保证环境不被污染。 ・更衣室应设计具有屏障功能。 小结 维持洁净度的屏障体系 中国制药行业的专业论坛 www.chinapat.com