ICU感染现状及达托霉素的临床应用

ICU感染现状及达托霉素的临床应用ICU感染现状01现有G+菌药物介绍02达托霉素在特殊人群中的优势03达托美®用药体会04TableofContents内容大纲ICU感染现状PARTONEICU收治的常见患者种类•严重创伤和大手术后可能威胁生命的危重病人•急性心肌梗死和严重心律失常•急性循环功能不全（各类休克、严重心衰）•急性呼吸功能不全•急性肾功能衰竭•急性肝功能衰竭•严重感染•重要脏器移植术后•CPCR后的监测和治疗•慢性疾病加重期ICU患者感染危险因素外源性因素内源性因素手污染器械污染环境免疫力低下菌群失调病理生理变化1危重病人易感染2感染导致危重病3Infection→Sepsis→MODS增加医疗费用约1万元/例延长住院日10天/例直接和间接（经MOF）导致死亡感染与危重症的关系ICU内感染患者约占30～40%ICU内院内感染率约20～30%机械通气患者中肺部感染率可能>50%感染加重危重病患者的病情ICU感染分布感染患者(%)呼吸道感染腹部感染血流感染肾脏/泌尿道感染皮肤感染导管相关感染中枢神经系统感染其他VincentJL,RelloJ,MarshallJ,etal.InternationalStudyofthePrevalenceandOutcomesofInfectioninIntensiveCareUnits.JAMA2009;302(21):2323-2329.除肺炎疗效欠佳外，达托霉素可覆盖约40%感染患者ICU不同部位的病原菌检出率部位/病原体构成%部位/病原体构成%血液呼吸道CNS28.2绿脓杆菌20.8金葡菌16.1金葡菌17.1肠球菌12.0肠杆菌属11.1念珠菌属10.2不动杆菌属6.4肠杆菌属5.3肺炎克雷伯杆菌5.6外科伤口泌尿道肠球菌15.8念珠菌属25.0CNS13.8大肠杆菌17.5金葡菌11.7肠球菌13.0肠杆菌属10.3绿脓杆菌11.3绿脓杆菌9.5肠杆菌属6.1https://wenku.baidu.com/view/f57bfcfcfab069dc5022011e.html早期经验治疗➢最困难的抉择：用/不用？单用/联用？足量/减量？长程/短程？➢个人经验？科学依据？➢根据多中心大样本随机对照研究的循证医学证据➢ 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 感染部位、具体病情，结合当地病原菌流行分布2016国际脓毒症和感染性休克指南对脓毒症的治疗建议1.推荐在识别脓毒症及感染性休克1小时内尽快静脉应用抗生素（1B）2.推荐对脓毒症或感染性休克患者经验性使用一种或几种抗生素广谱治疗，以覆盖所有可能的病原体（包括细菌和有可能的真菌或病毒）（强推荐）3.一旦确定病原体及药敏结果和/或临床体征充分改善，需要将经验性抗生素治疗转变为窄谱的针对性治疗（BPS）4.建议大多数脓毒症或感染性休克相关的严重感染的抗生素疗程为7-10天。（弱推荐）。现有G+菌药物介绍PARTTWO常用G+菌药物比较产品名称达托霉素万古霉素替考拉宁利奈唑胺替加环素上市时间20031964none20002005类别环脂肽类糖肽类糖肽类恶唑脘酮类四环素类抗菌类型快速杀菌慢性杀菌慢性杀菌抑菌抑菌作用位点细胞膜细胞壁细胞壁核糖体RNA核糖体亚单位妊娠分级BCCCD13组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素脑脊液0-18%2.3~10%970%136.0%肺泡11-17%4,5132%450%139.3%组织液20-30%77%10104%1468.4%17肌肉~30%6~40%1194%12-腹腔液~20%7~40%1061%1535.1%17血栓组织---72.7%17关节液---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.16.Friederike2010;17.Steenbergen2005;18.N.D.Ritchie2010常用G+菌药物的组织浓度分布万古霉素优势与存在的问题超过50年的临床经验适应症广治疗MRSA的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，众多指南推荐临床研究数据多较慢的耐药发展临床反应慢，对葡萄球菌是慢性杀菌剂滴注时间要求长1h-2h（快速滴注引起红颈红人综合征、低血压）每日2-3次耐药产生（VRE、VISA，hVISA，VRSA）、耐受性降低当MIC>1&2μg/ml时的敏感性降低需监测血药浓度不能有效穿透到感染组织，组织浓度差（肺）对MSSA效果不如β-内酰胺类抗生素肾毒性大，当万古霉素谷浓度>15μg/ml时，肾毒性发生率>29.6%优势存在问题利奈唑胺的优势与存在的问题抑菌剂每日2次无BSI/IE的适应症美国/欧盟对于导管相关血流感染的警告上市1年多后就出现较多耐药比较严重的不良反应：骨髓抑制（血小板减少），视网膜病变和T波延长日补液量达（600ml/d）存在问题优势独特的作用机理（作用于核糖体，抑制蛋白质合成）有口服制剂，100%生物利用度肺组织浓度高与万古霉素相比，对MRSA肺炎和皮肤软组织的效果优于万古霉素肾功能不全者，老年患者无需调整剂量FDA警告:利奈唑胺治疗重症CRBSIs死亡率高，不适合作为经验性治疗用药•利奈唑胺未获FDA批准用于治疗导管相关血流感染、导管部位感染、或G-菌引起的感染[3/16/2007]•利奈唑胺未被近期一些指南推荐作为经验性治疗用药病原菌利奈唑胺(N=363)对比药物(n=363)死亡例数(N=78)死亡例数(N=58)仅G+菌37/222(16.7%)37/215(17.2%)仅G-菌4/15(26.7%)1/11(9.1%)G+菌和G-菌16/46(34.8%)7/39(17.9%)无病原菌20/76(26.3%)12/92(13%)其它1/4(25%)1/6(16.7%)1.LeonidouL,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36Suppl2:S26-32.2.FDAinformationforhealthcareprofessionals:linezolid(marketedasZyvox).FDAalert:March16,2007.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm101503.htm[accessed8October2010].开放标签、随机试验:利奈唑胺治疗重症CRBSIs的死亡几率高于对比抗菌药物基于该项研究，FDA发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 了利奈唑胺警告对比药物包括：万古霉素、苯唑西林或达托霉素临床上混合感染的患者，利奈唑胺在抗G+菌的同时，会影响G-菌感染治疗的效果一项评估利奈唑胺对粒细胞功能影响的体外研究结果显示：ThomasGrüger,etal.Chemotherapy.2012;58:206–211.一项体外研究检测了利奈唑胺临床相关浓度(5、20和50mg/l)对粒细胞功能的影响。旨在明确利奈唑胺是否会减弱多形核白细胞对革兰阴性菌的吞噬和杀灭作用。采用流式细胞仪测定吞噬作用，通过平板计数评估杀菌作用。•利奈唑胺剂量越大，体内粒细胞对大肠埃细菌的吞噬作用越受影响大肠埃希菌U12987吞噬作用vs对照(%)利奈唑胺(mg/L)•体内粒细胞对铜绿假单胞菌的吞噬作用随利奈唑胺剂量的增加呈现下降趋势铜绿假单胞菌014121吞噬作用vs对照(%)利奈唑胺(mg/L)**P<0.01;*P<0.05;(*)P=0.083利奈唑胺影响粒细胞对阴性菌的吞噬替加环素的优势与存在的问题优势肝肾安全性好广泛分布于人体组织，腹腔组织浓度高广谱覆盖G-菌、G+菌、厌氧菌和非典型病原体存在问题抑菌剂每日2次消化道不良反应较多在血清中药物浓度低FDA黑框警告：静脉治疗经FDA核准和未经核准的适应证时可增加死亡风险达托霉素在特殊患者中的优势PARTTHREEBiondaN,PitteloudJP,etal.FutureMedChem.2013July;5(11)达托霉素：作用机制独特，保证疗效分子式：C72H101N17O26分子量：1620.67亲脂端•达托霉素—首个全新环脂肽类•全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制•作用位点在细菌细胞膜•与G+菌细胞膜不可逆结合•使细胞膜快速去极化•导致细菌非溶解性死亡•对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用ICU现状一：每延迟1小时治疗，脓毒性休克患者的生存率降低7.6%1注：X轴表示首次确诊为脓毒性休克相关低血压后的时间(小时)；柱状图表示在某一时间段内开始有效治疗至出院时存活的患者分数一项回顾性队列研究，共纳入来自美国和加拿大的14个特护病房(4个内科的、4个外科的、6个混合内科/外科的)和10所医院(4个学院型的和6个社区的)的2731感染性休克成人患者，旨在评价到出院时患者的生存情况1。1.KumarA,etal.CritCareMed2006;34:1589–1596.2.DellingerRP,etal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.2012拯救脓毒症战役(SSC)指南：脓毒症休克确诊后1h之内，严重脓毒血症无休克者确认后1h之内，建议尽早开始静脉使用抗菌药2一项有关脓毒性休克抗菌治疗延误对患者死亡率影响的回顾性队列研究显示：患者生存分数至低血压发生时间(h)若在脓毒性休克相关低血压发生后的30min内进行有效的抗菌治疗，患者的生存率为82.7%；若在第二个半小时内进行，生存率为77.2%；在第6h内进行，生存率降至42.0%1达托霉素相比万古霉素起效更快（4hvs32h)AntimicrobAgentsChemother2004;48:4665-4672一项体外试验评估利奈唑胺（抑菌剂）、万古霉素和达托霉素（杀菌剂）对中等接种量（5.5log10CFU/g的MRSA的抗菌效果）效果：达托霉素和万古霉素均在试验期间达到99.9%杀灭的杀菌效果（接种量分别降低3.34±0.8log10CFU/g和3.28±0.4log10CFU/g），而利奈唑胺全程仅显示抑菌作用。生长对照组利奈唑胺组万古霉素组达托霉素组达托霉素48h内清除细菌和改善症状均优于万古霉素ChaftariAM,etal.IntJAntimicrobAgents.2010Aug;36(2):182-6.2006-2008年对一项前瞻性研究，达托霉素6mg/kg治疗38例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗40例比较起有效性与安全性。78340102030405060708090达托霉素(n=38)万古霉素(n=40)48小时细菌清除率(%)治疗48h内的细菌清除率P＜0.001765301020304050607080达托霉素(n=38)万古霉素(n=40)48小时症状缓解率(%)治疗48h内的症状缓解率683201020304050607080达托霉素(n=38)万古霉素(n=40)48小时总体反应率(%)治疗48h内的总体反应率P＝0.04P＝0.003微生物学缓解定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内血培养病原菌清除。临床反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内，患者临床体征和症状缓解。总体反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗72h内临床和微生物学缓解，且无复发、感染相关并发症或感染相关死亡证据。ICU现状二：Sepsis本质之一：炎症风暴导致的自身免疫抑制关键的5个环节：1.内外毒素诱导;2.炎性介质释放;3.内皮细胞损伤;4.凝血功能障碍;5.组织氧化应激缺血损伤炎症应激回路在Sepsis发展中至关重要CritCareMed.2009Jan;37(1):291-304达托霉素杀菌不溶菌，避免炎性风暴FuchsPC,BarryAL,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.(2002)49,467-470•细菌暴露于达托霉素1或4小时后，出现异常•过夜以后，细菌融合成团，数量减少•细菌死亡，但仍保持完整。010000200003000040000500006000070000TNF,pg/ml社区获得性MRSA达托霉素万古霉素P<0.05分析研究达托霉素、万古霉素（浓度皆为20μg/ml）治疗临床分离到的6株金黄色葡萄球菌感染时，采用酶联免疫吸附测定TNF炎症因子的释放量；院内获得性MRSAP<0.05ICU现状三：生物被膜：导管相关性感染、异物感染不能忽视的问题生物被膜（biofilm）：指细菌在生长过程中附着于非生物或生物表面、由自身产生的胞外聚合物(主要为胞外多糖，蛋白和胞外DNA)及其基质网包裹的有三维结构的细菌群体，细胞被膜是病原体对药物耐药的机制之一。贾文祥.微生物生物膜研究的新进展.微生物学免疫学进展.2012;40(5):1-9PozoJL,etal.Thechallengeoftreatingbiofilm-associatedbacterialinfections.ClinPharmacolTher.2007Aug;82(2):204-9生物被膜的形成是导管/植入物等感染治疗失败或反复的重要发作机制对细菌生物被膜具有最好的穿透力RaadI,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007May;51(5):1656-60.研究显示，万古霉素、利奈唑胺穿透细菌生物被膜的能力较弱;而达托霉素、替加环素、米诺环素能清除生物被膜中的细菌，其中达托霉素杀菌最快。形成生物膜的MRSA暴露在抗生素24h后菌落形成单位的情况形成生物膜的MRSA每天暴露在抗生素4h，5d后菌落形成单位的情况抗生素暴露时间（天）达托霉素米诺环素替加环素对照组Dapto,达托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,万古霉素;Tige,替加环素;Mino,米诺环素;Rifam,利福平ICU现状四：重症患者病理状态影响抗生素的PK/PD1，总液体量；2，低蛋白血症；3，血管功能；4，肾功能下降；5，肾功能亢进LancetInfectDis2014;14:498–509严重感染患者使用达托霉素,仍能达到有效AUC/MIC值•一项对58例严重感染患者的研究显示，虽然严重感染会影响达托霉素的药动学，但是仍有大部分患者能达到有效AUC/MIC值92.7%75.6%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%有效抑菌AUC/MIC有效杀菌AUC/MIC比例%对58例严重感染患者采用4-12mg/kg达托霉素治疗，评估达托霉素的药代动力学、有效性及耐受性•AUC/MIC＞400，预测有抑菌作用•AUC/MIC＞800，预测有杀菌作用DiPaoloA,etal.IntJAntimicrobAgents.2013;42(3):250-5.ICU现状五：ICU易发生AKIUchinoS.etal.JAMA.2005.294(7):813-8.AKI分期处理原则高风险123尽可能停用所有肾毒性药物保证容量和灌注压考虑功能性的血流动力学监测监测血清肌酐和尿量避免高糖血症考虑其它 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 替代应用放射显影剂的操作非创伤性的诊断方法考虑创伤性的诊断体系调整药物剂量考虑肾脏替代治疗考虑转入ICU尽可能避免在锁骨下静脉放置导管2KDIGO指南针对AKI推荐建议AKI急性肾损伤现状达托霉素治疗金黄色葡萄球菌菌血症（伴发或不伴发心内膜炎）：临床成功率与传统疗法相当但肾损伤发生率仅为后者1/3①传统疗法为低剂量庆大霉素+抗葡萄球菌青霉素类抗生素或者万古霉素治疗②本研究为开放、多中心、随机、单盲试验，n=246FowlerG,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine.2006,355:653-65.达托霉素可作为肝肾功能不全患者的治疗用药1.注射用达托霉素说明书.2.WenischJM.JAntimicrobChemother.2012;67(4):977-83.a：如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品；CAPD=连续不卧床腹膜透析；轻中度肝功能不全患者无需调整剂量肌酐清除率（CLCR）剂量方案复杂性皮肤及软组织感染金黄色葡萄球菌血流感染≥30ml/min每24小时4mg/kg每24小时6mg/kg＜30ml/min，包括血液透析和CAPD每48小时4mg/kga每48小时6mg/kga•一项针对ICU接受连续静脉血液滤过(CVVHDF)患者的研究：6mg/kg每24h给药峰浓度和谷浓度均逐渐增高，有药物聚集的风险•8mg/kg每48h给药，峰浓度和谷浓度稳定最大的保障：达托霉素疗效确切，安全性好69.58175.475.977.788.3106.38.56.863.620.512.81617.316.38.1020406080100菌血症(n=2501)cSSTI(n=3607)心内膜炎(n=798)FBPI骨髓炎(n=994)uSSTI(n=1509)病人比例（%）无法评估失败成功79.18178.180.27168.87.16.67.76.58.69.713.812.414.213.320.421.5020406080100金葡菌(n=3637)MSSA(n=1104)MRSA(n=2261)CoNS(n=1689)肠球菌(n=1380)VRE(n=576)病人比例（%）无法评估失败成功83.776.37274767880828486一线治疗(n=847)二线治疗(n=2819)治疗成功率（%）5.41.2020406080100不良事件严重不良事件发生比率（%）SeatonRA,Gonzalez-RuizA,ClevelandKO,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob,2016,15(1):1-11.一个横跨广大地理区域的，纳入11557例患者的大数据达托霉素真实世界应用研究，旨在研究真实状态下达托霉素的有效性及安全性。2011年美国IDSAMRSA药物推荐*包括了推荐强度和证据等级推荐等级*血流感染/自体瓣膜心内膜炎复杂性皮肤及皮肤结构感染肺炎骨髓炎骨&关节感染中枢神经系统感染万古霉素A-IIA-IA-IIB-IIB-IIB-II达托霉素A-IA-IB-IIB-II利奈唑胺A-IA-IIB-II(口服序贯)B-II(口服序贯)B-IILiuC,BayerA,CosgroveSEetal.ClinicalpracticeguidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren.ClinInfectDis.2011Jan4[Epubaheadofprint]2015200920102011•IDSA《导管相关血流感染治疗指南》推荐达托霉素替代治疗MRSA感染2010年，IDSA《粒缺伴发热指南》：MRSA:早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素2010年IDSA《MRSA感染临床实践指南》：一线推荐达托霉素治疗MRSA感染(AI)2010年美国《金葡菌血流感染治疗指南》，推荐达托霉素为替代或二线用药2011年中华医学会《MRSA诊治专家共识》：推荐达托霉素一线治疗各种MRSA感染2011年ESCMID/ISC《严重MRSA感染管理专家共识》：推荐首选达托霉素治疗2015年BSAC心脏植入物指南:推荐达托霉素经验性治疗MRSA感染2015年SEIMC指南:推荐达托霉素治疗CRB感染-AI/万古霉素-BII指南对达托霉素治疗MRSA感染推荐建议的变迁1.AllonM.AmJKidneyDis.2009Jul;54(1)13-7.2.IDSA.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4)：e56–e933.LiuC,etal.ClinInfectDis.2011Feb1;52(3)e18-55.4.StaphylococcusaureusBloodstreamInfectionTreatmentGuideline.5.中华医学会MRSA感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6)401-416.6.GouldIM,etal.IntJAntimicrobAgents.2011;37(3):202-209.7.SandoeJA,etal.JAntimicrobChemother.2015Feb;70(2)：325-59.安全疗效确切我的用药考量其他价格适中起效迅速服务达托美®安全性较好，肝肾损害较少达托美®疗效确切，在血流感染、感染性心内膜炎、复杂皮肤软组织感染中优势明显G+药物中唯一的快速杀菌剂达托美®单支价格比原研便宜200元，患者基本能承受ThankYou!