注射用英夫利西单抗Infliximab for Injection-详细说明书及重点

注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第1页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection【成份】主要成份：英夫利西单抗辅料：蔗糖、吐温80、磷酸二氢钠(或磷酸二氢钠一水合物)、磷酸氢二钠(或磷酸氢二钠一水合物)【性状】本品为白色固体，溶解后为无色至淡黄色液体，泛乳白色光，无异物。【适应症】类风湿关节炎：本品是疾病控制性抗风湿药物。对于中重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶呤合用可用于：·减轻症状和体征；·改善身体机能，预防患者残疾。克罗恩病：对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者，本品可用于：·减轻症状和体征；·达到并维持临床疗效；注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第1页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第2页·促进粘膜愈合；·改善生活质量；·使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。瘘管性克罗恩病：对于瘘管性克罗恩病患者，本品可用于：·减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合；·减轻症状和体征；·改善生活质量。强直性脊柱炎：对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于：·减轻症状和体征，包括增加活动幅度；·改善身体机能；·改善生活质量。【规格】100mg／瓶【用法用量】用法：静脉输注。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第2页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第3页用量：类风湿关节炎：首次给予本品3mg／kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。本品应与甲氨蝶吟合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg／kg，和／或将用药间隔调整为4周。中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病首次给予本品5mg／kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至l0mg／kg。强直性脊柱炎：首次给予本品5mg／kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。使用指导应进行无菌操作。1.计算剂量，确定本品的使用瓶数：本品每瓶含英夫利西单抗100mg，计算所需配制的本品溶液总量。2．使用配有21号(0.8mm)或更小针头的注射器，将每瓶药品用10ml无菌注射用水溶解：除去药瓶的翻盖，用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部，将注射器针头插入药瓶胶盖，注入无菌注注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第3页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第4页射用水。如药瓶内的真空状态已被破坏，则该瓶药品不能使用。轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。由于英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其它物质，则不能继续使用。3．用0.9％氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250ml：从250ml0.9％氯化钠注射液瓶或袋中抽出与本品的无菌注射用水溶液相同的液体量，将本品的无菌注射用水溶液全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合。4．输液时间不得少于2小时：输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜(孔径≤1.2μm)。未用完的输液不应再贮存使用。5．未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究，本品不应与其它药物同时进行输液。经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。【不良反应】安全性资料来源于5159名接受本品治疗的患者的临床试验，其中类风湿关节炎1304名，青少年类风湿关节炎117名，克罗恩病1224名（包括成人1085名和儿童139名），强直性脊柱炎347名，银屑病型关节炎293名，斑块状银屑病1373名，溃疡性结肠炎484名，其它疾病17名。试验中的不良反应列于表1。除溃疡性结肠炎、儿童克罗恩病和斑块状银屑病患者外，输液反应(如呼吸困难、面色潮红、头痛和皮疹)是患者停药的主要原因。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第4页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第5页输液反应：在临床试验中，输液中和输液结束后的2小时内，安慰剂组患者中有10％发生与输液相关的反应，本品组患者中有20％发生该反应。其中约有3％出现发热或寒战等非特异性症状，低于1％出现瘙痒或荨麻疹，1％出现心肺反应(主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)或瘙痒、荨麻疹和心肺反应的合并症状。约有低于1％的患者出现了包括过敏、惊厥、红斑和低血压在内的严重输液反应。约3％的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者无论接受治疗与否，均全部恢复。在一项类风湿关节炎临床试验（ASPIRE）中66%（1040名中有686名）的患者至少接受过1次不超过90分钟的短时间输注，其中44%（1040名中有454名）的患者至少接受过1次不超过60分钟的短时间输注。至少接受过1次短时间输注的本品组有15%（74/494）的患者发生了输液反应，0.4%（2/494）的患者发生了严重输液反应。尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第5页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第6页本品上市后监察显示有过敏样反应的 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，包括喉头水肿、咽水肿和严重支气管痉挛，未见与这些反应相关的死亡病例。罕见与本品相关的癫痫发作的报告。再次给药后的迟发性过敏／迟发性反应根据国外文献，在一项临床研究中，41名克罗恩病患者中有37名在停用本品2至4年后，再次接受本品的治疗，有10名患者在输液后3-12天内发生不良事件，其中6名较严重。症状和体征包括：肌肉痛和／或关节痛伴有发热和／或皮疹，一些患者还出现瘙痒；面部、手部和唇部浮肿；吞咽困难；荨麻疹；咽喉痛；头痛。发生这些不良事件的患者在首次接受本品治疗时未发生过与输液有关的不良事件。在这37名患者中，以前使用过英夫利西单抗液体制剂的23名患者中有9名(39％)发生了不良事件；在以前使用过英夫利西单抗冻干粉剂的14名患者中仅1名(7％)发生了不良事件。尚无足够的临床证据表明这些反应的发生是由于剂型不同而引起。患者的症状和体征经过治疗均得到改善和消除。由于停药1-2年的患者资料不足，无法确定此类不良事件的发生率。在临床试验和上市后监察中，用药间隔少于1年的患者罕有发生此类不良事件。3项银屑病试验中，1%（15/1373）的患者出现关节痛、血清病、肌痛、发热和皮疹，但这些不良反应通常发生在本品使用后的初期。在多数病例中停止使用本品和/或使用其他疗法后症状和体征可改善或消退。免疫原性对本品产生抗体的患者发生与输液相关反应的可能性较大(约为2-3倍)，合用免疫抑制剂可降低产生本品抗体以及与输液相关反应的发生率。给药3次后继续接受维持治疗的患者中，约有10％产生了本品的抗体。在停药期大于16周后使用本品的克罗恩病患者本品注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第6页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第7页抗体的产生率较高。一项3期银屑病型关节炎试验中，无论合用甲氨蝶呤与否，接受本品5mg/kg的患者中15％出现了本品的抗体。2项银屑病3期临床试验中，给予本品进行诱导治疗及其后的维持治疗且未合用免疫抑制剂。在以上试验中，在每隔8周接受一次本品5mg/kg且持续治疗1年的患者中，近25-30%的患者出现了本品的抗体，高于（至1.6倍）其他治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 （每隔8周给予本品3mg/kg，必要时给予本品3mg/kg，必要时给予本品5mg/kg）的该比率。尽管出现自身抗体的比例增加了，但在这2项3期银屑病试验中，给予本品5mg/kg，随后每隔8周给药维持治疗1年的患者中，输液反应发生率（14.1%-23.0%）和严重输液反应发生率（<1%）与在其他试验人群中观察到的相似。感染在多项临床研究中，本品组患者的感染率为36％，安慰剂组患者的感染率为28％。在克罗恩病临床研究中，与安慰剂比较，未观察到本品可增加严重感染的风险。在类风湿关节炎临床试验中，在包括肺炎在内的严重感染发生率上，本品+甲氨蝶呤合用组高于甲氨蝶呤单用组，此现象尤其出现在剂量在6mg／kg或以上时。在银屑病试验中，接受本品患者（平均随访41.9周）的1.5%和接受安慰剂患者（平均随访18.1周）的0.6%发生了严重感染。【禁忌】·已知对鼠源蛋白或本品其它成份过敏的患者禁用。·对于患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅲ/Ⅳ级)的患者，给予本品10mg／ml可能增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。因此本品剂量高于5mg／ml，时禁用于中重度心力衰竭患者。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第7页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第8页【注意事项】感染在接受本品治疗的患者中曾观察到有细菌性感染（包括败血症和肺炎）、分枝杆菌感染[包括结核病（临床多表现为血行播散性肺结核或肺外结核）]、侵袭性真菌感染、病毒感染和其它其他机会性感染，其中某些感染可能导致死亡。在使用本品治疗前，应评估患者是否有感染结核病的危险因素(包括与活动性结核病患者密切接触)，并应检查患者是否有潜伏性结核感染。结核菌素试验可能出现假阴性结果，尤其是重症或免疫低下的患者。在使用本品之前，应对有潜伏性结核病菌感染的患者进行治疗。在使用本品治疗前，应考虑对有潜伏性或活动性结核病既往病史且不能确定已接受足够治疗疗程的患者进行抗结核病治疗。在使用本品治疗前，还应考虑对潜伏性结核病试验结果呈阴性但具有多种或高度结核病感染危险因素的患者进行抗结核病治疗。本品不应用于严重感染活动期的患者。伴有慢性感染或有反复感染病史的患者应慎用本品。应告知患者并使其尽可能避免处于可能引起感染的潜在危险因素中。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇由于本品与除人类和黑猩猩以外种属的TNFα(无交叉反应，因此未进行本品在动物体内的生殖研究。对小鼠使用选择性抑制小鼠TNFα功能活性的类似抗体进行了生育和一般生殖毒性试验，未发现该抗体有母体毒性、胚胎毒性和致畸性。对药效学动物模型使用剂量为10-15mg／kg的类似抗TNF抗体，可产生最大的药理活性。在动物生殖毒性研究中，剂量达40mg／kg时，未产生不良影响。尚不知本品是否会对胎儿造成危害或影响生育能力。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第8页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第9页对孕妇，只有在确实需要时，方可给予本品。哺乳期尚不知本品是否经母乳排出以及食入后是否全身吸收。由于许多药物和免疫球蛋白可经母乳排出，又因本品对婴幼儿的潜在不良反应，因此应考虑本品对母亲的重要性来决定是否停止哺乳或停止用药。【儿童用药】本品用于4岁以下的青少年类风湿关节炎患者和6岁以下的克罗恩病患儿的研究尚未进行。对于青少年类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者，使用本品的安全性和有效性尚未确定。本品用于克罗恩病患儿的药代动力学特性见[药代动力学]。【老年患者用药】尚未进行对老年患者使用本品的特定研究。尚未观察到本品的体内分布容积和清除率与年龄的相关性，但由于通常老年人群的感染发病率较高，因此在治疗老年患者时应慎重使用。【药物过量】单次给药剂量达到20mg／kg时未出现直接毒性反应。【药理毒理】药理作用本品为人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNFα的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第9页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第10页抑制TNFα与受体结合，从而使TNF失去物活性。TNFβ（淋巴毒素α）是一种与TNFα利用相同受体的细胞因子，但本品并不抑制TNFβ的活性。TNFα的生物活性包括：致炎细胞因子，如白介素-1和白介素-6(IL)；增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达粘附分子以增强白细胞迁移；活化嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质以及诱导滑膜细胞和/或软骨细胞产生组织降解酶。在体外和体内试验中，表达透膜TNFα的细胞与本品结合后可被溶解。在利用人体纤维母细胞、内皮细胞、嗜中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和上皮细胞进行的多项体外生物检测中，本品均可抑制TNFα的功能活性。抗TNFα的抗体可降低小绢猴结肠炎模型的疾病活动性。在用鼠类胶原诱导性关节炎模型进行的试验中，抗TNFα抗体还可减轻滑膜炎和关节侵蚀。对由人体TNFα表达所致的多关节炎的转基因小鼠，本品可预防该疾病的发生，且对已患病的小鼠，在给药后可使被炎症侵蚀的关节恢复。在体内试验中，本品可与人体TNFα迅速形成稳定复合物，从而使TNFα失去生物活性。在类风湿关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNFα。对于类风湿关节炎，本品可减少炎性细胞向关节炎症部位的浸润；减少介导细胞粘附的分子[内皮细胞选择素、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)]的表达；减少化学诱导作用[白介素8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白（MCP-1）]及组织降解作用[基质金属白酶（MMP）1和3]。克罗恩病和类风湿关节炎患者经本品治疗后，血清中白介素-6（IL-6）和C-反应蛋白（CRP）的水平降低。经本品治疗的患者，其外周血液淋巴细胞在数量上或对促有丝分裂作用的增生反应（体外试验）上，较未接受治疗的患者并无显著降低。经本品治疗的银屑病型关节炎患者中，其T细胞和滑膜内血管的数量下降，银屑病皮肤病变和滑膜内巨噬细胞的数量下降。首次给药后，在基线期、第3天、第10周时，对损伤皮肤进行的活组织检查表明本品注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第10页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第11页会改变斑块型银屑病组织病理学特征。本品能降低皮肤厚度和炎症细胞的渗入，下调淋巴细胞抗原（CLA）阳性的表皮活化炎症细胞的表达，包括CD3-、CD4-、CD8-阳性的淋巴细胞，下调CD1阳性的表皮黑素细胞的表达。对使用本品4周后结肠的组织学研究显示了TNFα检出浓度较使用前有显著降低。克罗恩病患者使用本品治疗后，也可观察到炎症反应标记物C-反应蛋白(CRP)血清浓度的显著降低。使用本品后，患者体内的淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞数量趋向正常，对外周血白细胞总数的影响极小。相对未使用本品治疗的患者，使用本品治疗后，患者体内的外周血单核细胞（PBMC）因刺激而增生的反应并未减少，且应激后的PBMC在产生细胞因子方面无显著变化。对肠粘膜固有层的活体组织分析显示本品可减少能表达TNFα和γ-干扰素的单核细胞数量。其他组织学研究表明本品可减少炎性细胞向肠内病变部位的浸润以及这些部位炎症标记物的量。对使用本品的中重度活性溃疡性结肠炎患者，在给药前、第8、30周进行的结肠活组织检查表明本品可促使组织学上的粘膜愈合和粘蛋白表达下降。粘蛋白是组织损害的标志。使用本品治疗8周后炎症因子HLA-DR、CD3+淋巴细胞和中性粒细胞联合明胶酶B、髓过氧化酶水平下调。首次使用本品治疗后最初的2周内，中重度溃疡性结肠炎患者的血清致炎细胞因子IL-2R、IL-6、IL-8和ICAM水平降低了。这种作用会普遍存在于首次使用本品治疗后的第8-30周。毒理研究-遗传毒性：在小鼠体内微核试验或沙门菌-大肠埃希菌突变（艾姆斯）试验中，未发现本品有致突变性。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第11页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第12页在利用人体淋巴细胞进行的试验中，也未观察到染色体畸变。尚不知这些发现对人体的意义。-生殖毒性：cV1q是一种与本品类似的抗体，可以抑制小鼠体内TNFα的活性。采用cV1q进行的生殖毒性研究中，未观察到其对动物生殖能力的影响。-致癌性：利用接受cV1q抗小鼠TNF抗体的小鼠进行的一项重复剂量毒理学研究对该抗体的致癌性进行了 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 。试验中，将小鼠分为3组，每周分别接受对照品、cV1q10mg/kg或cV1q40mg/kg，持续6个月。每周10mg/kg和40mg/kg的小鼠剂量分别为克罗恩病患者用药剂量（5mg/kg）的2倍和8倍。结果显示cV1q对小鼠未产生致癌性。【药代动力学】单次静脉输注本品3-20mg/kg，最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的分布容积与剂量无关，说明本品主要分布于血管腔隙内。类风湿关节炎治疗剂量为3-10mg/kg和克罗恩病治疗剂量为5mg/kg时的药动学结果中值显示，本品半衰期为7.9-9.5天。每次治疗中，在本品首剂给药后的第2和6周重复输注，可以得到预期的药-时曲线。继续重复给药，未出现全身性蓄积。未发现清除率和分布容积在年龄或体重分组中有明显差异。【药物相互作用】1.尚未进行特定的药物相互作用研究。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第12页注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第13页依那西普(TNFα抑制剂)与阿那白滞素(白介素-1自抗剂)合用时可能增加严重感染、嗜中性粒细胞减少症的风险，且相对于单独用药，此类合并用药并无临床优势。阿那白滞素与其它TNFα抑制剂(包括本品)合用可能产生类似的不良反应。注射用英夫利西单抗InfliximabforInjection-详细说明书及重点--第13页