抗癫痫药物简述(中山医学院ljy)

抗癫痫药物简述 ljy 【摘要】目前传统抗癫痫药大多仍在广泛应用,但诸多缺点也暴露出来,如非常易变的非线性药代动力学、狭窄的治疗窗、不理想的反应率和导致严重不良反应和药物相互作用的倾向。新型抗癫痫药的问市扩大了癫痫的治疗选择, 它们与传统抗癫痫药相比药动学特性更良好, 相互作用没有或很少,耐受性较好。因此,如何对大量有效的新老抗癫痫药进行合理恰当的选择是医师和患者都十分关注的问题。 【关键字】癫痫、抗癫痫药物发展历程、抗癫痫药的作用机制、应用选择 【正文】 随着对癫痫研究的日益深入和新药的不断开发应用,抗癫痫药的数量不断增多,虽然这有利于满足癫痫患者个体化用药的需要,但也使药物的选择和应用变得愈加复杂。目前传统抗癫痫药大多仍在广泛应用,但诸多缺点也暴露出来,如非常易变的非线性药代动力学、狭窄的治疗窗、不理想的反应率和导致严重不良反应和药物相互作用的倾向【1】。新型抗癫痫药的问市扩大了癫痫的治疗选择, 它们与传统抗癫痫药相比药动学特性更良好, 相互作用没有或很少,耐受性较好。尤其是在认知方面;在部分性癫痫的加用治疗中显示对部分性和继发性全面性癫痫均有效,使30%~50%患者的发作频率至少降低了50%【2】;有些抗痫谱更广, 对全身性癫痫的不同发作类型、症状性或先天性癫痫均显示有效【3】;但上市时间较短,临床资料和用药经验相对缺乏。因此,如何对大量有效的新老抗癫痫药进行合理恰当的选择是医师和患者都十分关注的问题。 癫痫 癫痫是神经系统最常见的疾病, 对人们的身心健康和社会发展影响很大。据世界卫生组织(WHO)2004年统计,全球有5000 万癫痫患者,我国2004年的流行病学调查结果显示,目前全国约有900万癫痫患者, 其中500万~ 600万是活动性癫痫患者, 而且每年还会增加40万新患者。儿童和青少年是癫痫的高发人群。癫痫是由多种病因引起大脑皮质神经元的异常 放电, 并向周围扩散引起的大脑功能短暂失调的慢性脑部疾病, 具突发性、暂时性和反复性的特点。其临床表现是突然意识丧失、肢体抽搐、精神和行为障碍。由外伤、肿瘤、药物、脑囊虫病及炎症等原因引起神经元异常放电称为继发性癫痫,不明病因引起神经元异常放电称为原发性和隐源性癫痫。继发性癫痫除针对病因治疗外,多数患者均需用抗癫痫药控制癫痫发作。【4】 某些癫痫发作类型或综合征只对特定的抗癫痫药作出反应,且不适当的抗癫痫药还会导致发作恶化,因此根据癫痫发作类型和综合征以及由抗癫痫药各自的作用机制决定的抗痫谱选择适当的抗癫痫药是癫痫治疗成功的关键。【5】 抗癫痫药物发展历程 抗癫痫药已经经过了很长的历史: 第1个用于抗癫痫的药物是19 世纪后期应用的溴化物。由于它有多种副作用, 并非一个理想的药物。 1912 年主要应用苯巴比妥, 并且一直沿用至今。然而它仅限用于全面强直阵挛发作而对简单和复杂部分发作较少有效。对失神发作无效。它具有镇静作用并可引起儿童多动症。1938 年作为镇静药上市不成功的苯妥英钠,却被发现有预防癫痫发作的作用。被推出后至今一直是主要的抗癫痫药。它的药效谱与苯巴比妥是相同的, 也对失神发作无效。1945 年三甲双酮作为第1 个治疗失神发作的药被推出。 在以后的15 年里, 一系列新的抗癫痫药被推出。所有这些药物在基本化学结构式上有很大变化, 可以有效地治疗各型癫痫。1960 年以后, 美国食品和药品管理局作出更加严格的要求, 新药不但要求安全而且必须非常有效。1960 年至1974 年只推出了一种抗癫痫新药, 即地西泮( 安定) 。它的主要贡献是治疗癫痫持续状态。1974 年推出卡马西平; 1978 年推出了丙戊酸。20 世纪90 年代又有一些新的, 与过去药物不相关的抗癫痫药问世。另一些新药正在研究或在海外应用。1995 年研究的新抗癫痫药至少有21 种用于癫痫患者。唑尼沙胺、氯巴占、普罗加胺和硫加宾是GABA 类代表药; 米拉醋胺作用于甘氨酸统;MK801 和唑尼沙胺( 部分作用) 是兴奋性氨基酸拮抗剂; 氟桂利嗪是钙通道阻滞剂; 奥卡西平是卡马西平类药, 它不转化为环氧化物故副作用较少。托比酯对部分型癫痫特别有效但是认知方面的副作用发生率高。在1996 年的第三届新抗癫痫药大会中, 出席大会的癫痫病专家和 科学家们主要议题是新型抗癫痫药的发展。 在过去的7 年中有6 种新抗癫痫药在世界范围内被推出, 它们的安全性和疗效信息是可以接受的。包括: 非尔贝酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托比酯、氨己烯酸。正在研究阶段的如: 卢菲烯胺、硫加宾。除了非尔氨酯意外的引起再生障碍性贫血及肝脏损害外,一般讲, 新药的严重不良反应较少, 都得到了广泛的推广。【6】 抗癫痫药的作用机制 目前,已知的抗癫痫药的作用机制有以下几点。 (1)阻滞钠通道: 作用于电压依赖性钠通道, 减少培养的神经元持续性动作电位发放的频率, 去极化时这种作用增强, 而反复去极化现在认为就是癫痫发作的机制; (2)增强C-氨基丁酸( gamma m inobutyr ic acid, GABA)作用:以各种不同途径增强GABA 活性, 抑制动作电位的高频重复发放; (3)拮抗兴奋性氨基酸: 兴奋性氨基酸及其受体是癫痫发病的重要机制之一,以不同方式降低兴奋性递质(包括谷氨酸)的活性, 可以抑制各种癫痫动物模型的惊厥发作; (5)阻滞钙通道: 电压依赖性钙通道有许多型, 目前已比较了解的及阻滞突触前释放神经递质, 也是抗癫痫发作的一种抑制。【7】 19 世纪80 年代以来,对癫痫发病机制的研究有了不少进展,不仅研制出了一些新型抗癫痫药物,还对传统抗癫痫药物的作用机制有了进一步认识。传统抗癫痫药丙戊酸钠都能作用于以上各种通道和受体,故其为广谱抗癫痫药,临床上对各种类型的都有一定的疗效。新型抗癫痫药托吡酯除钙通道外,对其他4 种机制也有作用,为新型的广谱抗癫痫药; 氨己烯酸可增强GABA 而用于治疗严重癫痫患儿;拉莫三嗪的作用特点类似卡马西平,作为成人局限性发作的辅助治疗药。【8】 应用选择 一、抗癫痫药药动学特征的正确认识 (1)传统抗癫痫药在药动学方面大多很不理想: 如苯妥英钠具有饱和动力学的特点,丙戊酸钠与血浆蛋白呈非线性结合, 卡马西平具有代谢的自身诱导现象。该类药主要通过肝脏代谢清除, 且多为肝药酶诱导剂或抑制剂, 易和其他药物发生相互作用。 (2)新型抗癫痫药与之相比具有许多良好的药动学特性: 如大多表现为线性药动学特征;口服吸收良好, 生物利用度高且不受同服食物影响; 血浆蛋白结合率低; 有的经肝脏代谢, 有的直接从肾脏排泄,故对伴有其中一种器官障碍的患者提供了更多选择;一般无肝酶诱导,使多药治疗及治疗的其他方面变得容易。但加巴喷丁的生物利用度随剂量的增加而降低, 且半衰期短,需1天给药3 次,噻加宾与血浆蛋白结合率高, 因此易被其它血浆蛋白结合率高的药物如丙戊酸钠所取代。 二、抗癫痫药的不良反应 (1)传统抗癫痫药大多副作用较大限制了它们的使用, 如苯巴比妥因有镇静和对认知功能的影响目前使用减少, 苯妥英钠有致面容粗糙、痤疮、多毛的可能而不适用于青春期和女性癫痫患者。 (2)新型抗癫痫药大多毒副作用较小, 其中加巴喷丁和左乙拉西坦的中枢神经系统( CNS) 副作用最小。一些传统抗癫痫药的慢性毒性如骨质疏松症、齿龈增生或生殖内分泌功能的改变可以通过新型抗癫痫药的应用而得到避免。加巴喷丁、左乙拉西坦、噻加宾和托吡酯引起交叉过敏反应的危险较低。容易引起认知功能障碍的患者, 可选加巴喷丁、拉莫三嗪、 左乙拉西坦、奥卡西平和噻加宾。这些并发症在治疗初期即可发生, 停药后迅速消失,所以在愈加复杂的抗癫痫药选择的过程中, 医生和患者对不良反应的了解非常重要。 三、药物的相互作用 抗癫痫药的药效学相互作用也很重要, 可使抗癫痫药联合治疗功效得到增强。因此在临床选用抗癫痫药时, 必须了解药物之间的相互作用。 (1)传统抗癫痫药药物相互作用较大:主要是由于能够妨碍肝脏代谢, 其中卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和扑米酮是强效CYP 同工酶诱导剂, 丙戊酸钠是强效CYP 同工酶和葡萄糖醛酸转移酶的抑制剂。 (2)新型抗癫痫药的药物相互作用较小: 加巴喷丁、左乙拉西坦和氨烯酸与其它抗癫痫药很少或无相互作用; 非氨酯、噻加宾、托吡酯和唑尼沙胺对具酶诱导作用的传统抗惊厥药物的诱导作用敏感, 但不易受一般酶抑制剂药物的抑制; 非氨酯、托吡酯和奥卡西平是弱的CYP3A4 诱导剂, 同时对CYP2C19 具有抑制作用; 拉莫三嗪主要通过葡萄糖醛酸化代谢而 消除, 可被丙戊酸钠所抑制,也可被具酶诱导作用的传统抗癫痫药所诱导。【9】 结语 适当的抗癫痫药的选择首先取决于其治疗不同癫痫发作类型或综合征的功效, 同时应考虑药物本身的特征, 权衡药物药动学特点和不良反应之间的利弊, 还应评估基于患者的特点如年龄、性别及疾病状态成功使用的可能性, 并兼顾经济因素。由于新型抗癫痫药临床资料相对缺乏, 迄今为止传统抗癫痫药仍是单药治疗的一线药物, 然而, 当用一线抗癫痫药单药治疗失败时, 可从有效的传统和新型抗癫痫药中选择替代药物。 【参考文献】 【1】Perucca E.Clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs[J] . Fundam Clin Pharmacol,2001, 15(6):405. 【2】Deckers CL, Knoester PD, de Haan GJ, et al. Selection criteria for the clinical use of the newer antiepileptic drugs [J]. CNS Drugs , 2003, 17( 6) : 405. 【3】Baulac M. New antiepileptic drugs: new therapeutic options [ J] . Rev Neurol , 2002, 158( 5 Pt 2) : 4S46. 【4】《合理应用抗癫痫药》;王建忠, 丁淑芬(山东省文登整骨医院,山东文登264400) 【5】《传统和新型抗癫痫药的合理选择》;林苗,朱珠(江苏省南通市第一人民医院药剂科;中国医学科学院、北京协和医院药剂科) 【6】《新抗癫痫药的临床应用评价》;付晓华,李鸿培(北京市隆福医院,北京天坛医院) 【7】《中西药治疗癫痫研究进展》木崇仙(综述),任惠(审校)(昆明医学院第一附属医院神经内科) 【8】《抗癫痫药物研究现状与新进展》应义,崔九虎,张慧(温州医学院附属第二医院) 【9】《传统和新型抗癫痫药的合理选择》林苗,朱珠(江苏省南通市第一人民医院药剂科;中国医学科学院、北京协和医院药剂科)