实验一 药物的增溶与助溶

实验一 药物的增溶与助溶 实验一 药物的增溶与助溶 一、实验目的 1. 掌握增溶与助溶的基本原理与基本操作。 2(了解影响药物增溶与助溶的主要因素。 3(熟悉常见的增溶剂与助溶剂。 二、实验指导 增溶与助溶是药剂学中增加水中难溶性药物溶解度的常用方法。 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中的溶解度增大并形成澄明溶液的过程(须形成胶团放弃增溶作用)。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适宜HLB值为15,18。常用的增溶剂为吐温类。药物的增溶作用受诸多因素影响，如:增溶剂的性质、增溶质的性质、增溶温度、增溶质的加入顺序等。 助溶是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂中的溶解度的过程。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物，形成的络合物多为大分子。常用的助溶剂主要分为两大类:一类是某些有机酸及其钠盐，如:苯甲酸钠，水杨酸钠等;另一类是酰胺类化合物，如:尿素,菸酰胺，乙二胺等，因助溶机理较复杂，许多机理至今尚不清楚，因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规 1 律可循，一般只能根据药物的性质选用与其形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物的物质。 布洛芬为微白色结晶形粉末，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。茶碱为白色结晶行粉末，在乙醇或氯仿中微溶，在水中极微溶解，在乙醚中几乎不溶，在氢氧化钾溶液或氨溶液中易溶。碘为灰黑色或兰黑色、有金属光泽的片状结晶或块状物，在常温中能挥发，在乙醇、乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在碘化钾或碘化钠中溶解。 三、实验材料及仪器 布洛芬、茶碱、菸酰胺(均药用，80—100目)、吐温-80 、吐温-40、吐温-20、二乙胺、碘、碘化钾;烧杯(100 ml)、玻璃棒10根;移液管(10 ml，2 ml)各20个;吸耳球10个;滴管10个;记号笔10个;容量瓶(100 ml)30个，刻度试管(10 ml );涡旋混合器8个;四孔恒温水浴锅4个;普通天平8个; 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 天平4个;0.8 um的微孔滤膜100张;紫外分光光度计4台。 四、实验内容与操作 (一)增溶剂对难溶性药物的增溶作用 1(加药顺序不同对增溶作用的影响 【操作】 (1)取蒸馏水10 ml于10 ml试管中，加布洛芬20 mg，反复搅拌，放置约20 min，观察并记录布洛芬的溶解情况。 (2)取蒸馏水9 ml于10 ml试管中，加1 ml吐温-80，搅拌均匀后，加布洛芬20 mg，反复搅拌，放置约20 min，观察并记录 2 布洛芬的溶解情况，计算药物的溶解度。 (3)取蒸馏水9 ml于10 ml试管中，加布洛芬20 mg，混匀，加1ml吐温-80，反复搅拌，放置约20 min，观察并记录布洛芬的溶解情况。 (4)加布洛芬20 mg，于10 ml试管中，加1 ml吐温-80 ，混匀，加蒸馏水至10 ml，反复搅拌，放置约20 min，观察并记录布洛芬的溶解情况。 【操作注意】 (1)操作中各项条件应尽可能保持一致，如:加药量、搅拌时间等。 (2)增溶操作中，样品搅拌后应放置一段时间，以利于药物充分进入胶团中。 2. 吐温的种类及温度对布洛芬增溶的影响 【操作】 (1)取蒸馏水50 ml于两份，分别置于100 ml烧杯中，分别加吐温—20和吐温—40 3-4 ml，搅拌均匀后，加布洛芬50 mg， .8 um的微孔滤膜过滤，取滤液0.5 ml，反复搅拌，放置约20 min，0 1%以蒸馏水稀释并定溶至100 ml，与波长222 nm(E，449)处1cm测吸收度(对照液为同量吐温，加水50 ml，取0.5 ml稀释并定溶至100 ml)，分别计算药物的溶解度。 (2)取蒸馏水50 ml于两份，分别滴加吐温—80 3-4 ml，搅拌均匀后，各加布洛芬50 mg，分别于室温、40—45?恒温搅拌约15 min，微孔滤膜滤过，取滤液0.5 ml，以蒸馏水稀释并定溶至 1%100 ml，与波长222 nm(E，449)处测吸收度(对照液为同1cm 3 量吐温，加水50 ml，取0.5 ml稀释并定溶至100 ml)，计算药物的溶解度并与(1)结果相比较。 【操作注意】 (同前) 3. 助溶剂对难溶性药物的助溶作用 【操作】 (1)称取茶碱三份(每份约0.2g)。?取茶碱一份放入10 ml中试管，加水5 ml，搅拌，观察现象。 ?取茶碱一份放入10 ml试管中，加水4 ml，搅拌，然后滴加二乙胺约1 ml，观察现象。?取茶碱一份放入10 ml试管中，加同量菸酰胺后，加水约1 ml，搅拌，再补加水至5 ml，观察现象。 (2)取碘1.5g，分成三份。?取碘一份放入10 ml试管中，加蒸馏水5 ml ，搅拌 ，观察现象。?取碘一份放入10 ml试管中，加蒸馏水5 ml，然后加碘化钾1g，搅拌，观察现象。?取碘化钾1g，加蒸馏水1 ml溶解后，加碘，搅拌溶解，再补加水至5 ml，观察现象。 【操作注意】 注意加药的顺序对增溶、助溶的影响。 五、实验结果和讨论 1. 药物加入顺序对增溶的影响。 2. 吐温—80对布洛芬的增溶结果填入表1—1,1—2。 4 表1—1 吐温对布洛芬的增溶 药物 增溶剂 体系的外观状态 溶解度(药物g /100 ml) 无 0.008 布洛芬 吐温—80 吐温—40 吐温—20 表1—2 不同温度下吐温—80对布洛芬的增溶 溶解度(g/100 ml) 药 物 表面活性 室 温 40—45? 剂 布洛芬 吐温—80 3. 茶碱的助溶结果填入表1—3。 表1—3 不同助溶剂对茶碱的助溶 药物 助溶剂 现 象 无 茶碱 二乙胺 菸酰胺 4. 碘化钾对碘的助溶结果填入表1—4。 表1—4 助溶剂加入顺序对碘的助溶 药物 助溶剂及其用 现 象 法 无碘化钾 碘 后加碘化钾 先加碘化钾 六、思考题 1. 由实验结果分析讨论影响水中难溶性药物增溶的主要因素。 2(根据实验分析讨论二乙胺、菸酰胺对茶碱，碘化钾对碘的 5 助溶机理。 实验二 粉体流动性的测定 一、实验目的 1. 掌握测定休止角的方法以评价粉体或颗粒的流动性。 2. 熟悉润滑剂或助流剂及其用量对粉体或颗粒流动性的影响。 二、实验指导 粉体是由无数个固体粒子组成的集合体。在制药行业中常用的粉体的粒子大小范围为1 um,10 mm。由于组成粉体的每个粒子的形状与大小、颗粒之间的摩擦力和粘聚力不同等复杂原因，表现出的粉体性质也大不相同。粉体性质分为两大类:一类是组成粉体的单一粒子的性质，如粒子的形状、大小、粒度分布、粒密度等;另一类是粉体集合体的性质，如粉体的流动性、填充性、堆密度、压缩成型性等。 粉体或颗粒的流动性是固体制剂制备过程中必须考虑的重要性质，流动性不仅影响正常的生产过程(混匀、制粒、分装、压片等)，而且影响制剂质量，如重量差异和含量均匀度等。本实验重点考察粉体或颗粒的流动性及其影响流动性的因素。 根据粉体流动的推动力不同，将粉体的流动现象分类为重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动。休止角与流出速度表示粉体重力流动时的流动性，可评价粉体物料从料斗中流出的能力、旋转混合器内物料的运行行为、充填物料的难易程度等。 6 休止角是粉体堆积层的自由斜面在静止的平衡状态下，与水平面所形成的最大角。休止角的测定方法有:固定漏斗法、固定圆锥法、排除法、倾斜箱法、转动圆筒法等，常用的方法是固定圆锥法(也称残留圆锥法)，固定圆锥法是指将粉体注入到某一有限直径的圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角的方法。测定装置见图2—1 流出速度是将一定量的 粉末或颗粒装入漏斗中，然 后测定其全部流出所需要的 时间来计算。如果粉体的流 动性很差而不能流出时，可 加入100 um的玻璃球助流， 测定自由流动所需玻璃球的 最小加入量(Wt%), 加入 图2—1 固定漏斗法测定休止角 量越多物料的流动性越差。测定装置如图2—2。 压缩度表示震动流动时粉体的流动性，可评价震动加料、振动筛、振动填充与震 动流动等。压缩度的表示方法如下: ρ,ρ ƒ0 C, ×100% ρ ƒ —震动最紧密度， 式中ρƒ ρ—最松密度。实践证明， 0 压缩度在20%以下时流动性 较好，当压缩度达到40%, 50%时粉体很难从容器中流 7 出。 图2—2流出速度测定装置 三、实验材料及仪器 微晶纤维素粉末、微晶纤维素球形颗粒、滑石粉、硬脂酸镁、乳糖、淀粉、糊 精、乙醇等;玻璃漏斗(下口?约0.7 cm)、培养皿、量角尺、100 ml烧杯(干燥 )、100 ml量筒、称量纸、牛角勺、16目药筛、60目药筛、天平、分析天平、轻敲测定仪、显微镜等。 四、实验内容与操作 (一)休止角的测定 1(测定内容 (1) 分别称取微晶纤维素 粉末和微晶纤维素球形颗粒30, 50 g共3份，测定休止角，比较 不同形状与大小对休止角的影响。 (2) 称取微晶纤维素粉末 20,50 g共3份，分别向其中加入 1%的滑石粉、硬脂酸镁，均匀混 合后测定休止角，比较不同润滑 剂的助流作用。 图2—3 轻敲测定仪 (3)称取微晶纤维素粉末30,50 g ,依次向其中加入1%，2%，5%，10%的滑石粉，均匀混合后测定休止角，比较助流剂的量对流动性的影响。以休止角为纵坐标，以加入量为横坐标，绘出曲线。 (4)分别以不同量的硬脂酸镁(0.10 g、0.30 g、0.50 g、0.70 g、0.90 g)、滑石粉(1.00 g、2.00 g、3.0 g、4.00 g、5.00 g)与每 8 50 g空白颗粒(将淀粉与糊精1:1混匀后，用适量的50%乙醇制成适宜的软材，过16目筛，80?烘干，用16目筛整粒，用60,80筛筛去细粉即得约500g干颗粒)或浸提物颗粒混匀后，测定休止角，作图，找出滑石粉和硬脂酸镁起最好作用的临界用量。在分别称取50 g空白颗粒以及制备空白颗粒的混合粉末，不加润滑剂，测定休止角。最后，将以上结果填于表1，并进行比较。 【操作】 将预测物料轻轻地、均匀地落入圆盘的中心部，使粉体或颗粒形成圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角(或测定圆盘的半径和粉体的高度，计算休止角，tgθ=高/半径)。 【操作注意】 根据粉末或空白颗粒的实际流动性，调节润滑剂的不同用量， 使图形呈正态分布，以便找出润滑剂的最佳用量(峰值)即临界用量。 (二)流出速度的测定 1. 物料 微晶纤维素的粉末及颗粒，微分硅胶，淀粉，空白颗粒，滑石粉，硬脂酸镁等。 2. 测定内容 分别称取30 ,50g微晶纤维素的粉末、球形颗粒和淀粉，空白颗粒及制空白颗粒的混合粉末，测定流出速度，比较不同形状与大小或不同物料的流出速度。 【实验操作】 9 将预测物料轻轻装入漏斗中，打开下部流出口，测定全部物料流出所需要的时间。 (三)压缩度的测定 1(物料 微晶纤维素粉末，微晶纤维素球形颗粒，淀粉。 2. 测定内容 测定微晶纤维素粉末、微晶纤维素球形颗粒和淀粉的压缩度，比较不同形状与大小或不同物料的震动流动性。 3.测定方法 将预测定物料分别精密称定，轻轻加入量筒种，测量体积，记 录最松密度;安装于轻敲测定仪中进行多次轻敲，直至体积不变为止，测定体积，记录最紧密度。根据公式计算压缩度。 五、实验结果与讨论 1. 将测得锥体高、底半径并计算得休止角，填入下表。 表2—1 休止角测定结果 润滑剂 重量(g) r h 润滑剂 重量(g) r h θ θ 滑 1.00 滑 0.50 石 2.00 石 1.00 粉 3.00 粉 2.00 4.00 5.00 5.00 浸提物 微晶纤维素粉末 2(最佳用量的确定:以休止角(θ)为纵坐标，润滑剂的用量 10 为横坐标作图，找出峰值。 3(分析润滑剂或助流剂种类及用量对粉体或颗粒流动性的影响(即改善流动性的情况)。 4(分析不同物料(粉末及颗粒)流动性的差异及产生差异的主要原因。 五、思考题 1. 为什么粉体颗粒的大小和形状影响粉体的流动性, 2. 助流剂的用量过多会影响粉体流动性的原因是什么, 3(通过实验结果显示，你认为哪种助流剂较好,为什么, 11 实验三 混悬液的制备及稳定剂的选择 一、实验目的 1. 掌握混悬液的一般制备方法。 2. 掌握沉降容积比的概念并熟悉测定方法。 3. 熟悉根据药物的性质选用适宜的稳定剂，用以制备稳定混悬剂的方法。 二、实验指导 混悬剂系指难溶性固体药物以微粒(0.5 um)形式分散在液体中形成的分散体系。一个优良的混悬剂应具有下列特征:其药物微粒细小，粒径分布范围窄，在液体分散介质中能均匀分散，微粒沉降速度慢，沉降微粒不结块，沉降物再分散性好。 混悬剂的沉降速度与多种因素有关，可用Stoke定律表示: 22 r(ρ , ρ ) g 12 V = 9η 沉降速度; g ,重力加速度; r — 微粒的半径;η, 混悬 V — 剂的粘度; ρ —粒子密度; ρ,介质密度。 12 混悬剂微粒的沉降速度与微粒半径、混悬剂粘度关系最大。通常用减小微粒半径，并加入助悬剂如天然高分子化合物、半合成纤维素衍生物等，以增加介质粘度来降低微粒的沉降速度。 混悬剂中微粒分散度高，具有较大的表面自由能，故体系属 12 于热力学不稳定系统。微粒有聚集的趋势，可加入表面活性剂等用以降低固液之间界面张力，使体系稳定。表面活性剂液可作润湿剂，改善疏水性药物的润湿性。从而克服疏水性药物微利(质轻)因吸附空气而造成上浮现象。 向混悬液中加入絮凝剂，使微粒的ζ电位降低至一定值，微粒间发生絮凝，形成网状疏松的聚集体。其特点是沉降速度快，沉降物体积大，沉降物易再分散，其物理稳定性好，此种混悬剂称絮凝混悬剂。向混悬剂中加入反絮凝剂，使微粒的ζ电位增大，减少微粒键的聚集，沉降速度慢，沉降物体积小，沉降物结块，不易再分散，其物理稳定性差，此种混悬剂称反絮凝混悬剂。但这种混悬剂由于微粒小，混悬液流动性好，易于倾倒，是适于在短期内应用的混悬剂。 混悬剂的配制方法有分散法与凝聚法。分散法:将固体药物粉碎成微粒，再根据主药性质混悬于分散介质中，加入适宜的稳定剂。亲水性药物先干研至一定细度，再加液研磨(通常一份固体药物，加0.4—0.6份液体为宜);疏水性药物则先用润湿剂或高分子溶液研磨，使药物颗粒润湿，最后加分散介质稀释至总量。凝聚法:将离子或分子状态的药物借助物理或化学方法凝聚成微粒，再混悬于分散介质中形成混悬剂。 混悬剂成品的标签上应注明“用时摇匀”。为安全起见，剧、毒药不应制成混悬剂。 三、实验材料及仪器 氧化锌(120目)、甘油、吐温—80、乙醇、软皂液、精制硫磺、甲基纤维素、西黄蓍胶;10 ml具塞刻度试管、试管架、玻璃乳钵(?8,10 cm)、洗瓶、5 ml 移液管、10 ml移液管、玻璃棒、 13 滴管、天平等。 四、实验内容与操作 (一)亲水性药物混悬剂的制备及沉降容积比的测定 【处方】 —1 氧化锌混悬液的处方 表3 处方号 1 2 3 4 氧化锌(g) 0.5 0.5 0.5 0.5 甘油(ml) 0.3 甲基纤维素(g) 0.1 西黄蓍胶(g) 0.1 蒸馏水加至(ml) 10.0 10.0 10.0 10.0 【操作】 1)处方1、2的配制:按处方称取氧化锌，置乳钵中，分别( 加入0.3 ml蒸馏水或甘油研成糊状，再各加少量蒸馏水或余下的甘油研磨均匀，小心移入10 ml试管中，乳钵用蒸馏水分次洗涤并移入10 ml试管至刻度。 (2)处方3的配制:称取甲基纤维素0.1g，置乳钵中，加入1 ml蒸馏水研成溶液后，加入炉甘石和氧化锌细粉研成糊状，再加少量蒸馏水研匀，移入10 ml试管中，乳钵用蒸馏水分次洗涤并移入10 ml试管至刻度。 (3)处方4的配制:称取西黄蓍胶0.1g，置乳钵中，加乙醇几滴润湿均匀，加少量蒸馏水研成胶浆，加入氧化锌细粉，以下操作同处方(3)配制。 14 (4)沉降容积比的测定:将上述4种混悬液的试管，塞住管口，同时振摇相同次数后放置，分别记录0、5、10、30、60、90、120 min沉降物的高度(ml),计算沉降容积比Hi/Ho(Ho为初高度即总体积高度，Hi为沉降物高度即观察时固体占有的高度)，结果填入表3，并以Hi/Ho为纵坐标，以时间为横坐标，绘制各处方的沉降曲线。1周后(结合下次实验进行)将带塞试管倒置翻转，记录试管底部沉降物分散完全的翻转次数，5次以下表示易重新分散，6,15次表示能分散，16,30次难分散，始终未分散，表示结块也应记录。 【操作注意】 (1)各处方配制时,加液量、研磨时间及研磨用力应尽可能一致。 (2)用于测定沉降容积比的试管，直径应一致。 (二)疏水性药物混悬剂的制备，比较几种润湿剂的作用 【处方】 表3—2 硫磺洗剂的处方 处方号 1 2 3 4 精制硫磺(g) 0.2 0.2 0.2 0.2 乙醇(ml) 2.0 甘油(ml) 1.0 软皂液(ml) 1.0 吐温—80(g) 0.03 蒸馏水加至(ml) 10 10.0 10.0 10.0 15 【操作】 称取精制硫磺置乳钵中，各处方分别加入少量(0.2,0.5 ml)蒸馏水、乙醇、甘油、软皂液或吐温—80(加少量蒸馏水)研成糊状，再各加少量蒸馏水或余下的润湿剂研磨均匀，小心移入10 ml试管中，乳钵用蒸馏水分次洗涤并移入10 ml试管至刻度，振摇，观察硫磺微粒的混悬状态，记录。 (三)凝聚法制备硫磺洗剂 取4%盐酸(W/V)于20%硫代硫酸钠(W/V)溶液各2.5 ml，置10ml具塞试管中，振摇，硫磺存在的状态，记录。 五、实验结果和讨论 1.将沉降容积比测定结果及观察1周后混悬剂重新分散的情况填入表3—3。 表3—3 沉降容积与时间的关系 时间 处 方 号 (min) 1 2 3 4 Hi Hi/Ho Hi Hi/Ho Hi Hi/Ho Hi Hi/Ho 5 10 30 60 90 120 ** 1周 2. 以Hi/Ho为纵坐标，以时间为横坐标，绘制各处方的沉降 16 曲线,比较几种助悬剂的助悬能力。 3(记录硫磺洗剂各处方的混悬情况，讨论不同润湿剂的稳定作用。 4(记录分散法与凝聚法制备硫磺洗剂的混悬情况，讨论不同制备方法对制剂稳定性剂分散状态的影响。 六、思考题 1. 简述氧化锌混悬剂中各稳定剂的作用。 2. 简单解释氧化锌混悬剂与硫磺洗剂在处方及工艺上的差异。 3. 分散法与凝聚法制备的混悬剂，在质量上和稳定性上有何差异, 17 实验四 乳剂的制备与评价 一、实验目的 1(掌握乳剂的一般制备方法及乳剂类型的鉴别方法。 2(比较不同方法制备的乳剂的液滴粒度大小、均匀度及其稳定性。 3(掌握测定油乳化所需HLB值的方法。 二、实验指导 乳剂是两种互不混溶的液体(通常为水和油)组成的非均相分散体系。因乳剂是一种动力学不稳定的分散体系，故除油水两相(分散相和分散介质)外，需加乳化剂以稳定乳剂，制备时通过外力作功，使其中一种液体以小液滴形式分散在另一种液体中形成水包油(O/W)型和油包水(W/O)型等类型液体制剂。乳剂的类型主要取决于乳化剂的种类、性质及两相体积比。乳剂类型的鉴别常用稀释法和染色镜检法。 乳化剂通常为界面活性剂，其分子中的亲水基团和亲油基团所起作用的强弱可以用HLB值来表示。HLB值越高，亲水性越强，反之则亲油性越强。另外，各种油被乳化生成某种类型乳剂所要求的HLB值并不相同，只有当乳化剂的HLB值适应被乳化油的要求，生成的乳剂才稳定。然而，单一乳化剂的HLB值不一定恰 18 好与被乳化油的要求相适应，所以通常将两种或两种以上的乳化剂混合使用，已获得最适宜的HLB值。混合乳化剂的HLB值为各个乳化剂HLB值的加权平均值,其两种乳化剂混合使用所得HLB值的计算公式如下: HLB?W，HLB?W，„„，HLB?W 1122nnHLB, 混合 W ， W ， „„ ，W12n 式中，HLB 、HLB„ 为混合乳化剂的HLB值; HLB混合12为各个乳化剂的HLB值;W 、W„W为各个乳化剂的重量。 12n 测定油乳化所需HLB值的方法，是将两种或两种以上已知HLB值的乳化剂，按上述计算公式以不同重量比例配成一系列具有不同HLB值的混合乳化剂，然后与油制备成一系列乳剂，在室温或加速实验(如离心法等)条件下，观察所制乳剂分散液滴的分散度、均匀度或乳析速度。稳定性最佳的乳剂所用混合乳化剂的HLB值定为该油乳化所需的HLB值。在药物制剂制备中，常用乳化剂的HLB值一般在3,16范围，其中HLB值在3,8的为W/O型乳化剂，8,16的为O/W乳化剂。 小量制备乳剂多在研钵中进行或在瓶中振摇制得，大量制备可用搅拌器、乳匀机、胶体磨等器械。以阿拉伯胶作乳化剂的乳剂制备时，常采用干胶法或湿胶法。 三、实验材料及仪器 液状石蜡、阿拉伯胶、吐温80、司盘80、氢氧化钙、植物油;乳钵、10 ml量筒、滴管、玻璃棒、50 ml量筒 、10 ml刻度试管、100 ml 烧杯、10 ml试管、10 ml移液管、5 ml移液管、试剂瓶、 19 滤纸、天平、显微镜等。 四、实验内容与操作 (一)液状石蜡乳的制备(胶法) 【处方】 液状石蜡 12 ml 阿拉伯胶 4g 蒸馏水 加至 30 ml 【制备方法】 (1)湿胶法:取蒸馏水8 ml置烧杯中，加4g胶粉配成胶浆(事先准备)。将胶浆移入乳钵中，再分次加入12 ml液状石蜡，边加边研至初乳形成，再加入蒸馏水研匀，移入50 ml量筒中，乳钵用蒸馏水分次洗涤并移入量筒至30 ml。 (2)干胶法:将阿拉伯胶粉分次加入液状石蜡中研匀，加蒸馏水8 ml研至发出劈裂声即得初乳。以下同(1)„„至“并移入量筒至30 ml”。 【操作注意】 (1)干胶法简称干法，适用于乳化剂为细粉者;湿胶法简称湿法，所用的乳化剂可以不是细粉，凡预先能制成胶浆(胶?水为1?2，提前制备)者即可。 (2)初乳的形成是胶法制备乳剂(尤其是O/W)的关键，研磨时宜朝同一方向，稍加用力，且用力均匀。 (二)石灰搽剂的制备(振摇法) 【处方】 氢氧化钙溶液(石灰水) 5 ml 植物油 5 ml 20 【操作】 按处方分别量取氢氧化钙溶液与花生油，置同一10 ml试管中，用力振摇至乳剂生成。 【操作注意】 因本方用于烧烫伤的治疗，方中花生油应干热灭菌后使用，容器也应灭菌、干燥。 (三)乳剂类型的鉴别 【操作】 1. 染色法: 将上述两种乳剂分别涂在载玻片上，加油溶性苏丹红染色，显微镜下观察。另用水溶性亚甲蓝染色，同样镜检，判断乳剂的类型并比较分散相液滴的大小、均匀度。 2. 稀释法: 取试管2支，分别加入上述两种乳剂各1,2滴，加蒸馏水约5ml，振摇或翻转数次，观察是否能混匀，并根据实验结果判断该两种乳剂的类型。 【操作注意】 镜检所用检品(乳剂)及试剂，用量不宜过多，以防污染或腐蚀显微镜。 (四)液状石蜡乳化所需HLB值的选择 【处方】 液状石蜡 5ml 混合乳化剂(吐温80与司盘80) 1.0g 蒸馏水 加至 10ml 【操作】 (1)用司盘80(HLB值为4.3)及吐温80(HLB值为15.0)配成5种混合乳化剂各5g，它们的HLB值分别为4.00、7.51、 21 10.05、12.79、15.0。计算各个乳化剂的用量(g)，填入表4—1。 表4—1 不同HLB值混合乳化剂组成 混 合 乳 化 剂 HLB 值 4.0? 7.51? 10.05? 12.79? 15.0? 吐温80(g) 司盘80(g) (2)取5支10ml具塞刻度试管,各加入5ml液状石蜡，再分别加入上述不同HLB值的混合乳化剂各1.0g，然后加蒸馏水至10ml，加塞，振摇1min，即成乳剂。配完不同HLB值的乳剂后，将5支试管同时振摇数次，放置5、10、30、60min后，分别观察并纪录各时间、各乳剂分层后上层的ml数，填入表4—2。 【操作注意】 5支具塞刻度试管在手中振摇时，力度、时间应尽量一致。 表4—2 各乳剂经放置后上层液毫升数 放置时间 混 合 乳 化 剂 HLB 值 (min) 4.0? 7.51? 10.05? 12.79? 15.0? 5 10 30 60 五、实验结果与讨论 1. 乳剂类型的鉴别 22 结果:液状石蜡乳为 型 ;石灰搽剂为 型。 2(液状石蜡乳化所需HLB值的选择 根据表2观察结果，得到结论为:乳化液状石蜡所需HLB值为 ;所制得乳剂的类型为 。 六、思考题 1(石灰搽剂制备的原理是什么,它属于何种类型的乳剂, 2(测定油的乳化及所需HLB值有何实际意义, 23 实验五 颗粒剂(冲剂)的制备与评价 一、实验目的 1(掌握水溶性颗粒剂的制备方法、操作及质量检查。 2(了解影响煎煮、浓缩及干燥等操作的主要因素。 二、实验指导 颗粒剂系指药物粉末、药材细粉或提取物等与适宜的辅料(赋形剂)或药材细粉制成的干燥颗粒状内服制剂。药材的颗粒剂或单剂量颗粒压制成块状的颗粒剂俗称冲剂。颗粒剂具有传统汤剂和散剂的用药特色，起效快，体积小，味道好，易服用。但是含糖量高，有些患者(糖尿病、高血脂)不适用或忌用;易吸潮，故应注意包装。 颗粒剂根据其溶解性能可分为可溶性冲剂、混悬性冲剂和泡腾性冲剂三种。可溶性颗粒剂是以蔗糖为主要辅料与主药或药材浸膏制成，在水中几乎全部溶解。混悬性冲剂系主要以淀粉、糊精等为辅料，加入矫味剂和主药或药材浸膏制成。泡腾颗粒剂则系在上述处方中加入泡腾成分(柠檬酸或酒石酸与碳酸轻钠)的颗粒剂。 颗粒剂的制备方法主要有湿法制粒、干法制粒和一步制粒三种。生产上常用湿法制粒，即将混匀的药材提取物和辅料细粉用适当的润湿剂或粘合剂制成软材，再通过适宜的筛网或高速旋转 24 制成湿颗粒，立即干燥，整粒(65目和10目)即可得到所需的颗粒。其工艺流程为: 赋形剂 润湿剂 浓缩?干燥——?粉碎——?混匀软材药材?分碎?提取? 粘合剂 60,80? ?制湿颗粒——?干燥?整粒?包装 三、实验材料及仪器 诃子、川楝子、栀子、乙醇、食用白糖、糊精; 10目药筛、60目药筛、方盘、搪瓷缸(2000 ml)、烧杯(1000 ml)、烧杯(250 ml)、不锈钢软膏刀、玻璃棒、100目药筛、，沙布、塑料袋(50g)、牛角勺、玻璃乳钵、250 ml喷雾器、天平、盘称、300w电炉、调压器、恒温干燥器、快速水分测定仪等。 四、实验内容与操作 (一)三子颗粒剂的制备 【处方】 诃子30g，川楝子30g，栀子30g，糖粉、糊精适量。 【制备过程】 ? 浸提物的制备:将处方中的药材适当粉碎，按处方称取，置搪瓷缸中，加药材量8倍的水，浸泡约15 min，加热煎煮1h，用60目筛滤过置烧杯中，残渣加4倍水煎煮45 min，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎，过100目筛即得。 ? 辅料的处理:将市售的白砂糖(或纯度高的白棉糖)在60?下干燥3h，放凉，粉碎，过100目药筛即得糖粉，糊精过100目 25 筛，95%乙醇稀释成60%乙醇，备用 ? 制湿颗粒:将得到的浸膏粉末称重，置玻璃乳钵中，加约浸膏量1.5倍的糖粉即10%的糊精，混匀，用60%的乙醇作润湿剂制软材(握之成团，轻压即散)，再采用挤压法将软材用手掌压过10目(或20目)筛于方盘中。 ? 干燥:将制得的湿颗粒立即在60?下干燥，使含水量达到3% ,5% 即可。 ? 整粒、包装:将得到的干颗粒过10目(或20目)和60目筛，取通过10目和不通过60目筛的颗粒，包装即可。 【操作要点】 ? 软材的质量是制备颗粒剂的关键，因此，在实验室制备软材时,润湿剂或粘合剂的加入应采用喷雾法，以便使物料润湿均匀。 ? 糖粉的制备:蔗糖干燥温度不宜过高(不宜超过70?)，否则易熔化、分解。 (二)三子颗粒剂的质量要求及检查: 1(外观:干燥，色泽均匀，无吸潮、软化等现象。 2(粒度:通过65目及不通过10目的颗粒总和不超过8%。 3. 水分:用快速水分测定仪或烘干法测定，其含水量为9%以下。 4. 溶解性:1份颗粒剂应在20份沸水中溶解(5 min内)，无焦屑杂质。 五、实验结果与讨论 26 1( 将实验结果填于表5—1。 表5—1 颗粒剂的质量检查结果 名称 外观 粒度 水分(%) 溶解性 三子颗粒剂 2(分析影响三子颗粒剂质量的主要因素(操作要点)。 六、思考题 1(影响蒸发的主要因素有哪些,本次采用什么方法加速蒸发的速度, 2(影响湿颗粒质量的主要因素有哪些, 27 实验六 5%维生素C 注射液的制备与评价 一、实验目的 1. 掌握注射剂的制备过程和操作要点。 2. 了解注射剂灌装的调节要点。 二、实验指导 注射剂系指将药物制成供注入机体内的无菌制剂。按其分散系统分为四类，即溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂、无菌粉针。临床上常用的是溶液型注射剂。 溶液型注射剂的制备工艺流程 溶剂 补加溶剂 主药、附加剂—?溶解—?过滤?检查?罐装?熔封?成品 ? 安瓿 ? 检查 ? 洗涤? 干燥灭菌 注射剂的质量要求: 一个合格的注射剂必须是澄明度合格、无菌、无热原、安全性合格(无毒性、溶血性和刺激性)、在贮存期内稳定有效，pH值、渗透压(大容量注射剂)和药物含量应符合要求。注射液的pH值应接近体液，一般控制在4,9范围内。具体注射剂品种的pH值的确定主要依据以下三个方面，首先是满足临床需要，其次是满 28 足制剂制备、贮藏和使用时的稳定性，最后要满足人体生理可承受性。 为了达到以上质量要求，在注射剂制备过程中，除了生产操作区符合GMP 要求、操作者严格遵守GMP规程外，药物、附加剂及溶剂等均须复合注射用质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，其处方必须采用法定处方，其制备方法必须严格遵守拟定的产品生产工艺规程，不得随意更改。 三、实验材料及仪器 维生素C原料、碳酸氢钠、EDTA—2Na、焦亚硫酸钠、亚甲兰、注射用水;pH试纸(广泛和精密两种)、酸度计、量筒(50 ml、500 ml、)、洗瓶、玻璃棒、安瓿、注射器(5 ml)、垂熔玻璃漏斗(G)、微孔滤膜(0.45 um)、烧杯(1000 ml 、250 ml、50 ml)、3 记号笔(细而油性)、天平、称量纸、牛角勺、玻璃棒、镊子、方盘、300W电炉、磁力搅拌器、熔封机。 四、实验内容与操作 (一)5%维生素C 注射液的制备 】 【处方 维生素C 5.2g(按104%投料) 碳酸氢钠 约 2.4g(调pH 5.0—7.0) EDTA—2Na 0.05g 焦亚硫酸钠(亚硫酸氢钠 0.2g(1.0g) 注射用水 加至100 ml 【操作】 ? 空安瓿的处理 空安瓿先用常水刷洗外壁，后注入常水甩洗2次(如安瓿清 29 洁度差，需用0.5%的醋酸蒸煮)，再用蒸馏水洗涤，最后用注射用水甩洗1次，120—140?烘干，备用。 ? 注射液的配制 ? 容器的处理:先用洗涤剂或硫酸清洁剂处理，后用常水、蒸馏水洗净，临用前用新鲜注射用水荡洗，以避免引入杂质剂热原。 ? 垂熔玻璃漏斗的处理:先用水反洗，除去上次滤过留下的杂志，沥干后用洗液(1—2%硝酸钠硫酸洗液)浸泡处理，再用常水或蒸馏水洗净，最后用注射用水过滤至不显酸性，且澄明度检查合格为止。 ? 配液:取注射用水120 ml，煮沸，以除去溶解其中的氧气，放置至室温(有条件的可通入高纯度的二氧化碳20,30 min)备用。按处方称取EDTA—2Na加入于处方量80%的注射用水中，溶解，加维生素C溶解，分次缓慢加入碳酸氢钠固体，不断搅拌至溶解、继续搅拌至无气泡产生后，加焦亚硫酸钠溶解，再加碳酸氢钠固体调节药液的pH值至5.8—6.2，最后加注射用水至全量。 )过滤(有条件的再用0.45 um孔径用垂熔玻璃漏斗或滤球(G3 的微孔滤膜精滤)，检查滤液澄明度合格。 ?灌封 ? 装量调节:装量应大于标示量(2 ml)，以保证注射液使用时不少于标示装量。其增加的量与药液的粘度、标示装量有关。粘度越大，标示量越大，增加的量越大。不同标示量应增加的装量见表6—1。 30 注射液的装量 表6—1 标示装量 增加的装量(ml) 标示装量 增加的装量(ml) (ml) (ml) 易流动液 粘稠液 易流动液 粘稠液 0.5 0.10 0.12 10.0 0.50 0.70 1.0 0.10 0.15 20.0 0.60 0.90 2.0 0.15 0.25 50.0 1.00 1.50 5.0 0.30 0.50 ? 熔封灯火焰调节:调至火焰至细而有力，燃烧完全。本次使用的是双焰灯，双火焰应有一定夹角，火焰交点处温度最高。 ? 灌封:用无菌注射器将过滤合格的药液立即灌装于2 ml安瓿中，2.15 ml/支，有条件的须通入高纯度的二氧化碳，随灌随封。灌装时要求装量准确，药液不能沾瓶颈，以免熔封时产生焦头(快拉慢压可防止产生焦头)。用拉封法熔封，将安瓿的颈部置于火焰温度最高处，掌握好安瓿在火焰中的时间，待玻璃完全软化，再用镊子夹住顶端慢拉，拉细处继续在火焰上烧片刻，再拉断，避免出现细长丝。熔封后的安瓿顶部圆滑、无尖头或鼓泡等现象。 ? 灭菌与检漏 灌封好的安瓿应及时采用煮沸灭菌15min，并将安瓿取出放入1%亚甲兰溶液中，挑出药液被染色的安瓿。将合格安瓿洗净外表 31 面，擦干，供质量检查用。 【操作注意】 ? 加碳酸氢钠固体时速度要慢且不断搅拌以防止产生大量气泡使溶液溢出及局部碱性过强破坏维生素C。 ? 金属离子加速维生素C的氧化，因此，在制备过程中应避免与金属用具接触。 4(质量检查与评定 ? 装量:取出5支，每支装量不得少于标示装量2ml。 ? 澄明度:按卫生部标准《澄明度检查细则和判断标准》的 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 检查。采用伞棚式装置，用目视检视药液中有无肉眼可见的玻屑、白碘、纤维等异物。 ? pH值:应为5.0,7.0。 ? 其它:含量测定、热源、无菌、颜色等 五、实验结果与讨论 1. 成明度检查结果填入表6—2。 表6—2 澄明度检查结果 合格数 合格率 废品数(支) 检查 (支) (%) 总数 玻璃 纤维 白点 焦头 其它 总数 2(将质量检查各项结果进行分析讨论。 六、思考题 1. 制备注射剂的操作要点是什么, 2. 维生素C注射液的制备过程中，碳酸氢钠为何分次缓缓 32 加入, ** 本次实验除配制5%维生素C 注射液外另制备实验七的样品。 实验七 影响维生素C注射液稳定性因素的考察 一、实验目的 1. 掌握影响维生素C 注射液稳定性的主要因素。 2. 了解处方 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 中稳定性实验的一般方法。 二、实验指导 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂的稳定性对保证制剂的安全有效是非常重要的。注射剂的稳定性主要表现为放置过程中发生降解反应。药物由于化学结构不同，其降解反应也不同。水解和氧化是药物降解的两个主要途径。 维生素C分子结构中，在羰基比邻的位置上有两个烯醇基，很容易被氧化，氧化过程极为复杂，在有氧条件下，先氧化成去氢维生素C，然后水解为2，3-二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸 33 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳。由于氢离子的催化作用，在酸性介质中脱水作用比在碱性介质中快。 34 影响维生素C 溶液稳定性的主要因素有空气中的氧、pH值、金属离子、温度及光线等，对固体维生素C ，水分与湿度影响很大。维生素C的不稳定主要表现在放置过程中颜色变黄和含量下降。中国药典规定，对于维生素C注射液应检查颜色，照分光光度法在420 nm处测定，吸收度不得超过0.06。维生素C的含量测定采用碘量法，主要利用维生素的还原性，可与碘液定量反应。 本实验以颜色变化和含量下降为指标，考察空气中氧、pH值、抗氧剂等对维生素C注射剂质量的影响。 三、实验材料及仪器 维生素C 原料及其注射剂、焦亚硫酸钠、碳酸氢钠、盐酸、醋酸、可溶性淀粉、酚肽、碘、乙醇、丙酮;pH试纸(广泛和精密两种)、滤纸、搽镜纸、250 ml碘量瓶、烧杯(50 ml)、烧杯夹、镊子、酸式滴定管(25或50 ml)、铁架台、记号笔(细而油性)、洗瓶、磁力搅拌器、放盘、恒温水浴锅、紫外分光光度计。 四、实验内容与操作 (一)影响维生素C 注射液稳定性因素的考察 1(pH值对维生素C注射液稳定性的影响 取维生素C 15 g，加新沸过的蒸馏水配成5%的溶液500 ml。取样进行含量测定，作为0时含量。将上述溶液分成5份(容器应干燥)，分别为50 ml，50 ml， 300 ml，50 ml， 50 ml，并分 35 别用碳酸氢钠粉末调节pH值至3.0，5.0，6.0，7.0，8.0(允许误差为?20%，先用pH试纸调，后用pH计测定)。用注射器将上述溶液分别灌入2 ml安瓿中，每个pH值灌装15支。将五组样品分别记号后同时放入100?水浴中加热1h，观察不同时间颜色变化，测定药物含量，按表1进行记录。同时测定注射液的吸收度。 2(空气中氧对维生素C 注射液稳定性的影响 取上述pH 6.0溶液100 ml，分成两份:? 于2 ml安瓿中，灌装2 ml后熔封;?于2 ml安瓿中，灌装1 ml后熔封。每种样品熔封15支。将上述2种样品分别记号后同时放入100?水浴中加热1h，观察不同时间颜色变化，测定药物含量，按表2进行记录。同时测定注射液的吸收度。 3(抗氧剂对维生素C注射液稳定性的影响 取上述pH 6.0溶液100 ml，分成两份，第1份加入焦亚硫酸钠0.1 g，第2分作对照。用注射器将上述溶液分别灌入2 ml安瓿中，每份灌装15支，做好记录后同时放入100?水浴中加热1h，观察不同时间颜色变化，测定1h后药物含量，按表3进行记录。同时测定注射液的吸收度。 (二)维生素C含量测定方法 精密吸取5%维生素C注射液2 ml(约相当于维生素C 0.1 g)，加蒸馏水15 ml及丙酮2 ml，振摇，放置5 min，加稀醋酸4 ml，淀粉指示剂1 ml，立即用0.1 mol/L碘溶液滴定至溶液呈持续的蓝色30秒钟不褪即得，记下消耗碘液的ml数(每ml碘液约相当于8.806 mg维生素C)。 (三)操作注意 36 1(加速实验过程中要注意安全，防止水浴烧干及安瓿爆破伤人。样品标号不要弄错。 2(水浴后的安瓿冷却时，先用温水，然后用冷水冲淋。 3(加速实验后测定样品含量时，应将8只安瓿中注射液混匀(所用容器要干燥)后取样测定。 4(碘量法测定维生素C含量多在酸性溶液中进行，因在酸性溶液中维生素C受空气中氧的氧化作用减弱，较为稳定。但供试品溶于稀酸后仍需立即滴定。制剂中常有还原性物质的存在对此测定方法有干扰，如注射剂中常含有作为抗氧剂的亚硫酸氢钠，应在滴定之前加入丙酮，使其与亚硫酸反应生成加成物掩蔽起来，以消除滴定的干扰。 五、实验结果与讨论 1. 将上述实验结果分别填于表7—1，7—2，7—3。 表7—1 pH值对维生素C注射液稳定性的影响 颜色变化 (或色号) 含量(耗碘ml数) 吸收度 样品号 pH 10min 20min 30min 45min 60min 0min 60min (420nm) 1.1 3.0 1.2 5.0 1.3 6.0 1.4 7.0 1.5 8.0 结论 表7—2 空气中氧对维生素C 注射液稳定性的影响 颜色变化 (或色号) 含量(耗碘m l数) 吸收度 37 样品号 条件 10min 20min 30min 45min 60min 0min 60min (420nm) 2.1 O量少 2 2.2 O量多 2 结论 表7—3 抗氧剂对维生素C注射液稳定性的影响 颜色变化 (或色号) 含量(耗碘ml数)吸收度 样品号 抗氧剂 10min 20min 30min 45min 60min 0min 60min (420nm) 3.1 有 3.2 无 结论 2. 讨论所得结果，是否与理论相符，并对结果进行分析。 六、思考题 1(维生素C注射液稳定性主要受哪些因素的影响, 2(为何用分光光度计考察颜色变化, 38 实验八 滴丸剂的制备 一、实验目的 1. 掌握滴制法制备丸剂的方法。 2. 了解滴丸剂的制备原理。 二、实验指导 滴丸剂系指固体或液体药物与适宜的载体(基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷却液中，收缩冷凝成球状的一种固体分散体。 目前常用的载体有水溶性与非水溶性两大类，水溶性载体常 类，以PEG 4000或6000为宜，它们的用的有聚乙二醇(PEG) 熔点低(55,60?)，毒性较低，化学性质稳定(在100?以上才分解)，能与多种药物配伍，具有良好的水溶性，也能溶于多种有机溶剂，能使难溶性药物以分子状态分散与载体中。在溶剂蒸发过程中，粘度逐渐增大，可阻止药物分子聚集。非水溶性载体常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等，可使药物缓慢释放，也可用于水溶性载体中以调节熔点。 冷却剂的相对密度应轻于或重于载体，但两者不宜相差太大，以免丸剂上浮或下沉过快，不易得到球形滴丸。水溶性载体常用液状石蜡或液状石蜡与煤油的混合液，非水性载体常用水或乙醇 39 作冷却剂。 滴丸剂制备的方法，常用熔融法或溶剂—熔融法，对热敏感的药物不宜制成滴丸。 滴丸的成形与载体种类、含药量、滴制装置、冷却液以及冷却温度等因素有关。含药量过高会在滴丸冷却成形或贮放后出现表面析晶现象。冷却距离不足或冷却温度偏高，均使滴丸不能充分固化而相互粘连。 本实验以微溶于水的氯霉素为模型物，PEG 6000为载体，液状石蜡为冷却剂，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔点为149,153?，约在85?能与熔点55—68?的PEG 6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。 三、实验材料及仪器 蒸发皿(?12 cm)、简易滴丸装置、恒温水浴箱、电炉、温度计、玻璃棒、60目药筛、天平、大张滤纸、乙醚、乙醇。 四、实验内容与操作 (一)氯霉素滴丸的制备 【处方】 氯霉素 5g PEG 6000 10g 制成 约200,300粒 【操作】 按处方称取PEG 6000与蒸发皿中，在水浴上加热熔化，加入处方量的氯霉素，搅拌使其溶解，过滤，80?保温。将安装好的滴丸装置调整温度至80?，然后将配好的熔融液置于滴丸装置的 40 滴注器内，控制滴速，滴入液状石蜡中成丸。取出滴丸，沥净，用滤至搽去丸上的液状石蜡，放置自然干燥，即得，计算收得率。 【操作注意】 ? 滴制时药液温度 不能低于80?，否则， 在滴口处易凝固不易滴 下。 ? 冷凝液的温度在 -2,-3?为好,可通过冰 、盐、水比例进行调整。 高于0?时，滴液来不及 完全凝固而粘连在一起。 【质量检查】 ? 外观:呈球形， 大小均匀，色泽一致。 图8—1 实验室制备水溶性滴丸的装置 ? 重量差异: 1—电热保温滴注器; 2—螺旋夹; 取滴丸20粒，精密称 3—冷却剂柱; 4—抽滤瓶 定总重量，求得平均丸 重后，再分别精密称定各丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。 表8—1 滴丸剂重量差异限度 平均重量 重量差异限度(%) 41 0.030g以下或0.030g ?15 0.030g以上至0.30g ?10 0.30g 以上 ?7.5 ? 溶散时限:按照片剂崩解时限项下规定的装置，但将金属筛网的孔径改为0.425 mm，取滴丸6个，照现行版药典二部附录片剂崩解时限项下的方法检查，应在30 min内溶散并通过筛网，如有残存不能溶散和通过筛网，应另取6个，各加挡板1块进行复试，结果应符合规定。 (二)滴丸形成固体分散体的验证方法 溶解实验:取25?蒸馏水100 ml两份，分别各加入滴丸与氯霉素原料药物(相当于一个滴丸中含氯霉素的量)，分别搅拌，两者条件尽量一致，观察溶解完全所需时间。 五、实验结果与讨论 1(描述滴丸的外观形状与重量。 2(记录滴丸的重量差异限度的数据与结果，计算滴丸得收得率。 3(记录滴丸于原药物分别溶解完全所需的时间，说明滴丸已形成固体分散体。 六、思考题 1. 滴丸在应用上有何特点, 2. 丸在制备过程中的关键是什么,如何才能使滴丸形成固体分散体, 3. 影响滴丸成型、形状与重量的因素有哪些,在实际操作中 42 是如何控制的, 实验九 片剂的制备及评价 一、实验目的 1. 掌握湿法制粒压片的一般工艺及片剂质量的检查方法。 2. 熟悉单冲压片机的构造及使用方法 二、实验指导 片剂是应用最广泛的药物剂型之一。它具有剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低等优点。片剂的制备方法有制颗粒压片和直接压片(粉末和结晶直接压片)。制颗粒的方法又分为干法和湿法，由此，制颗粒压片又分为湿法制粒压片和干法制粒压片。其中，湿法制粒压片最为常见，其生产工艺过程如下: 稀释剂 润湿剂 主药—?粉碎—?过筛——?混合—?制软材—?制湿颗粒 崩解剂 或粘合剂 润滑剂 压片机 —?干燥?整粒—?称重 —? 混合 —? 压制—?质量检查 崩解剂 —?片剂 整个流程中各工序都直接影响片剂的质量，但其中，颗粒的 43 制造是制片的关键。制备片剂的药物在使用前必须经过干燥、粉碎和过筛等处理，方可投料生产。为了保证药物和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速度，药物的结晶须粉碎成细粉，一般要求在100目以上。向已混匀的粉料中加入适量的润湿剂或粘合剂，用手工或混合机混合均匀制软材，其干湿程度应适宜，除大生产用微机自动控制外，实验时多凭经验掌握，即以“握之成团，轻压即散”为度。软材可通过适宜的筛网制成均匀的颗粒。过筛制得的颗粒一般要求较完整，若细粉较多，表明粘合剂用量过少，若呈线条状，则表明粘合剂用量过多。此两种颗粒干燥后往往出现太松或太硬的现象，不适于压片。湿颗粒干燥的温度视物料的性质而定，一般为50,60?，对湿热稳定者，温度可适当提高。干燥后的颗粒需整粒以便将粘结成块的颗粒散开，同时加入润滑剂和需外加法加入的崩解剂并与颗粒混匀。压片前需对干颗粒及粉末的混合物进行含量测定，然后根据颗粒所含主药的量计算片重。 每片应含主药量(标示量) 片重 , 干颗粒中主药百分含量测得值 根据片重选择制粒筛目与冲模直径，其之间的关系可参考表1。 制成的片剂按照中国药典规定的片剂质量标准进行检查。项目有:外观、硬度、主药含量、片重差异、崩解时限等。对有些片剂需检查溶出度和含量均匀度，同时规定检查此两项者，不再检查崩解度和重量差异。 44 表9—1 根据片重可选的筛目与冲模的尺寸 筛 目 数 片重(mg) 湿粒 干粒 冲模直径(mm) 50 18 16—20 5—5.5 100 16 14—20 6—6.5 150 16 14—20 7—8 200 14 12—16 8—8.5 300 12 10—16 9—10.5 500 10 10—12 12 三、实验材料及仪器 乙酰水杨酸、淀粉、柠檬酸、滑石粉、硬脂酸镁、糖粉、碳酸氢钠、乙醇、糊精;烧杯、乳钵、药筛(20目、60目、100目)、恒温水浴箱、玻璃棒、洗瓶、天平、方盘、单冲压片机、崩解仪、分析天平、水分测定仪等。 四、实验内容与操作 (一)乙酰水杨酸片剂的制备 【处方】 乙酰水杨酸 20g 淀粉 2g 柠檬酸 适量(约0.2g) 10%淀粉浆 适量 滑石粉 1g 【操作】 ? 10%淀粉浆的制备:将0.2g柠檬酸溶于约20 ml蒸馏水中，再加入淀粉约2g分散均匀，加热糊化，制成10%淀粉浆。 45 ? 制颗粒:取处方量乙酰水杨酸与淀粉混合均匀，加适量10%淀粉浆制软材，过20目筛制粒，50,60?干燥(在此期间制备实验十样品的颗粒)，用水分测定仪测其含水量为3%即可，取出，用20目筛整粒并与滑石粉混匀，备用。 ? 压片:先将单冲压片机安装，安装的顺序为:用空白颗粒(淀粉24g、糖粉13g、糊精9.5g、50%乙醇约8.8 ml、硬脂酸镁0.23g)调试，尤其注意调节适宜的压力(片剂具有适宜的硬度)，再将上述乙酰水杨酸颗粒在单冲压片机上压片。 【操作注意】 ? 乙酰水杨酸在润湿状态下遇铁器易变为淡红色。因此，宜尽量避免铁器，制粒用筛宜用尼龙筛网，并迅速干燥。干燥温度不宜太高，以免药物加速水解。 ? 制备淀粉浆时，注意淀粉浆的糊化。 ? 加浆的温度，以温浆为宜，过高不利药物稳定，过低不易分散均匀。 (二) 质量检查与评价 外观 1. 用肉眼观察，片剂外观应完整光洁、色泽一致。 2. 硬度或脆碎度 应用片剂四用崩解仪或脆碎仪进行测定。硬度检查法:将药片径向固定在两横杆之间，其中的活动柱杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂破碎时，活动柱杆的弹簧停止加压，仪器刻度盘指示的压力即为该片的硬度。测定3,6片，取平均值，应符合要求。脆碎度检查法:片重为0.65g或以下者取若干片， 46 使总重量约为6.5g;片重大与0.65g者取10片。用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得超过1%，且不得检出断裂、龟裂即粉碎的片。 1. 片重差异 取20 片精密称重，求得平均片重，在求得各片的重量。按下 式计算片重差异。 单片重 — 平均片重 片重差异(%) , × 100 平均片重 药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度??7.5% ，0.3g或0.3g以上者为??5% 。超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的一倍。 2. 崩解时限 测定装置 为药典规定的升降式。崩解仪的主要结构为一能升降的金属支架和下端镶有金属筛网的吊篮，并附有可移出的塑料挡板。吊篮内置6支玻璃管，玻璃管长77.5 mm，内径21.5 mm，壁厚2 mm，筛孔内径2.0 mm，挡板内径为20.7 mm，厚9.5 mm，相对密度1.18,1.20。 检查法 将吊篮悬挂在崩解仪不锈钢轴的金属支架上，随不锈钢轴上升或下降。吊篮可浸没在盛有水(37?1?)的1000 ml烧杯中，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25 mm处，下降时筛网聚烧杯底部25 mm，支架上下移动的距离为55?2 mm， 47 往返速度为每分钟30,32次。 除另有规定外，取药片6片，分别置于吊篮的6支玻璃管中，启动升降机件，该片应在15 min内全部熔化或崩解成碎粒，并通过筛网。如有残存有小颗粒不能全部通过筛网时，应另取6片，各加挡板1块进行复试，结果应符合规定。 五、实验结果与讨论 外观: ;硬度: ;片重差异: ; 崩解时间: ;结论: 。 六、思考题 1(单冲压片机的基本结构、压片过程及操作要点是什么, 2(制备乙酰水杨酸片时，如何避免乙酰水杨酸的分解,应选择何种润滑剂, 3. 片剂的崩解时限合格，是否还需测定溶出度, 48 实验十 影响片剂质量因素的考察 一、实验目的 1. 考察崩解剂、润滑剂对片剂崩解时限的影响。 2. 熟悉各类辅料的选择和应用。 二、实验指导 片剂的质量直接影响片剂的疗效及贮存时间。片剂制备或生产的整个流程中，每道工序都直接影响片剂的质量，如药物的性质及其处理、颗粒的质量、选择的机型、所施加的压力及所用的润滑剂、崩解剂的种类及用量等都会对片剂的质量产生影响。 崩解时限又称崩解度，系指片剂在规定的液体介质和规定的条件下破碎成小粒子或粉末并通过规定筛网所需的时间。崩解度是片剂的重要质量指标之一，各国药典都规定了崩解时限的测定方法和标准。 乙酰水杨酸(有称阿斯匹林)的亲水性较差，辅料选择对其片剂的亲水性质具有重要影响。例如加入某些表面活性剂可以改变其疏水性，而采用疏水性很强的硬脂酸镁作润滑剂则会影响其崩解时限。通过使用不同类型的辅料制备乙酰水杨酸片，比较它们的崩解时限，可以了解这些辅料的应用性质。 三、实验材料及仪器 49 淀粉、滑石粉、柠檬酸、硬脂酸镁、吐温80、羧甲基淀粉钠;烧杯(50—100 ml)、乳钵、药筛(20目、60目、100目)、恒温水浴箱、玻璃棒、洗瓶、天平、方盘、单冲压片机、崩解仪、分析天平等。 四、实验内容与操作 (一)崩解剂、表面活性剂对片剂崩解时限的影响 【操作】 ? 吐温80淀粉的制备:称取0.5g吐温80，溶于15ml乙醇中，加15g淀粉，搅 拌均匀，于70?干燥，过100目筛，即得。 ? 10%淀粉浆的制备:将0.4g柠檬酸溶于约40 ml蒸馏水中，再加入淀粉约4g分散均匀，加热糊化，制成10%淀粉浆。 ? 乙酰水杨酸颗粒的制备:取80g乙酰水杨酸与8g淀粉混合均匀，加适量10%淀粉浆制软材，过20目筛制粒，50,60?干燥，20目筛整粒。 ? 加入不同崩解剂或表面活性剂:将?中乙酰水杨酸颗粒平均分成四份，颗粒称重，第一份中加6%的干淀粉，第二份中加6%羧甲基淀粉钠，第三份中加6%吐温80 淀粉，再分别加入1%硬脂酸镁，混匀，四份颗粒在相同压力下压片，测定四种片剂的崩解时间。 【操作注意】 干淀粉的制备:淀粉在105?干燥约2 小时，使含水量在8,10%之间。 50 (二)不同种类润滑剂及不同用量疏水性润滑剂对片剂崩解性能的影响 ? 10%淀粉浆的制备:称取淀粉4g，加入到40 ml水中均匀分散，加热糊化，即可。 ? 碳酸氢钠颗粒的制备:称取碳酸氢钠细粉80g与淀粉8g，混匀，加10%淀粉浆适量，制软材，过20目筛制粒，50?干燥，用20目筛整粒。 ? 加入不同种类及不同比例疏水性润滑剂:将?中的碳酸氢钠干颗粒平均分为三份，称重，其中一份中加入0.6%的硬脂酸镁，另二份中加入3%的硬脂酸镁，第三份中加入3%的滑石粉，混匀，在相同压力下压片，测定两种片剂的崩解时间。 五、实验结果与讨论 1. 将上述实验结果填入表10—1中,并讨论实验结果， 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 影响片剂崩解的因素。 表10—1崩解剂、表面活性剂对片剂崩解性能的影响 编 崩 解 时 间 (min) 号 1 3 5 10 15 平均 1 乙酰水杨酸片(空白) 2 6%的干淀粉 3 6%羧甲基淀粉钠 4 6%吐温80 淀粉 51 2. 将上述实验结果填入表10—2中,比较不同润滑剂及不同用量润滑剂对片剂崩解的影响。 表10—2 不同润滑剂及不同用量润滑剂对片剂崩解的影响 编 崩 解 时 间(min) 号 1 3 5 10 15 平均 1 0.6%硬脂酸镁 2 3%硬脂酸镁 3 3%滑石粉 六、思考题 1(滑石粉和硬脂酸镁在处方中起什么作用,在乙酰水杨酸片中为何不用硬脂酸镁, 2(吐温80在处方中有何意义,在药片中加表面活性剂有何优点和缺点, 3(比较各处方实验结果，指出它们的异同并说明其原因。 52 实验十一 微型胶囊的制备 一、实验目的 1. 掌握复凝聚法制备微型胶囊的工艺及影响微囊形成的因素。 2. 通过实验进一步理解复凝聚法制备微型胶囊的原理。 二、实验指导 微型胶囊(简称微囊)系利用天然、半合成高分子材料(通称囊材)将固体或液体药物(通称囊心物)包裹成的微小胶囊。其直径一般为5,400 um。 微型胶囊的制备方法很多，可分为物理化学法、化学法及物理机械法。根据囊心物、囊材的性质、设备和微囊的大小等选用适宜的制备方法。在实验室中制备微囊常选用物理化学法中的凝聚法。凝聚法又分为单凝聚法和复凝聚法。后者常用明胶、阿拉伯胶为囊材。制备微囊的原理如下:明胶为蛋白质，在水溶液中， -+分子链上含有-NH和-COOH及其相应解离基团NH和-COO，但含有23 -+-NH与COO离子的多少，受介质pH值的影响，当溶液pH值低于3 -+明胶的等电点时，-NH数目多于-COO，溶液荷正电;当溶液pH值3 -+高于明胶的等电点时，-COO数目多于-NH，溶液荷负电。明胶溶3 液在pH 4.0左右时，其正电荷最多。阿拉伯胶为多聚糖，在水溶 53 -液中，分子链上含有-COOH和-COO，具有负电荷。因此在明胶与阿拉伯胶混合的水溶液中，调节pH约为4.0时，明胶和阿拉伯胶因荷电相反而中和形成复合物，其溶解度降低，自体系中凝聚成囊析出。再加入固化剂甲醛，甲醛与明胶产生胺醛缩合反应，明胶分子交联成网状结构，保持微囊的形状，成为不可逆的微囊;甲20%NaOH调节介质pH 8,9，有利于胺醛缩合反应进行完全，其反应表示如下: pH 8,9 R-NH+ HN-R + HCHO R-NH-CH-HN-R + H0 2 222 三、实验材料及仪器 明胶、阿拉伯胶、重质液体石蜡(密度为0.91)、甲醛、醋酸、氢氧化钠、戊醇或辛醇;显微镜、恒温水浴箱、冰箱、天平、乳钵、烧杯(500 ml, 200 ml)、滴管、温度计、玻璃棒、广泛试纸、滤纸、量筒(100 ml，10 ml，)、小型减压滤过装置。 四、实验内容与操作 【处方】 鱼肝油(或重质液体石蜡) 3g 阿拉伯胶 3g 明胶 3g 36%,37%甲醛溶液 1.5 ml 5%,10%醋酸溶液 适量 20%氢氧化钠溶液 适量 54 蒸馏水 适量 【操作】 (1)5%明胶溶液的制备:称取明胶，用蒸馏水适量浸泡待膨胀后，加蒸馏水至60 ml，搅拌溶解(必要时可微热助其溶解)，即得。 (2)液体石蜡乳的制备:按处方称取阿拉伯胶与液体石蜡，于乳钵中混匀，加入蒸馏水6 ml，迅速朝同一方向研磨至初乳形成，再加蒸馏水54 ml，混匀。 也可将阿拉伯胶3g溶于60 ml蒸馏水种，加入液体石蜡3g，置组织捣碎机中进行。 (3)乳剂镜检:取液体石蜡乳剂一滴，置摘玻片上镜检，绘制乳剂形态图。 (4)混合:将液体石蜡乳转入500 ml烧杯中，置50,55?水浴上加5%明胶溶液60 ml，轻轻搅拌使其混匀。 (5)微囊的制备:在不断搅拌下滴加5%,10%醋酸溶液于上述混合液中调节pH至3.8,4.0(广泛试纸，于显微镜下观察至微囊 ?的蒸馏水240 ml稀释，取出形成)。在不断搅拌下，加入约30 烧杯，不停搅拌，自然冷却，待温度至32,35?时，置冰水浴中，继续搅拌至温度为9,10?，加入36%,37%甲醛溶液1.5 ml(用蒸馏水稀释一倍)，搅拌15 min,再用20%氢氧化钠溶液调节 pH至8,9，继续搅拌约1h，静置至微囊沉降完全，倾去上清液(若轻质液体石蜡则不沉降，放置半小时左右即可)，过滤或甩干，(镜下观察微囊的形态及大小)，微囊用蒸馏水洗至无甲醛气味，pH呈近中性，抽干，即得。另可加入3%,6%辅料(淀粉、糊精、糖粉 55 等)制成软材，过16,20目筛，50?以下干燥，即得微囊颗粒。 【操作注意】 (1)复凝聚法制备微囊，用5%,10%醋酸溶液调节pH是关键。因此，调节pH时，一定要把溶液搅拌均匀，使整个溶液的pH为3.8,4.0。 (2)制备微囊的过程中，始终伴随搅拌，但搅拌速度以产生泡沫最少为度，必要时加入几滴戊醇或辛醇消泡，可提高收率。在固化前切勿停止搅拌，以免微囊粘连成团。 (3)复凝聚工艺制成微囊不可室温或低温烘干，以免粘连成块。欲得固体，可加辅料制成颗粒。欲得其他微囊剂型，可暂混悬于蒸馏水中。 五、实验结果与讨论 1. 绘制乳剂和微囊的显微镜下形态图，并说明两者之间的差别。 2. 必要时记录微囊的最大直径和最多粒径。 六、思考题 1. 影响复凝聚法制备微囊的关键因素是什么,在实验时应如何控制其影响因素, 2. 在操作中应如何控制以使微囊形状好，收率高, 56 实验十二 软膏剂的制备及评价 一、实验目的 1. 掌握同类型软膏基质及其软膏的制备方法，熟悉常用软膏基质的主要性质。 2. 学习用琼脂扩散法测定软膏中药物的释放。 3. 根据药物和基质的性质，了解药物加入基质中的方法。 二、实验指导 软膏剂系指药物与适宜的基质均匀混合制成的具有适当稠度的外用半固体剂型。它可在局部发挥疗效或起保护和润滑皮肤的作用，药物也可透过皮肤吸收进入体循环，产生全身治疗作用。 在软膏剂中，基质占软膏的绝大部分。基质不仅是软膏的赋形剂，同时也是药物载体，对软膏的质量及疗效起重要作用。常用的基质根据其组成可分为油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质三种。油脂性基质包括烃类、类脂及动物油脂类，此类基质中，除单软膏和凡士林可单独用作软膏基质外，其他多用于调节软膏稠度，以得到适宜的软膏基质;乳剂型基质是由半固体或固体油溶性成分，水溶性成分和乳化剂三种成分组成，常用的乳化剂有肥皂类、高级脂肪醇与脂肪醇硫酸脂类、多元醇脂类等，根据使用不同的乳化剂，可得O/W型和W/O型软膏;水溶性基质是由天 57 然或合成的水溶性高分子物质组成，常用的有甘油明胶，纤维素衍生物及聚乙二醇、聚丙烯酸等。 软膏基质或软膏的制备，可根据药物及基质的性质选用研合法、熔合法乳化法。由半固体和液体成分组成的软膏基质常用研合法，即先取药物于部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状，再滴加其它基质研匀(取少许涂于手上无沙砾感)。若软膏基质由熔点不同的组分组成，在常温下不能均匀混合时，采用溶合法制备，即基质中可溶性的药物直接加到熔化的基质中，不溶性药物可粉碎筛入熔化或软化的基质中，搅匀至冷凝即得。乳剂型软膏剂采用乳化法制备，即将油溶性物质加热至70—80?使熔化(必要时可用筛网滤除杂质)，另将水溶性成分溶于水中，加热至较油相成分相同或略高温度，将水相慢慢加入油相中，边加边搅至冷凝即得。对于软膏基质或软膏的质量评价，除应检查其熔点、酸碱度、粘度(稠度)、稳定性和刺激性外，还要检查释药性能。常用的体外测定方法有:琼脂扩散法及离体动物皮肤渗透法等。琼脂扩散法是采用琼脂凝胶(或明胶)为扩散介质，将软膏剂涂在含有指示剂的凝胶表面，放置一定时间后，以测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物自基质中释放的速度。以y示扩散距离(mm)， 2以x示扩散时间(h)，以K示扩散系数(mm/h),其三者的关系可 2 用下式表示: y= K x 以不同时间显色区的高度的平方y2对扩散时间x作图，应得一条过原点的直线，此直线的斜率即为k，k反映软膏剂释药能力的大小，K值愈大，释药愈快。 三、实验材料及仪器 58 水杨酸、液体石蜡、凡士林、三乙醇胺、硬脂酸、羊毛脂、干油、尼泊金乙酯、蜂蜡、植物油、氧化锌、石蜡、硼砂、羧甲基纤维素钠、苏丹黄、亚甲兰;乳钵、蒸发皿、恒温水浴锅、温度计、具塞试管(10ml)、软膏刀、烧杯(50ml)、玻璃棒、天平、牛角勺等。 四、实验内容与操作 (一)不同基质及其水杨酸软膏的制备 1. 油脂性基质的软膏 【处方】 水杨酸 1 g 液体石蜡 适量 凡士林 加至 20g 【操作】 取水杨酸置乳钵中，加入适量液体石蜡研成糊状，分次加入凡士林研匀即得。 【操作注意】 处方中的凡士林基质可根据气温高低以液体石蜡或石蜡调节稠度;水杨酸需先粉碎成细粉，配置过程中避免接触金属器皿。 2. 乳剂基质的软膏 (1)O/W型乳剂基质的软膏 【基质处方】 硬脂酸 2.4g 单硬脂酸甘油脂 0.7g 三乙醇胺 0.08g 59 羊毛脂 1.0g 白凡士林 0.2g 液状石蜡 1.2g 加至 20.0g 蒸馏水 【操作】 硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、液状石蜡、白凡士林和羊毛脂为油相，至蒸发皿中，于水浴上加热至80?左右。另将三乙醇胺和蒸馏水置烧杯中，于水浴上也加热至80?左右。在等温下边搅拌边将水相缓缓加入油相中，并于水浴上不断搅拌至呈乳白色固体状，再在室温下搅拌至近冷凝，即得。类型鉴别用染色法(亚甲兰)。 取水杨酸1.0g置乳钵中，分次加入此基质研匀即得O/W乳剂基质的水杨酸软膏。 【操作注意】 制备乳剂基质时，油水两相混合及混合后的搅拌需一个方向搅拌，否则难以制得合格的乳剂基质。 (2)W/O型乳剂基质的软膏 【基质处方】 白蜂蜡 2.4g 石蜡 2.4g 液体石蜡 11.2g 硼砂 0.1g 蒸馏水 加至 20g 【操作】 60 取白蜂蜡、石蜡与液体石蜡，置蒸发皿中，水浴加热熔化，保持温度在70?左右;另取硼砂置小烧杯中，加70?的水约3.8—4.0 ml，溶解，将水相缓缓注入油相中，不断朝一个方向搅拌至冷凝，即得。类型鉴别用染色法(苏丹红或苏丹黄)。 取水杨酸1.0g置乳钵中，分次加入此基质研匀即得W/O型乳剂基质的水杨酸软膏。 【操作注意】 油、水两相混合的温度不宜过高或差距不宜过大，否则影响成品质量。 3. 水溶性基质的水杨酸软膏的制备 【处方】 羧甲基纤维素钠 1.2g 甘油 3.0g 尼泊金乙酯 0.04g 蒸馏水 加至 20 ml 【操作】 将羧甲基纤维素钠置烧杯中，加水溶胀，待完全溶解后，加入甘油、尼泊金乙酯搅匀(或取羧甲基纤维素钠置乳钵中，加入甘油研匀，然后边研边加入溶有尼泊金乙酯的水溶液，待溶胀后研匀)即得水溶性基质(或取出备用)。 取水杨酸1.0g置乳钵中，分次加入此基质研匀即得水杨酸软膏。 【操作注意】 羧甲基纤维素钠等高分子物质制备溶液时，可先撒在水面上， 61 切忌搅动，放置数小时，使其慢慢吸水膨胀后，再加热即溶解。否则因搅动而成团块，使水分难以进入而导致难溶。不过，若先用甘油研磨而分散开后，再加入水时则不会结块，而很快溶解。 (二)水杨酸软膏的体外释药检查(琼脂扩散试验) 【操作】 林格氏溶液的配制:取蒸馏水约60 ml至200 ml烧杯中，加氯化钠0.85g、氯化钾0.03g、氯化钙0.048g溶解，加水至100 ml混匀即得。 含指示剂的琼脂凝胶的制备:在100 ml林格氏溶液中加入2g琼脂，置水浴上加热使溶，趁热用纱布滤过，冷至60?，加三氯化铁试液3 ml，混匀，立即沿壁小心倒入内径一致的8支小试管(10 ml)中(防止产生气泡，少量气泡可在60?水浴中静置驱除)。每管上端留10 mm空隙，直立倒置，在室温冷却成凝胶(新鲜配制，切勿剧烈搅动)。 释药试验:将水杨酸软膏用调膏刀分别装满试管(与管口齐平)，注意软膏应与琼脂表面密切接触，不留空腔。装填完后直立放置，按表时间观察并记录呈色区高度。 表11—1 软膏基质对水杨酸软膏琼脂扩散速度的影响 呈色区高度mm 时间,h 油脂性基质 O/W型乳剂基质 W/O型乳剂基质 水溶性基质 0.5 1 3 62 6 K 以呈色区高度y的平方对时间x作图，直线斜率即为扩散系数K。 (三)稳定性试验(离心法) 将软膏10g装入带刻度的离心管中，在2500r/min下离心30 min，观察有无分层现象。 五、实验结果与讨论 1. 将制备得到的四种水杨酸软膏涂布在自己的皮肤上，评价是否均匀细腻，记录皮肤的感觉，比较四种软膏的粘稠度与涂布性。 2(以呈色区长度的平方对扩散时间作图，拟合一直线，求此直线的斜率，即为K。从释药曲线和扩散系数比较不同类型软膏基质释药能力，讨论四种软膏中各组分的作用及其药物释放速度的差异。 3(经离心试验结果讨论四种软膏的稳定性。 六、思考题 1. 软膏剂制备过程中，药物的加入方法有几种, 2. 制备乳剂型软膏基质时应注意什么,为什么要加温至70—80?, 3. 影响药物从基质中释放的因素有哪些,。 63 实验十三 经皮渗透实验 一、实验目的 1. 掌握体外药物经皮渗透实验的方法。 2. 熟悉药物经皮实验中数据的处理方法。 3. 了解经皮渗透实验中所用皮肤的处理方法。 二、实验指导 药物通过皮肤(或人工膜)渗透的体外实验是经皮给药系统开发的必不可少的研究步骤，它可以预测药物经皮吸收的速度，研究介质、处方组成和经皮吸收促进剂等对药物经皮速度的影响，是药物经皮制剂有效性和安全性的前提保障。药物经皮渗透实验是将剥离的皮肤(或人工膜)夹在扩散池中，角质层面向给药池;将药物置于给药池中。于给定的时间间隔测定皮肤另一侧接受池内的介质中药物浓度，分析药物经皮肤渗透的动力学。 皮肤由角质层、表皮、真皮、皮下组织等组成。药物置于皮肤表面后向皮肤内渗透，通过表皮达到真皮，由于真皮内有丰富的毛细血管，药物能很快吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合所谓“漏槽”条件，药物的浓度接近于零。在体外实验条件下，如果置于皮肤表面的药物浓度保持不变，而 64 接受介质中的药物满足漏槽条件，即接受池中的药物浓度远远小于给药池中的药物浓度。如果以t时刻药物通过皮肤的积累量M对时间作图，则在达到稳态后可以得到一条直线，直线的斜率为药物的稳态流量(稳态经皮吸收速度)。为了处理问题的简单化，可以将皮肤看作简单的膜，用Fick扩散定律分析药物在皮肤内的渗透行为，药物的稳态流量J与皮肤中的药物浓度梯度呈正比，可以用下式表示: J=A? dM / dt = ADK(C- C)/ h (1) Ot 式中A—为药物的有效扩散面积;D—为药物在皮肤中的扩散系数;K—为药物在皮肤/介质中的分配系数;h—为药物在皮肤中的扩散路径;C —给药池中药物的浓度;C—t时刻接受池中药物Ot 的浓度。 如果接受池中的药物浓度远远小于给药池中的药物浓度,即C>>C,式(1)则可以改写为 0t J =A?dM/dt=ADKC/ h (2) O 所以对于特定的皮肤和介质来说，D、K和h均为常数，所以 )可写作: 可以令DK/h=P，称渗透系数。式(2 J= APC (3) O 渗透系数是扩散阻力的倒数，单位为cm/s或cm/h，其大小由皮肤与药物的性质决定，即由D、K和h所决定，而与药物浓度无关，P值大，表示药物容易透过皮肤。根据求得的稳态流量、给药池中药物的浓度和有效扩散面积，可以求出药物经皮渗透系数。 M-t曲线中的直线部分反向延长与时间轴的交点处的时间称为滞后时间(简称时滞T), L 65 2T= h/6D (4) L 经皮渗透实验所用的皮肤除人的皮肤外，常用一些动物，如猴、乳猪、无毛小鼠、豚鼠和大鼠等动物皮肤。实验装置可以是单室.双室或流通扩散池。常用的接受介质是pH7.4的磷酸缓冲液和生理盐水，有时为增加药物溶解度，可采用一定浓度不影响皮肤渗透性的非水溶剂。 三、实验材料及仪器 DF—101集热恒温加热磁力搅拌器;721B型分光光度计;分析天平;玻璃双室扩散池(各室附一小拌子);微孔滤膜滤器;手术弯剪刀;镊子;容量瓶(50ml);比色管(5ml);移液管;502胶等。 生理盐水;水杨酸;硫酸铁铵;大鼠等。 四、实验内容与操作 (一)水杨酸溶解度的测定 1. 饱和溶液的制备: 取100ml的锥形瓶，放置在32?恒温水浴中，加入1g研细的水杨酸与100ml煮沸放冷至室温的蒸馏水，用磁力搅拌器不断搅拌，分别与0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3h取样，过滤，弃去初滤液，取续滤液测定水杨酸浓度。如最后二次测得的浓度相同，即可计算该室温条件下水杨酸的溶解度;反之，还需继续搅拌，直至溶液浓度不再增加为止。 2. 标准曲线绘制: 精密称取水杨酸适量，配制成浓度为10，20，40，50，80， 66 100µg/ml的标准溶液，分别精密量取5ml，加硫酸铁铵显色剂1ml，以蒸馏水5ml加硫酸铁铵显色剂1ml为空白，于530nm的波长处测定吸收度，将吸收度对水杨酸浓度回归得标准曲线方程。 3. 硫酸铁铵显色剂配制: 称取8g硫酸铁铵溶于100ml蒸馏水中，取2ml加1mol/L HCL1ml,加蒸馏水至100ml即得(本品需新鲜配制)。 4. 水杨酸浓度的测定: 取过滤后的水杨酸饱和溶液用蒸馏水稀释100倍，取稀释液5ml加硫酸铁铵显色剂1ml，于530nm的波长处测定吸收度，用标准曲线计算水杨酸浓度，乘以稀释倍数即得水杨酸在室温下的溶解度。 (二)水杨酸的经皮渗透: 1. 皮肤的处理 取体重为150-200g的雄性大鼠，处死后立即电动剪毛刀剪去 腹部皮肤毛(或用手术剪刀)，剥离去毛部位皮肤，去除皮下组织后用生理盐水冲洗干净，置于生理盐水中浸泡约30min，取出，用滤纸吸干，备用。 3. 皮渗透实验 将处理好的鼠皮置于水平扩散池的两个半池之间，用夹子固定好，并用少量502胶沾严。角质层面向的半池为给药池，真皮面向的半池为接受池。接受池中加入生理盐水10ml，给药池加入水杨酸的饱和水溶液或30% 乙醇中的饱和溶液10ml，并分别在两个半池中加入小搅拌子。夹层通32?的水，在持续搅拌下，于0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0h于接受池中取样。取样体 67 积为8ml，并立即加入新的生理盐水。取出接受液用微孔滤膜过滤，弃去初滤液，用于测定水杨酸浓度。 4. 水杨酸浓度测定:按照实验一中水杨酸浓度测定项的方法 配制硫酸铁铵显色剂及制备标准曲线，取接受介质5ml加硫酸铁铵显色剂1ml，于530nm的波长处测定吸收度A，用标准曲线回归方程计算水杨酸浓度。 5. 操作注意 (1)动物处死后，应立即去毛和剥离皮肤，剥离皮肤的皮下组织时应注意不要剪破皮肤。 (2)每次抽取接受介质后应立即加入新的接受介质，并排尽与皮肤接触界面的气泡。 (3)应用水杨酸在30 乙醇中的饱和溶液作为样品室的药物溶液能在4h的实验时间内得到较好的渗透曲线，而作为对照的水杨酸饱和水浴液渗透速度小，如要得到理想的渗透曲线需延长取样的时间间隔和实验持续时间，如每隔1h取样，持续6h以上。 (4)测定接受介质中水杨酸浓度时，如溶液混浊需过滤。 四.实验结果与讨论 1. 累积渗透量得计算 应注意水杨酸浓度的校正，校正公 式为: n-1 C?=C+ (V/V) ?C (5) nn0 i i=1 式中C? -为校正的浓度;C -为n时间点的测得浓度;V-nn 为取样体积;V- 为接受池中的接受液的总体积。 0 则， 68 M= C? × V (6) n0 2. 经皮渗透曲线的绘制 一单位面积累积渗透量为纵坐标， 时间为横坐标，绘制水杨酸经皮曲线。曲线尾部的直线部分外推与横坐标相交，求的时滞。 3. 渗透速度与渗透系数的计算 将渗透曲线尾部直线部分 的M—t数据进行线性回归，求得直线斜率即为渗透速度J 2(µg/cm/h)。将渗透速度除以给药池的药物浓度得渗透系数P(cm/h)。 4. 讨论水杨酸饱和水溶液和30 乙醇饱和溶液的渗透系数 的差异。 五.思考题 1.影响药物透皮渗透速度和渗透系数的因素有哪些, 69 实验十四 栓剂的制备及质量评价 一、实验目的 1(掌握熔融法制备栓基的特点及适用情况。 2(掌握置换价测定方法及应用。 二、实验指导 栓剂是指药物与基质均匀混合后制成的具有一定形状和重量的专供腔道用的固体制剂。它在常温下应为固体，但遇体温时能溶化或软化。栓剂即可发挥局部作用，也可发挥全身作用。目前常用的栓剂有肛门栓(直肠栓)和阴道栓。 栓剂的基本组成是药物和基质。常用基质可分为油脂性基质和水溶性基质两大类。油脂性基质常用的有:可可豆脂、半合成脂肪酸脂、氢化植物油等。水溶性基质常用的有甘油明胶、聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯等。某些基质中还可加入表面活性剂以促进药物的释放和吸收。 栓剂的制备方法有搓捏法、冷压法和热熔法。脂溶性基质栓可采用上述任何一种，而水溶性基质的栓多采用热熔法制备。热熔法制备栓剂的工艺流程如下: 水浴 药粉 70 基质—?熔化—?混匀—?灌模—?冷却—?削平—? 脱模 —? 质检—? 包装 制备栓剂用的药物，除另有规定外，应为100目以上的粉末，为了使栓剂冷却后易从模型中推出，观摩前应涂润滑剂。常用的有脂溶性基质涂水溶性润滑剂，如软皂液;水溶性基质涂脂溶性润滑剂，如液体石蜡。 不同栓剂处方用同一模型制得的容积是相同的，但其重量随基质与药物密度不同而有差别。为了正确确定基质用量以保证剂量准确，常需预测药物的置换价。置换价(f)定义为主药重量与同体积基质重量的比值。由此可见，置换价也为主药密度与基质密度之比值。所以，对于药物与基质的密度相差较大及主药含量较高的栓剂，测定其置换价具有重要的实际意义。当药物与基质的密度已知时，可用下式计算: 药物密度 置换价(f), 基质密度 当药物与基质的密度未知时，可用下式计算: W f , 1 G,( M,W ) 式中G—每粒纯基质栓剂的重量;M—每粒含药栓剂的重量;—每粒栓剂中主药的含量，含药量W,M × x%，x%为含药百分量。 W 根据求得的置换价，计算出每枚栓剂中应加的基质重量(E)为: W E , G, 2 f 71 值得注意的是，同一种药物针对不同的基质有不同的置换价，故谈及药物的置换价时应指明基质类别。 栓剂的质量评定内容，药典规定须检查外观、硬度、重量差异、熔变时限等。 三、实验材料与仪器 硬脂酸、氢氧化钠、甘油、乙酰水杨酸、混合脂肪酸甘油酯、可可豆脂、鞣酸、醋酸洗必泰、吐温80、冰片、乙醇、明胶;蒸发皿、恒温水浴锅、天平、牛角勺、玻璃棒、栓模、小刀等。 四、实验内容与操作 (一)栓剂的制备 1(黄连栓 【处方】 黄连细粉 1g 聚乙二醇600 6g 聚乙二醇6000 4g 【操作】 ? 置换价的测定 以黄连为模型药物，用不同比例PEG600与PEG6000为基质，进行置换价的测定。 纯基质栓的制备:称取处方量的聚乙二醇600、6000两份，分别置蒸发皿中，于水浴上加热至2/3基质熔化时停止加热，搅拌使全溶，倾入洁净的栓剂模型中，冷却后削去溢出部分，脱模，得到完整的纯基质栓数粒(最少三粒栓)，称重，每粒栓剂的平均重量为G(g)。 72 含药拴的制备:称取处方量研细的黄连粉末(100目)置乳钵中，趁热分次加入上述熔融的另一份基质研匀，倾入洁净的栓剂模型中，迅速冷却固化，削去溢出部分，脱模，得完整含药栓数粒，称重，每粒平均质量为M(g)。 置换价的计算:将上述得到的G、M、W带入式1即可求得氨茶碱对混合聚乙二醇的置换价。 ? 黄连栓的制备:根据置换价计算5粒黄连栓所需的基质量(实际按6粒投料)，并计算相应的药量。按上述含药拴的制备方法制备即得黄连栓。 【操作注意】 ? 测定置换价时，纯基质栓和含药拴用同一栓模。 ? 注入栓模的液体温度宜控制在40?至45?范围内，若温 度过高，在凝固过程中会出现中空、粒重不够等现象。 2(甘油栓 【处方】 甘油 40g 干燥碳酸钠 1g 硬酯酸 4g 蒸馏水 5g 制成栓 数粒 【操作】 取干燥碳酸钠与蒸馏水置蒸发皿内，加甘油(相对密度1.25)混合后置水浴上加热至100?，缓缓加入研细的硬酯酸随加随搅拌待泡沸停止、溶液澄明(85—95?保温至澄清)，趁热灌入涂有润滑 73 剂(液体石蜡)的栓模内，冷却凝固后削去模口溢出部分，脱模，得无色或近无色的透明或半透明的甘油栓。 3(醋酸洗必泰栓** 【处方】 醋酸洗必泰(醋酸氯己定) 0.25g 吐温 80 1.0g 冰片醑 2.5 ml 甘油 32.5g 明胶(细粉) 1.4g 加至50g 蒸馏水 制成阴道栓 数粒 【操作】 ? 冰片醑的制备:称取冰片0.5g，用95%乙醇稀释至25 ml即得。 ? 甘油明胶溶液的制备:称取处方量的明胶，置称重的蒸发皿中(连同使用的玻璃棒一起称重)加入相当明胶量1.5—2倍的蒸馏水浸泡，使明胶膨胀变软，倒掉多余的水，于水浴上加热，使充分熔融制得明胶溶液。再加入处方量的甘油(称重)，轻搅使之混匀，继续加热搅拌，使水分蒸发至处方量为止(称重，净重为46.25g)。 ? 栓剂的制备:将洗必泰与聚山梨脂80混匀，在搅拌下将冰片乙醇溶液加至洗必泰混合物中，搅拌均匀。然后再搅拌下将其加入上述甘油明胶溶液中，搅匀，趁热灌入已涂有润滑剂的栓模内，冷却，削去模上溢出的部分，脱模，质检，包装，即可。 【操作注意】 74 ? 片状明胶应先剪成小块，加入适量蒸馏水使其充分溶胀后再加热溶解，否则无限溶长时间延长，且含有一些未溶解的明胶小块或硬粒。 ? 在加热溶解明胶及随后蒸发水分的过程称重，均应不断均匀搅拌，切勿剧烈搅拌，以免溶液中产生气泡(不易消除)，使栓剂中包有起跑，影响质量。 ? 控制基质中水分的量，蒸发水分须较长时间，但必须蒸至处方量，水量过多栓剂太软;相反水量过少，栓剂太硬。 质量的检查与评定 外观与药物分散情况:检查栓剂的外观是否完整，表面亮度是否一致，有无斑点和气泡。将栓剂纵向剖开，观察药物分散是否均匀。 重量差异检查:取栓剂10粒，精密称定总重量，求得平均粒重後，再精密称定各粒的重量，每粒重量与平均重量相比，超出重量差异限度的栓剂不得多于1粒，并不得超出限度一倍。 五、实验结果与讨论 1. 置换价 记录黄莲对混合聚乙二醇的置换价。讨论在什么情况下制备栓剂需要测定药物对基质的置换价。 2. 软膏剂制备过程中，药物的加入方法有几种, 3(栓剂的各项质量检查结果记录于表13—1。 表13—1 三种栓剂质量检查结果 名称 外观 重量(g) 重量差异限度 黄连栓 75 甘油栓 醋酸洗必泰栓 六、思考题 醋酸洗必泰栓剂为何选用甘油明胶基质,制备该栓剂时应注意什么问题, 实验十五 茶碱缓释制剂的制备及释放度测定 一、实验目的 1(熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法。 2(掌握缓释制剂释放度的测定方法及要求。 二、实验指导 缓释制剂系指延长药物在体内的吸收而达到延长药物作用时间为目的的制剂。缓释制剂的种类很多，按给药途径有口服、肌注、透皮及腔道用制剂等。其中口服缓释制剂研究最多。口服缓释制剂又根据释药过程符合一级动力学和零级动力学方程分为缓释制剂和控释制剂。缓、控释制剂有多种模式，如膜控释、溶蚀性骨架型、水凝胶骨架型、胃内飘浮滞留型、缓释微丸、渗透泵型等。 缓、控释制剂改善药物的有效性和安全性，可减少普通剂型给药后血药浓度的峰谷比，从而具有降低药物的毒副作用的发生率和强度、减少给药频率等优点。茶碱在临床上主要用于平喘，引起治疗范围窄(10,20m ?ng/ml),制成缓释制剂可以减少血药 76 浓度的波动，避免毒性作用，并减少服药次数。本实验制备一种茶碱溶蚀性骨架胶囊剂和水凝胶骨架片，通过延缓药物的溶解和扩散达到缓释的目的。 控释制剂的释放度测定:所用仪器和方法同一般制剂的溶出度测定。普通制剂的溶出度测定通常采用一个时间点取样，而释放度测定则采用三个以上时间点取样。本实验用市售茶碱片进行溶出度测定，而用自制控释制剂进行释放度测定。将两者的结果进行比较，以评价控释作用。 三、实验材料与仪器 分析天平;压片机;溶出仪;紫外分光光度计;干燥箱;微孔滤膜滤器;烧杯(50ml或100ml);容量瓶(25ml、 50ml);注射器;刻度试管或比色管(10ml);移液管;药筛;玻璃棒等。 茶碱;聚乙二醇4000、1500、6000;十八醇;羟丙甲纤维素(K4m);乳糖;乙醇;硬脂酸镁;2号空胶囊。 四、实验内容和操作 (一)茶减缓释胶囊剂的制备 1. 处方 茶减缓释胶囊处方见表14—1。 表14—1 茶减缓释胶囊剂的组成 处 方 茶碱(g) 聚乙二醇(g) 十八醇(g) 1 2.5 (4000)5 2.5 2 2.5 (4000)6.5 1 3 2.5 (1500)6.5 1 4 2.5 (4000)5 1 77 (6000)1.5 2. 操作 按表14—1处方制备茶减缓释胶囊剂，操作如下: (1)称取聚乙二醇置小烧杯中，在70?水浴上加热熔化。在搅拌下将茶碱药粉(100目)加入融化的聚乙二醇中，不断叫板，使药物分散均匀，然后加入八醇，并使其与茶碱及聚乙二醇混匀。 (2)将上述熔融物趁热滴入2号空胶囊中，灌满为止，室温自然冷却，带凝固后套上胶囊帽即得，每一个胶囊含茶碱100mg。 (二)茶碱缓释片剂 1. 处方 表14—2 茶减缓释片的组成 处方组成 1片量(mg) 50片量(g) 茶碱 100 5 羟丙甲纤维素(K4m) 30 1.5 乳糖 75 3.75 80%乙醇溶液 适量 适量 硬脂酸镁 2.3 0.1 2. 操作 (1)将茶碱、乳糖粉碎过100目筛。 (2)羟丙甲纤维素过80目筛。 (3)80%乙醇溶液的配制:取95%乙醇溶液加蒸馏水稀释之所需浓度即得。 78 (4)缓释片的制备:按处方量称取茶碱、羟丙甲纤维素及乳糖于乳钵中，混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿粒在50,60?干燥，16目整粒，称重，加硬脂酸镁混匀，压片，即得。每片含茶碱100mg。 (三)茶减缓释制剂释放度的测定 1. 标准曲线的制备:精密称取茶碱对照品10mg置50ml容量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度。精密吸取10ml置50ml容量瓶中，加同溶剂定容。精密取该溶液0.5、1.25、2.5、5、7.5、10ml，分别置25ml容量瓶中，加同溶剂定容。放置10min，按分光光度法，在270nm波长处测定吸收度，以吸收度对浓度进行回归分析，得到标准曲线回归方程。 2. 释放度的测定:取自制的茶碱缓释胶囊1粒，用水润湿囊壁，待软化后，小心将其剥去，称定重量，进行释放度的测定。 取茶碱缓释胶囊1粒或缓释片1片，照溶出度测定方法(中国药典2000年版二部附录75页)第二法，释放介质为水900ml;温度37?0.5?;转速为100r/min。依法操作，经1、2、3、4、6、12小时分别取样3ml，同时补加同体积释放介质，样品经微孔滤膜滤器滤过，取续滤液1ml置10ml比色管中，加水至刻度，在270nm波长处测定吸收度，用标准曲线回归方程计算其浓度及每篇在上述不同时间的溶出量。 五、实验结果和讨论 1. 计算各取样时间药物的累积释放量(%)，结果填于表14—3。 样品 缓释胶囊 缓释片 79 取样时间(h) 1 2 3 4 6 12 1 2 3 4 6 12 释放倍数 测定值() 累积释放量(%) 释放量(%)=( C×D×稀释倍数/标示量)100 % C:溶出介质中药物浓度;D:溶出介质的毫升数。 2. 绘制累积百分释放量—时间曲线图(横坐标为实践，纵坐标为累积释放量)。 3. 比较不同处方茶碱缓释胶囊剂的释放曲线，做出评价。 4. 比较缓释片剂和缓释胶囊剂的释放曲线，并分析之。 5. 普通茶碱片在上述条件下30min释放量?80%，以此评价你的缓释制剂。 五、思考题 1. 设计口服缓释制剂时主要考虑哪些影响因素, 2. 缓释制剂的释放度实验有何意义,如何使其具有使用价 值, 80