生产过程中的偏差调查实例分析

0 生产过程中的偏差调查实例分析 浙江海正药业股份有限公司 温艳华 yhwen@hisunpharm.com 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 内 容 提 要 • • （一）为什么要进行偏差调查？ • （二）偏差调查过程中常见问题 • （三）偏差调查实例分析 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com （一）为什么要进行偏差调查？ ★法规机构的要求和期望 （1）2010版中国GMP：第五章第10节（质量控制与保证）以 及该法规的其他章节 （2）US FDA：21CFR 211部分，21CFR 601.14章节和601.12 章节 Guidance on API manufacturing (3）EMEA: General GMP Guidelines part 1 and 2 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com （一）为什么要进行偏差调查？ ★法规机构的要求和期望 • 在US-FDA 、中国新版GMP或其他官方在例行或 有因审计时，不充分的偏差调查一直都是主要的 GMP缺陷。（中国新版GMP认证缺陷 38%来源 于质量控制和质量保证） • 很多公司仍然没有很详实完善的偏差调查或 CAPA系统，在美国FDA警告信中频繁出现的就 是偏差调查失败或和CAPA系统无效。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com • 2010年，美国FDA前10名检查缺陷项分布， 偏差管理名列第2名，120个缺陷项 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 质量 控制 系统 职责 偏差 报告 程序 执行 需要 足够 的… … 监控 过程 实验 室控 制 清洁 规程 人员 培训 设备 未清 洁 放行 未全 检 （一）为什么要进行偏差调查？蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com （一）为什么要进行偏差调查？ ★美国FDA有关偏差调查警告信汇总信息： 2011年度，美国FDA全球共签发14封警告信给API生产商，4家 在中国，3家在印度，加拿大、英国和西班牙各1家，美国本 土4家，均有关偏差调查的缺陷项。 （1）中国厂家：No investigation of cause after complaints （2）印度厂家：Incomplete investigation after OOS results （3）加拿大、英国和西班牙：Inadequate deviation management by the quality unit （4）美国：No investigation of cause after complaints ；No investigation following OOS results 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com （一）为什么要进行偏差调查？ ★美国FDA有关偏差调查警告信案例（目前为止最新的2个）： 案例一：Labor L+S AG Germany 12/15/11 Your firm has not thoroughly investigated any unexplained discrepancies or the failure of a batch or any of its components to meet its specification whether or not the batch has been distributed [21 C.F.R. 211.192]. For example, your firm’s investigations associated with Internal Deviation Reports, 2227 (02/15/2010), 2243 (02/23/2010), 2293 (03/01/2010), 2789 (10/20/10), 3226 (03/25/2011), and 3427 (06/06/2011), for missing environmental samples and failure to perform complete finished product testing are deficient. These deviation reports were approved by your Quality Unit. Your investigation into these incidents concluded that these errors occurred “inadvertently.” However, the investigation failed to establish a root cause and your quality unit failed to ensure the implementation of adequate corrective actions to prevent future reocurrence. In addition, several Internal Deviation Reports in which you did not identify the products involved or the final test results associated with these investigations. 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com （一）为什么要进行偏差调查？ ★美国FDA有关偏差调查警告信案例分析（最近的2个）： 案例二：Ercros S.A. 6/20/12 Inadequate or lack of any investigation of critical deviations or a failure of a batch to meet its specifications or quality standards. For example, the IR spectra of (b)(4) API lots (b)(4), and (b)(4) did not match the IR spectrum of the standard. The quality unit released these lots. The quality unit failed to document and investigate the presence of bands in the IR spectra that did not match the spectrum of the standard. In your response, you indicate that the quality unit did not investigate because it believed the additional peaks in the IR spectra were due to ambient (b)(4). Your response failed to explain why ambient (b)(4) bands appear to only affect the spectra for the above-mentioned lots but not the reference standard spectrum. Your response also did not address under what conditions analysts could potentially perform background corrections to remove the (b)(4) bands. 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com （一）为什么要进行偏差调查？ ★为公司降低成本，提高商业收益的需要 （1）不断重复出现的偏差，造成产品的损失和发货延迟， 而且对产品的质量有潜在的影响。 （2）有些相同的投诉不断重复的出现造成了公司声誉的损 失。 （3）重复出现的偏差需要大量的人力、物力去解决，花费 巨大。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com （一）为什么要进行偏差调查？ ★企业质量管理体系自我完善和提高的重要措施 （1）任何公司的质量管理体系都不是完美的，都需要不断 的提高和改进，其中约80%来源于偏差系统。 （2）偏差就像人体生病一样，要及时就诊，对症下药。如 果视而不见，早晚有一天会成为无法治愈的大病，到时 就束手无策了。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 内 容 提 要 • • （一）为什么要进行偏差调查？ • （二）偏差调查过程中常见问题 • （三）偏差调查实例分析 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 二、偏差调查中常见问题 11 (1)偏差调查不及时： ★ 一般偏差通常在5个工作日内完成调查和批准偏差，也就 是发现导致偏差的根本原因，并制定相应的纠正和预防措施 并最终批准。但完成纠正和预防措施的时限可根据实际情况 确定。 ★ 偏差调查需要邀请相应的领域的专家参与，有时需要跨职 能团队（CFT)，例如需要注册人员，质量控制人员，微生 物工程师，IT专家等，最好是相关人员召集在一起来调查， 这样大家集思广益，不能闭门造车想当然，缩短调查时间。 ★ 对于复杂案例如果超过30天偏差还未关闭，QA需上报高 一层管理人员，每超过一周就上报更高一层管理层，直到公 司最高管理层，以获得更多的支持。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 二、偏差调查中常见问题 12 (2)未找到根本原因： ★偏差调查没有找到根本原因或停留在直接的原因 ★偏差调查的方法不正确，没有邀请更专业的人员参与调查。 ★找到根本原因最好的方法是多问几个为什么，通常来讲， 5Whys就可以找到根本原因了。 ★除了5Whys方法，头脑风暴、鱼骨图、失败模式与影响分析 FMEA方法在偏差调查上也十分有效。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 二、偏差调查中常见问题 13 (3)对产品质量的影响评估不到位： ★对于主要偏差和严重偏差，（可能）会影响产品的质量， 必须采用科学合理的数据证明对产品质量的影响情况；考虑 可能受到影响的其他产品和批次。 ★需回顾评估的文件至少包括（1）批记录、清洗记录、设备 维修记录及预防维护记录、电子监控记录；（2）产品/物料留 样；（3）此前/后续批号潜在的质量评价；（4）SOP、质量 标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验 记录、变更控制；（5）投诉趋势、稳定性考察结果趋势、类 似偏差趋势等。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 二、偏差调查中常见问题 14 (4)偏差的纠正和预防措施完成不及时或者提前： ★在制定纠正与预防措施时限时是与相关责任人一起完成 的，必须保证按时完成，如果确实因为意外情况无法按时完 成，必须书面通知QA（延期报告），并说明为什么无法按时 完成，并约定新的完成时间，只能延期一次。如果没有按时 完成，而且没有充足理由的延期报告，QA将上报责任人的上 一级管理人员，如果一周时间内还没有完成，则上报更高级 管理人员，直到公司最高管理层。 ★必须保证相关的CAPA行动经过了批准（6W：What to do，Who to do, When to complete, who to follow up, who to evaluate, who to close)，否则就是私自更改工艺、 程序，将衍生出另外一个偏差，也不能提前。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 二、偏差调查中常见问题 15 (5)根本原因分类为“人为错误”的太多： ★人为错误是一个大垃圾筐，什么内容都可以扔进去，但不 会对质量体系有任何提高和改变，因为你没有办法对他采取 措施或措施并不得力。 ★应该细分，很多不是真的“人为错误”，根源是体系问题， “没有常犯错误的人，只有能导致人常犯错误的体系”。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 内 容 提 要 • • （一）为什么要进行偏差调查？ • （二）偏差调查过程中常见问题 • （三）偏差调查实例分析 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 三、偏差调查实例分析 17 （1）根本原因明确的偏差实例： 偏差描述：2011年10月08日凌晨2点6分，冻干粉针车间，冻 干机控制室人员发现：5号冻干机2号压缩机出现报警，此时 批号为11100805的× × 产品处在一次干燥-15度保温阶段，1号 压缩机正常工作，能保证板层和冷阱所需温度。 (偏差描述：4W1H原则) 采取的应急处理措施：产品温度未受影响，不需停止生产。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 三、偏差调查实例分析 18 偏差调查：根本原因为2号压缩机高压端的铜管破裂导致制 冷剂泄漏。 风险分析：采用FMEA失败模式与影响分析，未增加控制活动 前的起始RPN最高为12，增加控制活动后的RPN最高为8，风险 可接受(RPN大于16或严重程度=4，则需采取控制措施，降低 至8可接受）。具体见下页风险分析 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 三、偏差调查实例分析 步骤 影响 S O D 起始 RPN 增加的 控制活动 后 RPN 冻干预冻阶段 预冻阶段需要2台压缩机一起工 作，若一台坏了，产品容易萎缩 或被真空吸走 4 1 3 12 对高压端 的管路进 行定期监 测，提高 了D，降 低了O 8（可以 接受范围 ） 一次干燥阶段 该阶段一台压缩机能保证冻干机 所需的制冷要求，但若两台同时 故障，则产品萎缩，质量不合格 风险 3 1 3 9 6 解析干燥阶段 该阶段一台压缩机能保证冻干机 所需的制冷要求，但若两台同时 故障，则冷阱温度不能满足，产 品解析干燥造成影响 3 1 3 9 6 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 三、偏差调查实例分析 20 QA偏差评估： （1）偏差风险评级：主要偏差（是否重复偏差需重点评估） （2）影响性评估：不涉及其他批次或产品。 纠正措施：该批次产品出箱后，对高压端管路进行维修 预防措施：配备制冷剂泄漏检测仪器，定期监测高压端管路 的完整性，并完善冻干机维护和保养程序。 产品处理：查看冻干曲线，无影响，放行。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 三、偏差调查实例分析 21 （2）根本原因不明确的实例 偏差描述：2011年08月24日早上8点15分，冻干粉针车间， 控制室人员发现：在线粒子监测PMS系统PL508出现报警，粒 子数0.5μm 为372393，超过行动限。（ 0.5μm 352000）， 当时正处在批号11082401培养基模拟灌装前的准备阶段。 采取的应急处理措施：持续观察后续培养基灌装过程中报警 信息和相对应的动作，以便根本原因调查。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 三、偏差调查实例分析 22 偏差调查：根本原因不明确，需借助工具。 采用5Whys法（可结合鱼骨图）：具体见下页 风险分析：采用FMEA的衍生思想，对PL508所在的位置点对 于产品无菌和可见异物的影响风险进行评估，通过人员培训 和程序细化等手段，降低风险到可接受。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 5 WHY‘S 探头坏了或者环境污染了 尘埃粒子PL508超过行动限 调取监控记录发现，当时 3人在PL508附近动作， 幅度较大，1人在用消毒剂喷手 环境污染了？ 只有操作员， 现场无物料， 其他监测点 均正常， HEPA完整性 已同时检测 合格，HVAC系统工作正常 厂家已紧急进行了确认，探头完好，并已有维保确认报告支持 （1）有关洁净区人员操作安全距离未研究并定义 （2）原程序未明确具体规定相关内容 （3）人员未被重点培训有关洁净室人员行为安全距离 Why ? Why ? Why ? Why ? 根本原因 发现偏差 其他人员未聚集区域 尘埃粒子均合格， 操作员工未意识到3人 在同一区域附近大幅度 动作会引起尘埃粒子超标 人员散开后尘埃粒子恢复 正常 Why ? 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 鱼骨图法 人员资质 洁净室行 为 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 更衣过程 设备故障 培养环境 设备：已确认检测 仪器无故障，其他 无异常情况 物料：均按正常处 理，无异常 胶塞 药液 西林瓶 灌装部件 辅助工具 清洁工具 记录文件 培养方法 灌装操作程序 取样方法 程序方法：未发现异常情况 HVAC温湿度 风管的完 整性 房间的完 整性 物料传递和 接收方法 外界环境 影响 环境：除该点外， 其他均正常 设备灭菌 培养基 检测：取样检 测未发现异常 情况 环境监测 人员：有证据表明，在该点有人员 聚集操作，在人员散开后，监测恢 复正常，但程序无细节支持 尘埃粒子尘埃粒子PL508PL508超过行动限超过行动限 检测仪器故障 高效完整 性 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 三、偏差调查实例分析 25 QA偏差评估： （1）偏差风险评级：主要偏差。 （2）影响性评估：不涉及其他批次或产品。 纠正和预防措施：通过对操作员人数、安全距离、动作干扰、 动作幅度等与尘埃粒子数的对应关系模拟，细化无菌室操作 人员行为规范，并重点培训。 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 结 语  对国内药企来讲，偏差管理需要经历从无到有、从少到多 后再从多到少的几个必然发展阶段。  偏差调查中风险管理非常重要，不能滥用和乱用风险管理， 应与业界共识和法规机关达成一致。（1、美国强生McNeil 工厂辅料微生物细菌超标，进行风险评估后决定让步放行使 用，却收到FDA警告信 2、美国偏差上报 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ）  GMP的精髓：Do what you say, say what you do，是偏 差调查的最原则前提和基础。  偏差调查的结论判断必须基于公认的、科学的、系统的判断 ，做出敏感决定前必须非常慎重。（基于持续监控的数据和 趋势分析） 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 2012年9月13日星期四 27 蒲公英—制药技术的传播者转载 www.ouryao.com 幻灯片编号 1 内 容 提 要 （一）为什么要进行偏差调查？ （一）为什么要进行偏差调查？ （一）为什么要进行偏差调查？ （一）为什么要进行偏差调查？ （一）为什么要进行偏差调查？ （一）为什么要进行偏差调查？ （一）为什么要进行偏差调查？ （一）为什么要进行偏差调查？ 内 容 提 要 二、偏差调查中常见问题 二、偏差调查中常见问题 二、偏差调查中常见问题 二、偏差调查中常见问题 二、偏差调查中常见问题 内 容 提 要 三、偏差调查实例分析 三、偏差调查实例分析 三、偏差调查实例分析 三、偏差调查实例分析 三、偏差调查实例分析 三、偏差调查实例分析 5 WHY‘S 鱼骨图法 三、偏差调查实例分析 结 语 幻灯片编号 28