拟除虫菊酯类农药结构_急性毒性的三维定量构效关系

浙 江 林 学 院 学 报 　2002 , 19 (4) : 337～341 Journal of Zhejiang Forestry College 　　文章编号 : 100025692(2002) 0420337205 收稿日期 : 2002201207 ; 修回日期 : 2002204226 基金项目 : “九五”国家科技攻关项目(962A14201205) 作者简介 : 刘兴泉(1973 - ) , 男 , 黑龙江五大连池人 , 讲师 , 硕士 , 从事农药环境毒理和农用化学材料等研究。 拟除虫菊酯类农药结构/ 急性毒性的 三维定量构效关系 刘兴泉1 , 许　禄2 (1. 浙江林学院 生命科学学院 , 浙江 临安 311300 ; 2. 中国科学院 长春应用化学研究所 , 吉林 长春 130022) 摘要 : 用比较分子力场 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 (CoMFA) 研究了拟除虫菊酯类农药的结构与急性毒性 DL50 (大 鼠 , 口服) 的关系 , 考察了网格结构和探针原子对结果的影响。得到模型的 R2 为 0199 , 标 准偏差为 0188 , 说明立体效应和静电作用场是描述拟除虫菊酯类农药急性毒性和进行结构 活性关系研究的重要结构参数。在模型中 , 立体能与静电能的贡献为 0182/ 0118 , 说明起主 要作用的是立体项 , 建立三维定量构效关系模型可以对该类新化合物的 DL50进行预测。构建 的三维结构/ 毒性模型用三维等高图来 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示 , 如果结合分子杀虫活性的相关研究 , 可以用来 指导新分子的结构 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 。图 4 表 1 参 8 关键词 : 三维定量构效关系 ; 比较分子力场分析 ; 拟除虫菊酯 中图分类号 : S76713 + 4 ; TQ45312 　　　文献标识码 : A 拟除虫菊酯类农药是在研究天然除虫菊酸酯结构和药效基础上发展起来的高效安全的新型杀虫 剂 , 其急性毒性因分子结构的不同而相差很大 , 建立起此类化合物结构/ 毒性相关性 , 结合已有的结 构/ 活性的相关知识 , 可以为开发新型高效低毒的拟除虫菊酯类农药提供指导。 二维构效关系研究中 , 主要应用二维的拓扑指数 , 而药物对受体的作用部位是一个有一定三维要 求的腔穴。因此 , 三维定量构效关系 (3D2QSAR) 的研究 , 能更准确地表达受体 - 药物的相互作用 , 建立更加合理的模型。Crammer 提出的比较分子力场分析 (CoMFA) [1 ] 是最重要的 3D2QSAR 研究方法 之一。其基本假设是 : ①在分子水平上 , 影响生物活性的相互作用通常是非共价性 ; ②分子力场侧重 处理立体和静电的非共价相互作用 , 便可以较好解释分子的各种性质。它将一组具有相同性质 (活 性) 的分子按照其相同的几何作用点在三维空间进行叠加 , 计算这一组分子叠加的立体场和静电 场[2 ] , 用某种探针原子对这些场进行作用 , 然后用偏最小二乘法及交叉验证 (cross validated) 得到预 测模型。现在比较分子力场分析方法被广泛应用在医药、农药和环境科学等研究领域[3～8 ] , 并取得了 令人满意的结果。 1 　计算方法 三维定量构效关系研究的所有计算均在美国 SGI 公司的 Indogo2 工作站上进行 , 所使用的分子设 计软件为美国 Tripos 公司的 Sybyl 611 , 具体操作过程可分为 6 步。 第一 , 建造分子。在 Sybyl 611 程序中 , 按顺反结构输入拟除虫菊酯类农药的立体结构式 , 利用 Tripos力场对化合物进行结构优化 , 将优化后的构型作为分子的最稳定结构用于分子设计计算。 CoMFA 的基本假设是在配体和受体结合时 , 静电作用和立体效应是发生相互作用的根本原因。因此 , 必须计算分子中原子的电荷才能计算分子间的静电相互作用。本研究采用 Gasteiger2Marsili 和 Hückel 法 计算分子原子的电荷 , 其中 , Gasterge2Marsili 方法计算分子中δ键对电荷的贡献 , Hückel 方法计算分 子中π键对电荷的贡献 , 原子总电荷即为这两部分贡献的加和。 第二 , 分子的重叠方式及重叠程度是影响 CoMFA 结果的很重要的因素 , 因为只有分子很好的重 叠才能保障空间场和静电场分布的合理性。在计算过程中依照一定的迭加规则和根据对活性部位的推 测与判断 , 将化合物的三维结构重叠在一起 , 以保证所有分子在三维空间中的取向是一致的 , 即所有 的分子都是按活性基团的要求 , 以一定的规则在空间排布 , 使它们重叠时结构差别最小 , 其叠合的程 度用均方根偏差 ( rms) 表示。其值越小 , 其重叠程度愈好。在本研究中 , 以急性毒性最大的联苯菊 酯 (bifenthrin) 为 模板 个人简介word模板免费下载关于员工迟到处罚通告模板康奈尔office模板下载康奈尔 笔记本 模板 下载软件方案模板免费下载 , 其余化合物都和模板化合物相应的环丙烷羧酸上碳原子重叠 , 并使重叠分子 和模板化合物重叠后的 rms 最小 , 使其达到最大程度重叠。 第三 , 建立空间网格 , 使这些重叠的化合物都能够容纳在这个空间网格中。空间网格的大小是影 响 CoMFA 结果的重要的因素 , 需要反复实验来确定最佳的空间网格结构。 第四 , 分子取向是确定 CoMFA 方法的关键步骤 , 为了避免人为因素的影响 , 采用“场合” (fieldfit) 技术 : 计算出各个化合物的力场 , 通过 3 个平动自由度和 3 个转动自由度及某些扭角的调 整 , 使化合物和模板分子的力场差别最小。按照化合物的组成、结构特征和拟将考察的作用力场的性 质 , 选择适当的探针原子 (本研究中探针原子为 sp3 杂化的碳原子 , 电荷为 + 110) 在空间网格的格 点上移动。探针原子每移动一个指定步长 , 在各个格点上分别计算分子和探针原子之间的立体能和静 图 1 　比较分子力场分析的步骤 Figure 1 　The process of comparative molecular field analysis 电能 , 从而得出上千个能量值 , 连同生物活 性值 , 建立 QSAR 数据表。　　第五 , 网格点 的数目很大 , 往往采集到成千个能量值 , 这 比生物活性样本数目要大得多。为了更准确 地反映化合物周围场的分布与变化 , 确定 QSAR 方程 , 采用偏最小二乘法 , 以克服自变 量远远超过因变量所带来的问题。首先用交 叉验证求出预测残差平方和来检验所得模型 的预测能力 , 再用非交叉验证方法计算回归 模型的表达式 , 建立 3D2QSAR 方程。 第六 , CoMFA 方法产生的构效关系方程 中的自变量数很多 , 难以由各自变量的系数 看出与生物活性间的关系 , 因而 3D2QSAR 方 程常用直观性较强的三维等高图 ( contour maps) 表示。该图用清晰明了的立体图表明 化合物各取代基性和方向的变化对化合物活 性的影响 , 根据计算所得出的等高图 , 可以 预测新设计的化合物的活性 , 从而达到辅助 设计的作用。 图 1 形象地描述了比较分子力场分析的 操作过程。 833 浙 江 林 学 院 学 报　　　　　　　　　　　　　　　2002 年 12 月 2 　结果与分析 211 　拟除虫菊酯类农药的分子结构和急性毒性 拟除虫菊酯类农药的母体结构见图 2 , 此类化合物的急性毒性相差很大。大鼠急性口服DL50 从 5415～5 00010 mg·kg - 1 , 相差近 100 倍 , 主要是由于 R1 , R2 和 R3 所接的基团不同所致。 图 2 　拟除虫菊酯类农 　药的母体结构 Figure 2 　Major structure of 　pyrethroid 212 　空间网格与探针原子对计算结果的影响 计算表明不同空间网格大小对 3D2QSAR 结果有一定的影响 , 要求的三 维网格大小由软件自动生成。计算过程中网格区域与所有分子重合 , 并且在 x , y , z 轴方向上延伸到至少超出分子体积 014 nm。选择一个合适的探针原 子计算每行进一个步长与化合物的相互作用能 , 结果表明 : 空间的网格从 013 nm 减小到 012 nm , 对 CoMFA 的结果有所改善 , 其交叉验证的值均有所 增加。本文选择步长为 012 nm , 中心 x , y , z 值均为 0 的空间网格进行 CoMFA 计算。 在进行 CoMFA 分析时 , 分别使用了各种不同的探针 , 包括 sp3 杂化的碳原子、氮原子、氧原子 及卤素离子和氧负离子 , 还有钠、钾离子等 , 发现不同的探针对结果均有一定的影响。最后在后续的 分析中选用了交叉验证值最大 , 最为常用的探针 sp3 杂化碳原子 , 电荷数为 + 110。 213 　CoMFA 预测结果 以交叉验证值最大的碳原子为探针 , 空间网格步长选为 012 nm , 组分数为 4 , 建立了最终模型。 模型对化合物的预测结果见表 1。 表 1 　CoMFA 对 log (1/ DL50 ) 的预测结果 Table 1 　Observed and calculated acute toxicity of pyrethroid 化合物 观测值 计算值 残差 3 化合物 观测值 计算值 残差 3 beta2cypermethrin - 2122 - 2117 - 0105 chlortetramethrin - 3149 - 3155 0106 tetramethrin - 3170 - 3164 - 0106 permethrin - 2163 - 2155 - 0108 cyphenothrin - 2150 - 2150 0 bifenthrin 1174 - 1180 0106 cyfluthrin - 2170 - 2165 - 0105 chlorempenthrin - 2153 - 2144 - 0109 lambda2cyhalothrin - 1190 - 1186 - 0104 transfluthrin - 3170 - 3179 0109 methothrin - 3161 - 3160 - 0101 tralomethrin - 2100 - 1198 - 0102 fenpropathrin - 1185 - 1199 0114 allethrin - 3104 - 3102 - 0102 deltamethrin - 2113 - 2108 - 0105 mosquithrin - 3167 - 3166 - 0101 kadethrin - 3112 - 3124 0112 resmethrin - 3140 - 3144 0104 　　说明 : 3 残差 = 观测值 - 计算值 此模型的标准偏差为 0108 , 非交叉验证的 R2 = 0199。表 1 列出了预测值及预测值与实际值之间 的残差 , 大多数样本的残差较小 , 预测值与实际值接近 , 因此该模型比较可靠 , 具有一定的可信度。 另外 , 从 CoMFA 得出的结果可知 , 这个模型中 , 立体能与静电能的贡献为 0182/ 0118 , 说明起主要作 用的是立体项。 214 　三维等高图 用三维轮廓图表示的主要空间和静电作用性能分别示于图 3 和图 4。图 3 表示围绕模板分子周围 的空间相互作用 , 增加 A 区域或减小 B 区域的空间体积 , 将增加分子的急性毒性。图 4 表示围绕在 模板分子周围的静电相互作用 , 在 A 区域增加正电荷或在 B 区域增加负电荷将增加急性毒性。 3 　结论 从 CoMFA 所得的预测结果来看 , 其计算值和测量值吻合较好 , 因此 , 拟除虫菊酯类农药的立体 效应和静电作用场是描述其急性毒性的重要结构参数 , 构建的三维结构/ 毒性模型 可以用来预测新的 此类化合物的急性毒性。从三维等高图中可以看出 , 增大 R2 和 R3 的空间体积会增大分子的急性毒 933第 19 卷第 4 期 　　　　刘兴泉等 : 拟除虫菊酯类农药结构/ 急性毒性的三维定量构效关系 　 性 , 增加 R2 和 R3 的正电荷或者增加 R1 的负电荷 , 都会增加分子的急性毒性。如果结合分子杀虫活 性的相关研究 , 可以用来指导新分子的结构设计。 图 3 　模板分子联苯菊酯空间效应 CoMFA 　 　　　等高图 图 4 　模板分子联苯菊酯静电作用 　　　 　　　场 CoMFA 等高图 Figure 3 　Stereoscopic views of bifenthrin embedded in contour 　 　　　　maps derived from the steric CoMFA model Figure 4 　Stereoscopic views of bifenthrin embedded in contour maps derived from the electrostatic CoMFA model 　　CoMFA 法产生的构效关系方程中的自变量数很多 , 难以用各自变量的系数来表示变量与生物活 性间的关系 , 因此常用直观性较强的等高图表示化合物各取代基性质和方向的变化对化合物活性的影 响。另外 , 由 CoMFA 法所得出的结果看 , 立体能作用的贡献都大于静电能作用的贡献 , 是实际如此 , 还是 CoMFA 方法本身存在偏差 , 尚有待进一步研究。尽管如此 , CoMFA 法仍然是进行 3D2QSAR 研究 的有力工具 , 在农药环境毒理学领域会有很大的应用前景。 参考文献 : [1 ] Cramer R D Ⅲ, Patterson D E , Bunce J D. 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The relation square of prediction is 0199 , and the standard error of prediction is 0108. CoMFA resulted in a quantitative description of the major steric and electrostatic field effects and gave significant new insights to factors governing toxicity. The model was used to predict the acute toxicity of new compounds with satisfactory results. Key words : three2dimensional quantitative structure2activity relationships (3D2QSAR) ; comparative molecular fields analysis (CoMFA) ; pyrethroid “杉木积成材生产工艺及关键设备研究”通过鉴定 由浙江林学院院长、中国工程院院士张齐生教授主持的“十五”浙江省重点科研项目和浙江省林 业局科研 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 项目“杉木积成材生产工艺及关键设备研究”课题 , 于 2002 年 8 月 2 日在浙江林学院 通过了由国内教学、科研、生产等方面专家组成的鉴定委员会的鉴定。这是浙江林学院取得的又一项 重大科研成果。 杉木是我国最重要的速生用材树种之一 , 在我国南方有大面积人工栽培 , 蓄积量十分可观 , 年产 木材量占全国商品材总量的五分之一强 , 在国民经济中占有重要地位 , 但是 , 小径杉木材不能得到充 分合理利用 , 造成资源较大浪费。如何高效加工利用小径杉木资源一直是木材加工领域的一大难题 , 深度开发和高效利用小径杉木成为山区脱贫致富迫切需要解决的重大课题。在院长张齐生院士的主持 下 , 经过课题组全体成员的艰苦努力 , 通过对小径杉木进行定宽逐级梳解、无屑切削和定向铺装等新 工艺 , 制成具有实木感观和性能的新型人造板材 ———杉木积成材 , 终于攻克了小径杉木工业化利用的 难题。 专家一致认为 , 这一科研成果达到了国际先进水平 , 填补了我国的一项空白 , 为杉木小径材的工 业化利用开辟了新途径 , 意义十分重大。该成果具有生产工序科学合理 , 木材利用率高 , 产品性能好 和生产成本低等优点 , 其产品具有很好的市场竞争力 , 在室内装饰装修和家具制造等领域具有广泛的 应用前景。 143第 19 卷第 4 期 　　　　刘兴泉等 : 拟除虫菊酯类农药结构/ 急性毒性的三维定量构效关系