副肿瘤综合征打印版

副肿瘤综合征打印版 副肿瘤综合征 一 定义 副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes, PNS)是原发性恶性肿瘤(多为肺癌、乳腺癌、卵巢癌等)对神经系统和/或骨骼肌远隔效应(remote effect)所引起的一组临床症状群，它可以仅累及单一神经或肌肉而出现单一性临床表现，也可以广泛累及中枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。 二 分类 三 病因和发病机制 1(NPS的发病机制尚不十分清楚。 2(近来研究认为此病与自身免疫有关。 , 抗体介导学说 Furenaux等于1990年报道87%的NPS病人中 枢神经系统中有特异性神经元抗核抗体(Hu抗体)合成。这是 由于肿瘤细胞作为始动抗原，诱发机体产生高度特异性的Hu 抗体参与机体的自身免疫反应。 , 细胞免疫机制 患者的肿瘤组织和CNS病理切片可发现，血 ++管周围CD4T细胞和CD19/20B细胞炎性浸润，细胞间质中 +CD8T细胞、单核细胞及巨嗜细胞浸润。 , 受损的神经系统部位最常见于周围神经的后根神经节，同时也 可导致大脑、小脑、脑干、边缘叶、脊髓及神经肌肉接触点， 其远隔效应是十分广泛的。 3(还有人认为恶性肿瘤常引起自身免疫机制低下而继发慢病毒1 感染，导致神经系统疾病，如多灶性白质脑病(乳多空病毒引起的亚急性脱髓鞘脑病)。 4(引起高血钙、低血糖、低血钠和抗利尿激素增加，影响神经系统的代谢和营养障碍。 四 临床表现 (一)进行性/亚急性小脑变性 1(在NPS中比较多见。原发肿瘤以肺癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。 2(病理改变以小脑皮质发生弥漫性变性，浦肯野细胞大量脱失及血管周围淋巴细胞浸润为特征。 3. 脑脊液多数正常，部分病人脑脊液蛋白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。 4. 血清和脑脊液中抗-Yo抗体(特异性抗蒲肯野细胞抗体)和抗-Hu抗体阳性。 5 .头部CT或MRI晚期可发现小脑萎缩。 6(临床表现 急性亚急性起病，躯干、肢体共济失调，动作笨拙，构音障碍，眼球运动障碍等。可伴有锥体束征及精神异常、认知障碍等大脑受损的表现。 (二)脑病和脑干脑病 1(脑病: 临床表现:常呈亚急性起病，逐渐进展。临床症状具有特征性的痴呆和明显的记忆功能障碍，特别是近事记忆障碍，常伴有精神症状、2 癫痫发作、肌阵挛、言语障碍等。 , 病理改变:可见大脑半球内广泛的神经细胞脱失，伴有血管周 围淋巴细胞浸润，以颞叶内侧及丘脑明显。 , 血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。 脑脊液:可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。 脑电图:可有异常改变。 (因在有些部位如后根神经节等处有炎症性的病理发现，有学者认为是一种病毒感染，但至今仍未找到任何生物学依据。) 2.脑干脑病 临床表现为眩晕、眼球震颤，核间性或核上性眼肌麻痹、吞咽困难、舌肌震颤，听力减退、共济失调、巴氏征阳性等。病理改变主要在延髓和桥脑。 (三)视神经病变 , 视神经病变和视网膜变性 呈亚急性起病，逐渐加重的视力减退或丧失，多见于肺癌。 可出现癌症相关性视网膜病(CAR)抗体。 (四)斜视眼阵挛 , 斜视眼阵挛(opsoclonus)也是一种最具特征性的副肿瘤综合征。 急性起病，为一种快速的、自发性的、共轭性混乱的眼球运动， 它严重损害视觉定位。常伴肌阵挛、共济失调、平衡功能障碍 及脑干损害的症状体征等。 多见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。 3 脑脊液中抗-Yo抗体、抗-Ri抗体(抗神经元骨架蛋白抗体)阳性，特别是后者对诊断有意义。 儿童期患者，胸廓中合并有周围的神经母细胞瘤者超过50%，大都较为良性，其存活和预后远较没有眼肌阵挛的神经母细胞瘤要好得多，激素治疗有效。 成人多见于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例发现小脑浦肯野细胞变性。 (五)脊髓病变 亚急性起病的脊髓横贯性损害。病程呈进展性，常影响多个节段，主要影响胸段脊髓，可累及颈段。 病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性脊髓病。 脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。 病例:59岁男性，亚急性起病，脊髓横贯性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病后体重下降15斤，后经骨穿和全身骨扫描证实为骨髓瘤。 (六)前角细胞病 又称亚急性运动神经病(subacute motor neuropathy, SMN)，本病可自发的停止进展而处于相对稳定状态。其伴发多为何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌较少。 前角细胞病 4 , 临床表现为下运动神经元瘫痪，包括肌力减退、肌肉萎缩、 腱反射消失、肌束震颤。 , MR和脑脊液正常，肌电图示失神经表现，且可有肌束震颤 波，而运动传导速度正常。 , 病理改变有明显的前角细胞变性。 , 一般无上运动神经元受损的体征; , 但有本病和肌萎缩侧束硬化合并存在的报道。 (七)周围神经病变 1(亚急性感觉神经元病 (subacute sensory neuronopathy, SSN)， 病人常有严重的深浅感觉消失，有时可累及面部和舌部。感觉性共济失调可造成病人无法起床自理生活，感觉障碍较难恢复，但可保持在稳定状态，肌力则相对正常。 , 本病主要由小细胞性肺癌所导致。可与其它一些NPS共同存在， 如肌病、脑病、小脑变性等。 , 血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。 , 肌电图表现感觉传导速度减慢。 , 主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明显的退行性改变， 后角可有相应的继发性改变。 , 神经纤维变性和髓鞘脱失 ， , 血管周围淋巴细胞浸润。 病例:69岁女性患者，亚急性起病，面舌麻木，行走不稳，严重时不能坐起，四肢烧灼感，体查:四肢末梢型感觉障碍，深感觉减5 退，四肢肌力肌张力正常，Romberg闭目时不稳。肌电图示感觉传导速度减慢，脑脊液蛋白高。当时诊断有争论:GBS?亚急性感觉神经病? 2(感觉运动神经病 呈亚急性或慢性起病，表现为四肢远端无力，肌萎缩，腱反射减弱或消失，末梢型感觉障碍。常见于多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、淋巴瘤等。 , 电生理 感觉、运动传导速度均减慢。 , 脑脊液 白细胞增多，蛋白含量增高。 , 病理改变 周围神经轴索变性和脱髓鞘。 , 临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，出汗障碍，大小便潴留， 阳萎等。 , 主要见于肺癌。 (八)肌肉疾病 1(Lambert-Eaton肌无力综合征，又称类重症肌无力综合征。 , 是神经肌肉接头功能障碍性疾病。 , 是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为抗钙离子通道抗体。而 乙酰胆碱受体抗体阴性。 , 临床表现 多见于中老年男性，四肢近端及躯干肌无力，下肢 症状多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶尔受累。伴有主观感觉障 碍、消瘦等。腱反射减弱或消失。 , 肌电图 高频电流刺激时神经动作电位波幅反而增高。 , 对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳，可用盐酸胍，硫唑嘌呤、泼 尼松等治疗。 6 , 多见于小细胞肺癌(SCLC)。 2 多发性肌炎与皮肌炎 临床与多发性肌炎于皮肌炎相似，其预后和转归不同。 例1 10岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无力，经EMG和肌酶检查诊断为PM，后因病情反复再次入院证实为白血病。 例2 64岁男性，亚急性起病，临床表现为PM，但患者对激素反应不好，症状逐渐加重，肌肉逐渐萎缩，体重下降十余公斤考虑为NPS，但患者拒绝骨穿等检查 五 诊断 1(首先排除肿瘤转移引起的神经系统疾病，可行CT或MRI腰穿等检查鉴别。 2(中年以上的患者;以神经系统损害为主要表现，且不能用一个部位解释，症状在短期内恶化。 例:64岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木无力，EMG:周围神经损害。按GBS治疗效果欠佳，后上激素。渐出现锥体束征，感觉平面，提示脊髓损害，经全科讨论考虑为PNS，追踪观察。 3(体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。 4(不能用其他疾病解释时。 5(排除放疗、化疗的并发症。 放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围神经病等，放射性治疗的病史很重要。 化疗后较少可引起感觉性周围神经病。 7 典型病例 何华, 女, 27岁, 湖南长沙人, 因复视7月, 四肢麻木无力3月, 低热1月余于2006年5月12日第二次入院。患者于2005年10月(孕24周)晨起左视时偶有视物成双,未予重视。2006年2月初(自然分娩后20天)晨起复视频次较前增多，并因出现双上肢肢端麻胀感,数日后渐至四肢麻木无力,此时尚能端杯,独立行走。至2月中旬四肢无力进行加重, ,行走困难,需两人搀扶,即入省中医附一就诊.诊断为:“格林巴利综合征”.予 “地塞米松”免疫球蛋白”冲击治疗7日,无明显好转,转入我院。我院诊断同前.继予调节免疫,营养神经治疗9日.患者病情无明显好转出院。3月份患者出院后数日四肢肌力有所好转，能单人扶持行走。4月初，患者四肢麻木加重，伴午后低热，盗汗持续至今。4月下旬，四肢无力复又加重，不能行走，出现口角左偏,右眼闭合无力,心跳快，无头痛呕吐。5月初复视加重明显，晨起时各方向均有复视，口角左偏，右眼闭合不全好转，四肢无力无减轻，午后低热不退，遂抬送入我院。起病以来，患者精神食欲差，体重较前减轻，无头痛，无呼吸及吞咽困难，无咳嗽咳痰，大小便正常。停经四个月。既往史:既往体健，于2006年1月12日自然分娩1女婴，顺产。否认肝炎、结核等传染病史及接触史.无外伤手术输血史，药物过敏史不详。体格检查: T:37.5c P:150bpm R:20pm BP:142/104mmHg。发育正常，重症面容，触及双颈后、双腋窝、右侧腹股沟浅表淋巴结肿大，约花生米大小，可移动，无压痛。甲状腺不大，未及结节，双乳房肿胀可触及多个结节，右下肺叩诊浊音区扩大，呼吸音低，未闻及明显干湿罗音，心尖搏动位于左锁骨中线第,8 肋间(HR:150bpm，律齐，无杂音，腹平软，肝脾肋下未及，耻骨联合上区轻压痛，皮肤湿粘.。神经系统专科检查: 神清，语利。颅神经:右侧瞳孔大于左侧，右侧瞳孔直径,mm，对光反射迟钝，左侧瞳孔,mm,对光反射灵敏，眼球活动不受限，可见水平眼震，无复视(面部感觉正常，角膜反射存在，双侧额纹鼻唇沟对称，右眼闭合无力，示齿嘴角无偏斜，伸舌居中，咽扁桃体?度肿大，悬雍垂左偏，咽反射迟钝。脑膜刺激征:颈抗(，)，克布氏征(，) 。运动:双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上肢近端肌力,级，远端肌力, ，，级，右下肢肌力,级，左上肢肌力,级，左下肢肌力,级，肌张力低，腱反射未引出，病理征(,)。感觉:四肢手套袜子样浅感觉减退.深感觉障碍，全身痛觉过敏(共济运动:指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，Romberg征不能执行。运动:双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上肢近端肌力,级，远端肌力,级，右下肢肌力,，级，左上肢肌力,，级，左下肢肌力,级，肌张力低，腱反射未引出，病理征(,)。感觉:四肢手套袜子样浅感觉减退.深感觉障碍，全身痛觉过敏。共济运动:指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，Romberg征不能执行。入院诊断:,:慢性格林巴利综合征 ,:发热查因 辅助检查: 血常规(2006.5.12):血小板386×106/L，淋巴细胞,.7×106/L ?C12(2006.5.17) : 铁蛋白:442.5ug/ml; CA125: 213.4ku/l， C12(2006.5.23): CA125:429 ku/l。 尿常规 ，大便常规，血糖，血脂，肝炎全套，电解质，甲亢三项，血结核抗体，血沉未见异常;梅毒抗体艾滋病毒抗体，PPD(,) 9 抗中性粒细胞胞浆抗体(-);抗心磷脂抗体(-)血寄生虫全套(-); 狼疮全套(5.26):SSA(+)余正常。心肌酶(5.26):乳酸脱氢酶:5013.7 ug/ml 肌红蛋白酶:76.9 ug/ml α-HBDH 3653.9ug/ml 肌酸激酶:58.1 ug/ml余正常。心肌酶(6.05):乳酸脱氢酶:3530 ug/ml 肌红蛋白酶:489.8 ug/ml α-HBDH 2611.5ug/ml 肌酸激酶同工酶:26.2 ug/ml 肌钙蛋白:0.12 ug/ml 余正常 。腰穿脑脊液检查: 2006年2月20日(外院):无色透明，潘氏阳性，细胞总数,,×106/L，白细胞数,×106/L ，生化:蛋白,.9g/L，糖2.5mmol/L,氯离子124mmol/L。2006年2月22日(外院):无色透明，潘氏阴性，细胞总数,,×106/L，白细胞数,0×106/L。2006年,月,7日(我院):压力140mmH2O，淡黄透明，潘氏阳性，细胞总数,0×106/L，白细胞数,0×106/L ，生化:蛋白2.0g/L，糖0.38mmol/L,氯离子104mmol/L,腺苷脱氧酶8.8u/L。2006年5月25日(我院):压力70mmH2O，淡黄透明，潘氏阳性，细胞总数50×106/L，单核:20% 多核:80% 生化:蛋白 1.01g/L，糖0.57mmol/L,氯离子110mmol/L,腺苷脱氧酶8.7u/L。三大染色(-) 结核抗体(-) 弓形虫IgM(+) 免役全套(5.26):IgG 0.08 5ug/ml; IgA 11.95ug/ml。肌电图检查(2006.2.24我院):多神经神经源性改变,波幅低，F波未引出(右尺神经)。影像学检查: 头部MRI平扫+增强 (2006.5.17):未见明显异常。胸片(2006.5.17) :,:右心膈区可见有一纤维向外下的三角形影，可能为肺不张,:右侧水平裂少许积液。胸部,,(2006.5.17):右侧胸腔积液并右下肺膨胀不全;右肺门淋巴结肿大。腹部,超10 (2006.5.17):右髂血管多发淋巴节肿大，腹腔积液。妇科,超(2006.5.17):左卵巢增大，炎性不排除，盆腔积液。胸片(2006.5.30):右上肺不张。左颈部淋巴结活检(6.5):非霍奇金性恶性淋巴瘤 目前诊断:1. 非霍奇金性恶性淋巴瘤2. 副肿瘤综合征入院后诊疗经过: 入院对症抗痨治疗12日，肌无力、复视加重,5月22日出现持续性低热,呼吸吞咽困难,右肺不张，于6月4日行气管切开术，心率150~170次/分,于6月5日转入血液科，6月5日晚患者死于呼吸循环衰竭。六 治疗 治疗原发肿瘤，激素或血浆置换治疗可有一定疗效。 NPS与抗体. 1(PCD与抗-Yo抗体 , 在2/3病例中，PCD的神经系统征象出现在癌肿之前。 , 脑脊液在发病初期即呈炎性改变(淋巴细胞及IgG增高)。 , 脑放射影像正常或于晚期见广泛小脑萎缩。 , 病检组织学特征为蒲肯野细胞大量消失而脑实质炎性细胞浸润 不明显或缺如。 , 抗-Yo抗体(特异性抗蒲肯野细胞抗体)出现于合并PCD的乳 腺癌、卵巢癌或子宫癌病。 , 免疫组化显示为蒲肯野细胞的一种颗粒性胞浆标记物(相当于 内网质)， , Western-blot法(W-b)研究(用浦肯野细胞的蛋白提取物)发 现34及62Kda两种已被克隆的抗原。 11 , 发现抗-Yo抗体即应深入查找妇科肿瘤，包括及时行乳房造影、 盆腔CT扫描，卵巢CA-125抗原定量，以及择期作麻醉下盆腔 检查、刮宫和反复乳房造影。一旦这些检查阴性，可酌情行剖 腹探查 , PCD无抗-Yo抗体者有两种可能: , ?发现另一种抗体 有抗-Hu、抗-Ri抗体的神经损害可能为小 脑受损的开始。何杰金病的PCD病人中约2/3免疫组化证实有 一标志蒲肯野细胞胞浆的抗体。LEMS伴有PCD时常出现抗钙 通道(anti-calcic chanmel)抗体。 , ?未发现抗任何抗体 可见于何杰金病或小细胞肺癌(SCLC) 合并纯PCD病例，此时已知病人患有肿瘤，PCD不太严重且 进展慢。 2(PEM或SSN与抗-Hu抗体 SSN(累及周围神经的亚急性感觉神经元病)为所有感觉均严重受损，一般自肢端开始随后累及全身，导致严重的感觉性共济失调而卧床不起，也有进展良性的病例，电生理研究的典型发现为远端感觉电位消失而无运动电位受损。 PEM(副肿瘤性脑脊髓炎)可伴不同程度的SSN，小脑征、边缘叶脑炎或植物性障碍，前角或脑干受损。PEM或SSN的组织学损害以神经元丧失及炎性浸润为主，脊神经节最明显，也可以累及小脑、脑干、脊髓、海马。 脑脊液呈炎性改变，MRI有时可见颞区T高信号或晚期见小脑2 12 萎缩。 , 抗Hu-抗体(抗神经元抗体)又称为抗神经元抗体?型 (ANNA-1)，常出现于SSN或PEM合并SCLC患者(此时可 称为抗-Hu综合征)。 , 免疫组化标记物为全神经元性(中枢及周围神经)，属核性优势， 核仁未累及。抗原同样出现在SCLC中。 , 抗Hu-抗体的出现说明需要仔细并反复查找SCLC。 , 罕见情况下其他癌肿如前列腺癌也可以有抗-Hu综合征。 , 15%病例抗-Hu抗体可能出现于无PEM或SSN的SCLC病人， 但浓度很低。 , PEM或SSN合并SCLC以外的另一种癌时，大多不伴有可查 见的任何抗体。 , 但严格处于单个病灶期的SCLC过程中，中枢性副肿瘤性损害 如边缘叶性脑炎或纯PCD通常不伴有抗-Hu抗体。 3(POM与抗-Ri抗体 , POM(副肿瘤性斜视性眼阵挛—肌阵挛)的特征为亚急性起病 的眼球粗大急跳，非随意及非协同性，无节律及多方向性，有 时伴广泛性肌阵挛，常伴有小脑综合征及脑干广泛损害。 , POM的病理学基础未明。 , 脑脊液有时为炎症性改变，MRI可见脑干的T加权像高信号。 2 , 抗-Ri抗体(抗神经元骨架蛋白抗体)又名ANNA-2有时出现 于病人血及脑脊液中，尤其年轻妇女患POM合并乳腺癌或其 13 他癌时，有时见于僵人综合征(SMS)。 , 免疫组化显示一类似抗-Hu的标记物，常见于中枢神经系统， 也见于肿瘤中。 , 也有无抗-Ri抗体的POM，常伴一种脑病，肿瘤通常起源于肺。 4(LEMS及抗-钙通道抗体 , 约60%癌症病例伴有LEMS，特别是SCLC。 , LEMS可见于其他自身免疫病如系统性红斑狼疮，Sjogren综合 征等。 , 肌电图见神经肌肉接头阻滞。 , 常发现针对突触前电压依赖性钙通道的抗体。 , 动物注射这类抗体后可复制出部分LEMS症状。发现针对钙通 道的P亚型抗体有助于LEMS的诊断，因85%的病例中出现此 亚型抗体且极具特异性。但这类抗体的出现并不能肯定有隐匿 性恶性病变的存在。 5.癌症相关性视网膜病(CAR)抗体 6.结论 , 上述抗体参与PNS的发病机制还未明确。 , 但能为早期诊断提供线索。 , 帮助理解PNS可能为自身免疫性疾病。 , 为PNS的特异性治疗提供依据。 14 副肿瘤综合征 概述 副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome)是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状。副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等。影响的远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome)，如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、脊髓以及大脑的病变等。中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低，较转移瘤少见(1-2%)。但由此综合征所造成的损害，而出现的临床表现要较肿瘤本身更早，并更为严重，因而，在临床上需要对此有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。 早在1888年，Oppenheim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。此年他又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。Auche (1890年)报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。Guichara(1956年)提出了副肿瘤综合征这一名词。从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。 神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢15 神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等，可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构(如小脑的蒲肯野氏细胞，肌肉的胆碱能突触)出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力综合症。有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一个结构损害的症状为主要突出的表现。 病因和发病机制 副肿瘤综合征的病因和发病机制目前并不十分清楚。以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质，如分泌激素样物质(hormone-like substances)和细胞因子(cytokines)。肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、无力以及行为异常。肿瘤产生的异位ACTH造成的Cushing’s Syndrome和行为异常。白细胞介素-1和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。 目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量的抗体。这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗原性的成分发生交叉性免疫反应，这种交叉性免疫反应既抑制肿瘤的生长，使肿瘤变小或生长缓慢，但也损害了神经系统，造成神经功能障碍。如Lambert-Eaton肌无力综合征的患者中大约有2/3的患者同时合并有小细胞性肺癌，因肿瘤产生的特异性16 免疫球蛋白IgG与小细胞肺癌细胞的钙通道，以及与胆碱能突触处的钙通道均能产生免疫反应。故在胆碱能突触处的IgG与钙通道的反应，阻止了动作电位到达突触时的钙内流，使乙酰胆碱释放减少，产生肌无力症状群。血浆置换后Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中的IgG被去除，患者症状得以恢复。此血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。 副肿瘤综合征患者血清和脑脊液中可发现某些抗体，这些抗体与癌肿或损害的神经有关。实验室检查到这种抗体可提示某种肿瘤的存在。如抗Yo抗体(anti-Yo-antibody)与副癌性小脑变性和某些妇科癌肿有关。抗Hu抗体(anti-Hu-antibody)与副癌性感觉性神经元病、脑脊髓炎和小细胞性肺癌有关。 另外，在某些神经生化的研究中发现，神经组织中的某些蛋白质与肿瘤组织的抗原具有同源性。如感觉神经元病或脑脊髓炎抗原与果蝇生长抗原同源，重症肌无力相关基因与钙通道的β亚基同源。然而，许多发生副肿瘤综合症的癌肿并不都产生抗体，故许多癌肿的免疫反应是如何发生的等问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 目前尚不十分清楚。 第一节 副肿瘤综合征的中枢神经系统损害 副肿瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现主要取决于中枢神经系统所受累的部位。受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表现各有特点。 一、弥漫性灰质脑病(diffused polio-encephalopathy) 常见于支气管肺癌、何杰金氏病等，据统计有大约40%的癌症晚17 期患者出现精神症状，其中一部分可能是由癌肿转移至脑部所致，但绝大部分属于此类。 临床表现:患者以痴呆为表现形式。开始时，患者出现近记忆力减退、情绪不稳、抑郁、焦虑、易激动，症状呈进行性加重，逐渐发展成痴呆。病程为5~20个月，一般不超过2年。 实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高。细胞学检查没有转移的癌细胞发现。病理检查发现患者病变主要在大脑皮质，特别是在灰质存在有广泛的神经元脱失。此外，在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。 二、副肿瘤性边缘系统脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis) 在一些肿瘤如肺癌、卵巢癌等可以出现的远隔效应，表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性变。当边缘系统主要受累时，临床上表现为遗忘综合征。其病因目前尚不清楚，但在其他的副肿瘤神经综合征中发现有抗神经元自身抗体参与。 副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的，进展的或反复发作的表现形式。患者的临床表现以近事记忆力损害严重，学习新事物能力的明显下降为特点。远事记忆力损害一般较轻， 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 能力不受影响。虚构在某些病例中可有出现，焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期，幻觉以及部分性或全身性癫痫发作叶可以出现。在许多的病例中，遗忘综合征呈进行性进展，直至发展为痴呆。 实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多，中等程度的蛋18 白升高。血清学检查有时可发现一种针对神经元Ma2蛋白抗体。脑电图有时表现为弥漫性慢波或双颞叶慢波或棘波存在。MRI在中颞叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁核等结构可见到异常的信号影像。 副肿瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生，其综合征的出现一般在肺部癌肿发现之前。组织学检查发现在大脑皮层出现神经元脱失、反应性神经胶质增生、小胶质细胞增生以及周围血管淋巴细胞呈套状聚集浸润。在海马、扣带回、梨状皮层、额下叶、岛叶以及杏仁核的灰质是最常见的受损部位。副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损害的症状，这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位，如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损害。 目前还没有特效的治疗，所以对原发病的治疗就尤为重要。由于维生素B缺乏所致的Korsakoff综合征应当特别重视，因为癌症患1 者常常伴有严重的营养缺乏，应用大量的维生素B治疗可能改善遗1 忘综合征不断恶化的进程。 三、副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration) 一些肿瘤的远隔症状常常出现小脑变性，特别是在患有小细胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常见。 副肿瘤性变性弥漫性的影响小脑的蚓部和半球。其发病机制为患者体内出现对其肿瘤细胞以及小脑蒲肯野氏细胞起交叉反应的抗体。 有报道某些妇科肿瘤合并小脑变性的患者血清和CSF中存在自身抗体，称为抗-Yo抗体。抗-Yo抗体为多克隆IgG抗体，在补体的19 参与下特异性的与小脑皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原(CDR)发生免疫反应，同时也和肿瘤细胞内的(CDR)其反应。其CDR有两种，一种的分子量为34kDa, 另一种的分子量为62kDa。其他肿瘤合并小脑变性的患者体内一般无抗-Yo抗体存在，但仅有一报道在非何杰金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-Yo抗体阳性。在乳腺癌、卵巢癌等无小脑变性存在时，不出现这种抗体。无肿瘤存在的小脑变性也不存在这种抗体。因此，如亚急性小脑变性的患者体内检测到抗-Yo抗体提示有妇科癌肿的存在。 在小细胞肺癌合并副肿瘤综合症的患者体内可以检测到抗-Hu抗体。因为抗-Hu抗体是在脑内合成的，此种抗体在CSF中的滴度要较血清中的滴度更高。抗-Hu抗体特异性较抗-Yo抗体低，因为抗-Hu抗体除小细胞肺癌外，尚有神经母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗-Hu抗体的存在。另外，在副癌综合症的其他临床类型中，如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉性神经元病、前角细胞变性、Lambert-Eaton综合征等均可出现抗-Hu抗体阳性。因此，出现抗-Hu抗体时，尚需对其临床意义进行具体分析。 小脑受损的症状可以出现在肿瘤症状之前或之后，并且在数月内呈进行性进展。虽然在通常的情况下，小脑受损的症状呈进行性加重的趋势，但是病程也可呈稳定状态，有报道称在对原发肿瘤进行治疗的情况下，小脑受损的症状呈现缓解。 步态及肢体的共济失调是小脑受损的特征性表现，构音障碍在许多病例中存在。肢体的共济失调可以是不对称性的，眼球震颤较为少20 见。副肿瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、痴呆、记忆力障碍、锥体束症或其他神经病变。抗-浦肯野氏细胞抗体如抗Yo抗体(卵巢和乳腺肿瘤)，或抗Tr抗体(何杰金氏病)，抗核抗体如抗Hu(小细胞肺癌)和抗Ri(乳腺癌)有时在血液中可以被检测到。CSF中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。 通常情况下，对副肿瘤性小脑变性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原发肿瘤的临床表现情况下非常困难。构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。单纯的上肢共济失调提示不可能为酒精损害，Wernicke脑病的提示患者可能是由于癌肿导致的营养不良所致。 四、副肿瘤性斜视性眼阵挛(paraneoplastic opsoclonus) 此病的发病机制目前并不清楚，自身免疫机制起了一定的作用。在部分合并有乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗-Ri抗体，虽然此抗体在病中所起的作用尚不十分清楚，但当患者存在副肿瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时，抗-Ri抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。 有人认为本病的损害部位位于脑桥的中央网状结构内。由于本病对皮质激素的反应良好，推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的自身免疫反应。或修正、调节某些神经传递功能。 本病的病理改变与症状表现并不一致，有些患者的病理表现并不明显，但大多数患者的病理改变为小脑的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失，21 下橄榄核神经元脱失，有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润，单核细胞浸润为主，多发生在小脑、脑干、软脑膜等处。 本病为一罕见的副肿瘤综合症，儿童及成人均可发病。儿童常伴发有神经母细胞瘤;成年人可伴发多种肿瘤。临床症状眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动为主，同时伴有眨眼动作。当闭眼或睡眠时上述运动仍然存在;当试图作眼球跟踪动作或固定眼球时，上述不自主运动反而加重。斜视性眼阵挛可以为单一的症状出现，也可以作为一特殊症状与其他的症状如共济失调、构音障碍、走路不稳等一同伴发出现。 儿童的发病年龄平均为18个月，女性略多于男性，急性起病多见。患神经母细胞瘤的患者大约2%发生斜视性眼阵挛;而在患斜视性眼阵挛的儿童中有5%患有神经母细胞瘤。因此，早期确定斜视性眼阵挛是提示神经母细胞瘤存在的非常重要的线索。成年患者发病年龄各异，其病多呈亚急性的，进展数周，也有病例呈急性起病或缓慢进展者。肿瘤合并斜视性眼阵挛者较为少见，大约20%的成年患者可能患有恶性肿瘤，最常见为肺癌，其次为乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲状腺癌或膀胱癌等。成人患者中其症状常与小脑性共济失调、构音障碍、肌阵挛、眩晕和脑实质病变合并发生。 CT扫描常无异常发现，MRI检查有时可见脑干部位异常信号。CSF检查发现轻度的白细胞增高和轻度的蛋白含量增高。患者在血清和脑脊液中可有抗-Yo抗体存在，同时也有抗-Ri抗体的存在。这种抗体可以对所有的中枢神经系统神经元的核蛋白起反应，对神经元细22 胞质中的蛋白不起反应。抗-Ri抗体对人神经元和神经核中分离出来的相对分子量为53kDa~61kDa和79kDa~84kDa的蛋白发生特异性反应。此点与抗-Hu抗体不同。抗-Ri抗体具有一定的特异性，非副癌性斜视性眼阵挛患者中不能测出抗-Ri抗体。有时在少数肿瘤中也不能测出抗-Ri抗体，而出现假阴性结果。抗-Ri抗体的存在可以作为斜视性眼阵挛并发癌肿的指征，以及指导预后的指征。因为患者在进行肿瘤治疗或皮质激素治疗之后，其临床症状以及血液和CSF中的抗体滴度均能同时好转。 切除原发肿瘤以及应用促皮质激素(ACTH)或皮质激素可以使临床症状好转，大约半数以上的患者眼阵挛症状或其他症状均可消失。有报道自然缓解者，但十分罕见。对症治疗可用氯硝安定。 五、副肿瘤性脊髓病 由于肿瘤的远隔效应可以出现脊髓的损害。脊髓损害由于其不同的临床类型，表现形式也不尽相同。坏死性脊髓病、脊髓炎以及亚急性运动神经元病均可是副肿瘤综合症脊髓损害的临床表现形式。发病机制目前尚不清楚，但是普遍的认为仍与自身免疫有关。 (一)坏死性脊髓病 此病的原发肿瘤病无特定的类型，但易发生在肺癌，其次为淋巴瘤、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、小腿巨细胞肉瘤、皮肤麟状上皮癌以及肾细胞癌。虽然癌变的种类较多，但在临床表现上极为相似。病程为亚急性起病，逐渐的发展为完全性横贯性脊髓损伤。患者首发的临床症状为不对称的双下肢无力，随后临床症状可有截瘫、大小便23 失禁，感觉障碍、但无疼痛发生。在病程中受损的平面可不断的上升，且在数日或数周内因影响呼吸肌而死亡。神经系统检查可见有受损的感觉平面，胸段损伤较为常见，可见有四肢软瘫。临床症状的出现与肿瘤的病程并不一致，可在肿瘤被发现前或在肿瘤缓解期出现。CSF检查可发现有单核细胞和蛋白增高。脊髓造影或MRI检查可见病变节段脊髓肿胀。病理检查可见受损阶段呈现横贯性大片坏死，有人认为主要累及脊髓的灰质，髓鞘及轴突也受损害，炎性反应极少出现。也有人认为病变累及的脊髓白质要较灰质和血管更明显。 本病通常不出现背痛或脊柱的叩击痛，可与较常见的恶性肿瘤硬膜外转移所造成的脊髓压迫症相鉴别;又因为本病症状为对称性的，而且迅速上升，无放射治疗历史，因此可与放射性脊髓病相鉴别。 (二)亚急性运动神经元病 此病的发病机制不明，有人认为可能是肿瘤患者长期应用免疫抑制剂，致使机体的免疫功能低下而发生病毒的继发感染，病变酷似“脊髓灰质炎”，但不能分离出脊灰病毒。由于本病与淋巴瘤关系密切，故认为是副肿瘤综合症的一种类型。 本病起病较晚，多在40岁~50岁以后发病，病程较长，进展缓慢，其病情进展与自身的肿瘤进展并不一致。多伴发有何杰金氏病或其他恶性淋巴瘤。发病多在恶性肿瘤诊断之后，而且常常在肿瘤缓解期出现神经系统受损的症状。其主要的临床表现为亚急性进行性双下肢无力，并不伴有疼痛，上肢受累一般较轻。本病的症状仅限于下运动神经元受损的范围之内，无脑神经运动神经核受累的表现。肌电图24 表现为失神经电位，运动、感觉传导速度基本正常。有患者可出现轻微的感觉异常。CSF检查可有轻度的蛋白-细胞分离，细胞数基本正常。对本病目前尚无特效治疗。 本病的病理变化为脊髓前角细胞的脱失、退行性变，脊髓白质也可见到成片状的脱髓鞘改变，脊髓的后索病变更加明显。脊髓内一般无炎性反应。脊髓的侧索也无病变。 第二节 脑膜癌病 脑膜癌病(meningeal carcinomatosis, MC)是指恶性肿瘤弥漫性或多灶性软脑膜播散或浸润，临床表现为脑、脑神经和脊髓受损的症状，为中枢神经系统转移瘤的一种特殊分布类型，是恶性肿瘤致死的重要原因之一。由于脑脊液细胞学的广泛开展，现已基本实现生前诊断。 一、病因和发病机制 1870年Eberth从肺癌的尸检病例中发现癌细胞选择性地侵犯软脑膜，其早期临床表现类似脑膜炎，但病理解剖并无炎症，而是癌细胞浸润，称之为癌性脑膜炎。1912年Bearman称之为脑膜癌病。MC的原发灶多为实体瘤，文献报道(刘梅仕等 1993)以腺癌居多。一般认为MC的原发灶按发生率的高低依次为:胃癌或肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引起的MC。MC可发生于原发灶确诊以前，有些病例死后尸检才找到其原发灶或根本不知道原发灶在何处。本病常发生于原发灶确诊后数月、数年，也有10余年者。 25 关于癌瘤弥漫性转移至脑及脊部蛛网膜下腔的途径，据文献报道有5种:(1)血源转移到脉络膜血管而达蛛网膜下腔;(2)血源转移到软脑膜血管而达蛛网膜下腔;(3)沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散;(4)转移到Batson's静脉而达脑脊膜下腔;(5)沿血管周围淋巴管向心性扩展。 二、病 理 脑部肿胀，软脑膜弥漫性增厚、混浊，蛛网膜下腔可以看到黄色渗出物，以大脑外侧裂、脑底池、脑桥小脑脚、脊髓和脊神经根的背侧以及马尾处为著。在脑底部可呈肉芽肿样外观，在桥小脑脚和马尾部通常形成结节状的瘤体使神经纤维互相粘连。镜下可见到软脑膜被大量的肿瘤细胞浸润并沿着脑膜血管向脑实质伸展。肿瘤细胞多呈单层的排列或腺管样结构，并有沿皮层表面生长的趋势。脑和脊神经周围往往包绕着大量肿瘤细胞，但很少沿周围神经侵犯到脑实质内。还可见到由肿瘤细胞刺激引起不同程度的纤维母细胞增生和血管反应，并可见血管周围和肿瘤周围散在淋巴细胞、浆细胞浸润，很少见到急性炎症反应。国内报道(张淑芹等 1995)，在镜下可见脑膜增厚，在脑膜处有呈腺管样排列或聚集成团的肿瘤细胞。癌细胞大小形态不规则，并可见瘤巨细胞。有的瘤细胞沿V-R氏腔侵入脑实质内或血管周围，以大脑外侧裂及脑底部癌细胞浸润为重，小脑、脑干等处的脑膜也可见转移的癌细胞。 三、临床表现 好发于中老年，性别差异不明显。多呈亚急性起病，临床进展快。26 主要表现为脑、脑神经、脊神经根受损3组症状。50%患者的首发症状为脑部病变，如头痛、呕吐、眼底水肿、脑膜刺激征、精神症状、癫痫发作等;12对脑神经均可受损，但以第?~?对脑神经受损最为常见，如视力丧失、眼肌瘫痪、听力和前庭功能障碍等;脊神经症状常见的有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁等。有的患者表现为Fisher综合征(王翠兰等 1998)。 实验室检查:EEG呈广泛弥漫性慢波改变。CSF细胞学检查对确诊本病至关重要。CSF压力升高，程度不等。常规生化少数正常， 6多数异常。细胞数多在100×10/L以内，蛋白含量轻、中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液细胞学检查单核细胞比例增高占60%，淋巴细胞比例增高和嗜中性粒细胞比例增高为主的混合性细胞反应各占20%。可查见恶性肿瘤细胞，光镜下肿瘤细胞多数呈散在分布，小部分呈簇排列，大小形态各异，小如淋巴细胞，大者约为淋巴细胞的2~5倍;核圆形或卵圆形，多偏位，核分裂活跃，有的出现双核或三核，核仁大而明显，多为2个，核染色质粗，核浆比例大于正常，胞浆嗜碱性。腺癌细胞胞浆内含有大量粘液空泡或形成印戒样细胞。 影像学检查:脑CT及MRI平扫多正常或轻度交通性脑积水，增强可见脑沟、脑池内线条状强化影。国外学者(Watanabe 1993)提出MC的MRI强化分为4型:完全型软脑膜癌病;硬脑膜癌病;脊髓软脊膜型;单纯脑积水型。并认为脑积水是MC的一个重要间接证27 据，脑沟强化、结节性改变是本病特征性变化。 四、诊断及鉴别诊断 凡中年以上，有恶性肿瘤病史，出现了脑症状、脑神经和/或脊神经损害症状，而脑CT可MRI又未见颅内占位性病变，应首先考虑本病。原发灶不明而以脑症状为首发症状时，临床上易误诊为结核性脑膜炎、颅内占位性病变、脑囊虫病等。脑脊液细胞学检查对MC有早期确诊价值，特别是对那些原发病灶未明者可能是唯一有效的诊断 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 。脑脊液细胞学检查找到癌细胞是生前获得确诊的可靠依据，癌细胞数的多少与病期早晚有关。但细胞学检查并非首次都能发现肿瘤细胞，故对临床高度怀疑MC者需反复多次做脑脊液细胞学检查以提高阳性率。AO(吖啶橙)染色 五、治疗及预后 一般来说，肿瘤转移至脑膜属恶性肿瘤晚期，预后差。国外大量研究资料证实，未经治疗的MC患者症状不能自行缓解，病程是不可逆的。但适当的治疗，可延长生存期，减少或稳定神经系统症状和体征。一般采用鞘内注射和放射治疗两种方法。化疗的途径包括腰椎穿刺和脑室导管注射，常用药物有氨甲喋呤(MTX)、阿糖胞苷(A-rac)及噻替哌，宜小剂量(5~10mg MTX)多次给药。国外学者(Wasserstrom 1982)推荐的治疗方案为经Ommaya囊MTX(或A-rac)单一给药与局部放疗联合。我们(1998)对经CSF细胞学证实的20例MC患者，经自行 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 改良的CSF双头蓄液囊装置行脑室内单一MTX(每周2次， 5~20mg/次)化疗，治疗6周后，全部20例患者60%症状改善，28 25%稳定，45%患者症状稳定或好转1个月以上。存活期4~20周，平均12周。 第三节 副肿瘤综合症的周围神经损害 副肿瘤综合症所致的周围神经病变可以与肿瘤同时发生或之后发生，但某些病例其周围神经受损的表现在发现肿瘤症状之前数周、数月、甚至数年即可出现。因而，周围神经病可以为癌肿的首发症状，这就对肿瘤的早期诊断造成了许多困难。 副肿瘤性周围神经病发病可以是急性起病，但也可以慢性或亚急性起病。其发病机制仍然不明，一般认为是与癌肿抗原起交叉性自身免疫反应的抗体有关，但是目前的免疫学证据并不十分充分。易发生周围神经损害的癌肿以肺癌，特别是燕麦细胞肺癌多见，其次为支气管肺癌，胃癌、肠癌、乳腺癌也较多见。淋巴瘤为另一类易发生周围性神经病损害的肿瘤。 副肿瘤性周围神经病(paraneoplastic peripheral neuropathy)常见的类型有:副肿瘤性感觉神经元病、副肿瘤性感觉运动神经病、副肿瘤性血管炎性神经病，有些周围神经损害可与小脑变性、肌无力综合症及皮肌炎同时发生。 一、副肿瘤性感觉神经元病 副肿瘤性感觉神经元病(paraneoplastic sensory neuronopathy)较为少见，以肺癌中的燕麦细胞癌最为常见伴发此病，其次为淋巴瘤中的何杰金氏病，其他的癌肿也可以伴发此病。 本病的病程为亚急性，也有少数病例为急性起病。病情进展数日29 或数周发展到高峰期，随后症状趋于稳定。急性患者病情进展迅速，发病类似Guillain-Barre综合症的临床表现。但是，本病发病年龄一般较大，有统计显示在50岁~60岁左右，女性较多见。四肢远端疼痛、麻木和感觉异常。随后症状逐渐累及四肢的近端、身躯、三叉神经很少累及。神经系统检查发现四肢远端的各种感觉缺失，下肢较重，深感觉障碍最为明显，并导致较为严重的感觉性共济失调，假性手足徐动等症状。感觉症状在发病初期可为不对称性，随着病情的进展逐渐成为对称性感觉障碍。肌力多不受影响，如出现肌肉萎缩或肌无力多提示有脊髓受损，特别是前角受损。腱反射减弱或消失，无病理反射存在。本病可以合并其他神经系统损害，如出现记忆力障碍、认知功能障碍、或表现为痴呆、斜视、面瘫等脑神经受损症状以及截瘫或四肢瘫、大小便功能障碍等脊髓受损的表现，提示合并有副肿瘤性脑脊髓炎的存在。 实验室检查发现本病的运动神经传导速度基本正常，肌电图上也无失神经电位存在。但是，其感觉神经电位波幅明显降低或消失，感觉神经传导速度严重减慢甚至监测不出。CSF中可有轻度淋巴细胞增高，蛋白含量增高，寡克隆带阳性。血清及CSF中可以检测出抗-Hu抗体，由于抗-Hu抗体在鞘内合成，故CSF中的滴度要较血清中高。患周围神经病的患者如在血液或CSF中检测到抗-Hu抗体，则高度提示合并有燕麦细胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者体内并不存在抗-Hu抗体。 本病的诊断并不困难，特别是在血清或CSF中检测出抗-Hu抗体30 时，需要进一步查找癌细胞。本病应与Guillain-Barre综合症进行鉴别。前者一般以疼痛为突出症状，后者绝大多数以四肢运动障碍为主要临床表现，而且血清与CSF中不能检测到抗-Hu抗体。 本病的病理改变主要表现在脊髓的后根神经节内，有神经细胞的脱失、坏死、淋巴细胞及单核细胞的浸润。脊髓神经根的病理改变并不明显，但可有后根、脊髓后角细胞、后索及远端感觉神经的继发性退行性变。有许多患者的脊髓、脑干、大脑中也可有类似的变化，但是其临床症状并不明显。对本病尚无特效治疗，可使用皮质激素、免疫球蛋白静脉注射或血浆置换疗法，但其疗效均不肯定。病因治疗有可能改善部分症状。 二、副肿瘤性感觉运动神经病 副肿瘤性感觉运动神经病(paraneoplastic sensorimotor neuropathy)较单纯感觉性神经病多见。最常见的为肺癌合并本病，其次为淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴性或粒性白血病。 副肿瘤性感觉运动神经病最常见的为亚急性起病;临床症状进展较为缓慢，某些病例起病较急，与急性Guillain-Barre综合症相仿;另外一些病程为反复发作，可有数次的缓解复发，与慢性炎症性脱髓鞘性神经病(CIDP)极为相仿。 临床症状最常见为四肢远端无力、感觉障碍和腱反射减弱或消失，下肢较上肢为重。近端也可受累，三叉神经受累较少见。病程为进行性恶化，症状可出现在肿瘤发现之前数月或数年，也可出现肿瘤之后。 31 CSF检查为细胞数正常，蛋白含量增高。肌电图检查可见远端肌肉呈失神经电位支配，有自发纤颤电位，运动单位减少，多相电位增加。病程发展较慢的患者，运动传导速度可正常或轻度减慢，感觉传导也可受累，符合周围神经轴索变性。有些患者的运动传导速度明显减慢提示有节段性脱髓鞘的病理改变。病理改变为节段性脱髓鞘者多为急性起病，亚急性或慢性起病者可见节段性脱髓鞘和轴索变性。周围神经中可见淋巴细胞和浆细胞浸润，但较少见。后根神经节细胞可见变性，但较感觉神经病轻。前角细胞变性极为罕见。 本病仍需与Guillain-Barre综合症进行鉴别，其次与代谢、中毒性周围神经病、营养缺乏、胶原病、淀粉样变性等所致的周围神经病进行鉴别。无特殊治疗，有些患者可有自行缓解，但与原发肿瘤的发展病无相关关系。有报道认为免疫治疗可缓解部分症状。 三、副肿瘤性血管炎性周围神经病 副肿瘤性血管炎性周围神经病(paraneoplastic vasculitic neuropathy)可单独存在，或与其他的副肿瘤性周围神经病同时存在。机制尚不清楚，可能与自身免疫有关。主要的病理改变为周围神经和肌肉活检中发现小血管炎症改变。临床表现为血管炎造成的多发性单神经炎的症状，并可与其他的周围神经病同时出现。这些症状可发生在肺癌、淋巴癌和前列腺癌中，可先于癌症发生或同时发生。临床治疗应用免疫抑制剂有一定的疗效。 第四节 副肿瘤性肌肉病 副肿瘤性肌肉病在临床上较为常见，特别是由燕麦细胞性肺癌所32 至的Lambert-Eaton肌无力样综合症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)最为多见。重症肌无力(myasthenia gravis)、皮肌炎与肌炎、以及僵人综合症(stiff-man syndrome)在恶性肿瘤患者中也常有出现。肌无力样综合症为重点介绍的 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 。 一、肌无力样综合征 肌无力样综合征是一种神经--肌肉接头处传递障碍性疾病，常与小细胞肺癌相伴，是由抗P/Q型电压门控制性钙离子通道(P/Q-type VGCC)抗体使突触前膜钙离子通道丧失，使乙酰胆碱在突触前膜释放最小释放单位的数量减少而致肌无力。 肌电图检查表现为特征性的变化，主要所见是:低频超强重复电刺激神经可见相应静止肌肉诱发动作电位的波幅递减;当用与自然发生相似的频率超强重复电刺激时，或经一短时间大力收缩后，可见其波幅递增。 有人观察到小细胞肺癌分泌的致病物质可能是一种肽。此癌性物质的丙酮提取物可用于离体神经肌肉标本使神经--肌肉接头处产生传导阻滞。但后人重复此试验未能肯定其所见。早在1964年，人们已经认识到并非所有Lambert--Eaton肌无力样综合征患者均伴有癌症。有些尸检病例并未能发现肿瘤，另一些病例患Lambert--Eaton 肌无力样综合征已25年，临床上可除外小细胞肺癌和其它肿瘤之存在。有些非癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征患者多伴有其它自身免疫性疾病。于是，明确在神经病学上和神经生理学上有两型相同的Lambert--Eaton肌无力样综合征，即癌性Lambert--Eaton肌无力样综33 合征(占60%)和非癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征(占40%)。 小细胞肺癌与肌无力综合症常相并存。有时典型的Lambert--Eaton肌无力样综合征可在肺癌的X线表现之前4年出现。他在小细胞肺癌中的发生率为3%。癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征的患病率为非癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征者的二倍。Lambert--Eaton肌无力样综合征是自身免疫性疾病。对此病的深入研究有助于肿瘤在神经系统所谓“远隔效应”的了解。 发病机制 Lambert--Eaton肌无力样综合征的主要异常是每次神经冲动所释放的最小释放单位数目减少。用40Hz超强重复电刺激神经致最小释放单位性释放乙酰胆碱量递增，但其峰值仍低于正常神经末梢的峰值。Lambert--Eaton肌无力样综合征患者的神经和肌肉中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶含量正常，神经--肌肉接头处突触后膜对乙酰胆碱释放单位的反应正常，静止膜电位和微小终板电位正常;所以其主要异常既不在乙酰胆碱的合成和贮存，也不在突触后膜。Lambert--Eaton肌无力样综合征中由神经冲动所致乙酰胆碱释放单位性释放量减少的真正机制，可能在于钙离子进入神经末梢的量减少。当神经冲动到达时，神经--肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱释放障碍，终板电位波幅低于阈值而不足以引起致肌肉收缩的动作电位，于是呈现肌无力。 含乙酰胆碱的囊泡于突触前膜乙酰胆碱释放部位通过胞吐作用而释放乙酰胆碱。Lambert--Eaton肌无力样综合征患者的乙酰胆碱释34 放部位面积缩小，突触前膜单位面积上和乙酰胆碱释放部位单位面积上膜内大颗粒数减少;排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，非乙酰胆碱释放部位的膜内大颗粒密度正常。 临床表现 几乎总是成年起病，据报道最年轻的1例为9岁女孩，末发现肿瘤;临床上典型的Lambert--Eaton 肌无力样综合征病例呈肢体近端肌肉易疲劳性和无力，首先累及下肢而表现为鸭步行走和“摇摆”步态，于严重病例可见轻度睑下垂和球麻痹，但很少出现复视和呼吸肌明显受累;腱反射于休息时降低或消失，但于肌肉收缩后有明显恢复;无感觉障碍。“他们并不像重症肌无力那样呈不对称性和迅速波动性”。大部病例(大约50%以上)有胆碱能性植物神经功能不良，可有口干、括约肌障碍、阳萎、体位性低血压(orthostic hypotension)，偶也有肾上腺-神经功能障碍。 此综合症的特点是肢体骨骼肌无力和植物神经功能障碍，常伴有小细胞性肺癌和其他自身免疫病, 几乎总是成年起病。其肌无力的特点是静止时有肌无力，少活动时肌无力症状减轻，长时间活动是症状加重。此点可以与重症肌无力进行鉴别。 2(诊断 对腾喜隆可能有反应，但较重症肌无力少、且小。单纤维肌电图常有jitter增加，神经传导速度正常。 用超强重复电刺激神经可见静止肌肉动作电位波幅降低。大力收缩15秒钟后，波幅超过25应高度怀疑，若超过l00则可确诊为Lambert--Eaton肌无力样综合征。 35 3(鉴别诊断 此综合症应与其它临床表现为肌无力的亚急性进行性神经肌肉疾病，如重症肌无力、多发行肌炎、急性炎性脱髓鞘性多神经病、周围神经病、腰骶神经丛病和多发性神经病相鉴别。 4(治疗 可选用血浆置换治疗。但是，由许多文章叙述了血浆置换治疗的疗效在单独应用时并不是非常理想。在血浆置换治疗后还需要进行免疫球蛋白的治疗，以及免疫抑制剂的治疗。这是因为患者体内的抗P/Q-VGCC抗体不断产生的结果。 治疗小细胞性肺癌可以使Lambert--Eaton肌无力样综合征的症状得到缓解。首先应避免应用钙离子通道的阻滞剂，如异博定、西比灵、尼膜同等药物。肯定有肿瘤时，外科手术、深部放射治疗或细胞毒药物均能使其症状明显改善。胆碱酯酶抑制剂，如吡啶斯的明等无效。 (1)第一线药物 药物治疗的第一线药物应该是增加神经--肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱释放的药物。a(3，4--二氨基吡啶(10mg-20mg/d，4次或5次)有效、且副作用小，相对无毒性;有时于服药后约一小时可发生口周或更广泛的感觉异常。b(胍尼丁(30mg/kg/d)也有效，但副作用较大。 (2)症状较重者应当用免疫抑制剂治疗: 1(强的松(1mg-1.5mg/d，隔日)配合血浆交换。血浆交换是一种有用的辅助疗法;轻病例经此治疗后其肌肉动作电位可能恢复正常，当症状缓解时，应逐渐缓慢减用强的松用量(每日5mg)，直至最低用量。 36 2(甲基强的松龙(1000mg-1500mg/d)三至五天，冲击治疗。有些患者可以缓解。停药后需加用强的松60mg/d，顿服。每周递减5mg,直至停药。 37