注射用水制备系统的验证

30 《山东 医药工．ak)2002年第二十一卷第 5期 软、水分 易渗入 者，如陈皮、桑 白皮 、五加皮 、紫苑根 等 。大多数药材洗一次即可 ，但有些药材附着多量泥 砂或其他杂质 ，则需抢水洗数遍 ，以洁净 为准。在操 作 过程 中 ，应 当注 意 洗 涤 过程 药 材 有 效 成 分 的 流 失 。 因此洗 法 的用水 量 不宜 过 多。 3、泡法 是指将质地坚 硬的药 材，在保证其药 效的原则下，放入清水 中浸 泡一段时 间，使其变 软。 泡法的操作受药材体积 、质地 、季节气温等因素的影 响较 大 。一般 而言 ，药 材体 粗 大 ，质 重 者 泡 的 时 间应 长一些 ，体细 小 、质轻 者 泡 的时 间应短 一些 ；春冬 季节 泡 的时 间宜长 些 ，夏 秋季节 泡 的时 间 应短些 。浸 泡药 材 时 ，要 保证 药材 完 全 浸入 水 中 ，对 于 某 些 质地 轻 的 药材 ，在浸 泡 时要 压 以 重 物 ，如 防 风 、枳 壳 、青 皮 等 。 某 些药 材需 经 抢 水 洗 去 杂 质 及 泥 砂 后 ，方 用 清 水 浸 泡 ，浸 泡过 程 中通 常 不 换 水 ，这 类 药 材有 槟 榔 、革藓 、 乌药 、土茯苓 等 。在 使 用泡 法 处 理 药 材 时 ，应 特 别 注 意浸 泡 时间不 宜过 长 ，以防药 材有 效成 分 的损失 。 4、润法 是将 渍湿 的药 材 置 一 定容 器 内或 堆 集 于润药台上，以物遮盖 ，让药材外部的水分慢慢渗入 药材 内部 ，达 到 软化药 材 的 目的。 润法 又称 闷法或 伏 法 ，根 据药 材质地 软 硬 ，加工 时 的气温 、工 具 ，有 淋润 、 洗润 、泡润 、晾 润 、浸润 、盖润 、伏 润 、露 润 、包润 、复润 、 双润 等多 种方 法 。对 于含 油 脂 、糖 分 多 的药 材 ，为 了 避免药 效 成分 的损 失 ，～般 采 取 吸 湿 回润 法 ，具 体 方 法 是将 药 材直接 摊放 在潮 湿 的地 面铺 开 的席上 ，等 药 材吸潮 变 软后 即可切 制 ，此 操作 过程 需在 阴 凉避 风处 进行 。使 用 此 法 切 制 的 药 材 有 牛 膝 、当 归 、玄 参 等 。 对于一些质地坚硬而不易一次润透的药材 ，需采取反 复闷润。具体方法是 ，第_次闷润后 ，摊开晾晒至表 面略干，然后堆积起来遮盖闷润，如此反复操作 至软 化为 度 。摊 晾药 材时 ，如 药 材 表 面 过 干 ，可适 当喷 洒 清水 ，再堆积闷润，这类药材有大黄 、何首鸟、泽泻 、川 芎等 。 采取 润法 处 理药材 时应 特别 注意 季 节 、气温 的影 响 。如夏 季润药 ，气温 较高 ，对 于 含淀 粉多 的药 材 ，例 如山药 、花粉等，很容易出现发粘 、变红、变味现象。 5．漂法 是指将药物置宽水或长流水中浸渍一 段时间 ，使药材软化 ，并除去杂质及多余成分 ，利于切 制。此法一般主要用于含盐分较多，有腥味及毒性成 分的药材 ，如昆布、海藻 、盐附子 、肉苁蓉 、紫河车等。 6、蒸 法 一 般 是 药 材 经 过 抢 水 洗 后 ，置 笼 屉 内 蒸至软化。使用蒸法处理的药材多为质地坚硬 、水分 不易渗入 ，久泡则损失有效成分 ，如红参 、宣木瓜等。 以上为几种中药传统切制前的水处理方法 ，但 因 操作周期较长，生产规模小 ，生产场所及设施不统一， 生产受季节 、气温等环境 因素影响较大 ，不符合中药 饮片加工的现代化 、 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化 及规范化。目前，中药材 的饮片加工生产多集中进行 ，每一品种 、每一批 的量 都 比较 大 ，因此 ，水 处 理 药 物 的设 备 和 场 地要 求 愈 来 愈高，特别对于水处理后加工的药材切 片，其 含水量 大 ．干燥 问题 更 为 突 出 。如 何 解决 这 些 矛 盾 ，缩短 中 药饮片加工的生产周期 ，提高饮片质量 ，减少水资源 浪费，降低成本 ，使 中药饮片生产规范化 ，已成为我们 中药工作者研究中药炮制的一项不可忽视的 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 。 注射用水制备 系统 的验证 烟 台芝 罘 医院 张福 臣 济南山泉制药厂 吴晓放 黄福裕 冯常泗 张莉梅 济 南 山泉 制药 厂 大输 液 生 产 车 间注 射 用 水 的 制 备 工艺 如下 ：原水 (自来水 )一精 滤一 超滤一 一级 反渗 透一二级反渗透一离子交换 (阴一阳一混合柱)一终 端 微滤一 多效 蒸 馏 器 一 注 射用 水 。 为 了掌 握 该 系统 的运行 规律 ，确 保 该 系 统能 生 产 合 格 的 注射 用 水 ，我 们 按照 GMP的要 求 ，对 该 厂 注射 用 水 制备 系统进 行 了全面 的验证 。 1．仪器与试药 1 1 仪 器 DDB一6200电导 率 仪 ，PHs一25型 酸度计(均为上海雷磁仪器厂生产)，YJ一875净化工 作 台(吴 江市 净 化设 备 厂 )，CJ一3A 套 入 型净 化 工 作 台(苏州净化设备厂 )，电热恒温水浴箱 (上海 医用恒 温 设备 厂 )；420型电热 恒温 培 养 箱 (山东 省潍 坊 医疗 器械厂)；油电两用恒温培养箱(上海医疗器械七厂)。 1．2 试药 鲎试剂 和细菌 内毒索工作标准 品 (湛江市海洋生物制品厂)；细菌 内毒素工作 品(厦门 鲎试剂厂)；营养琼脂培养基和硫乙醇酸盐培养基(上 海生物制品研究所)。 2．注射 用水 的 验证标 准 2．1 化学指标 ：符合中国药典 2000年版注射用 水项下的各项规定要求。 2．2 微 生物 限度 指标 ：菌 落数 <50CFU／ml 2．3 细菌 内毒 索 ：不 大于 0．25EU／m1． 2．4 电 导率 < 1．5us．cn1 维普资讯 http://www.cqvip.com 《山东医药工业》2002年第二十一卷 第 5期 31 3．制 水 系统 的工艺 特 点 3．1原水 水质 直 接影 响纯 水 水 质 ，原 料 水 细 菌 污 染是纯水热原的重要来源。本工艺设 置精滤加超滤 作为预处理 ，能保证反渗透膜进水水质。精滤截 留原 水中大于 5,urn悬浮颗粒 ，使水质达到进水水质要求 ， 超滤截 留了给水 中的大于 0．1,urn以上的悬浮颗粒。 3．2 工艺水 中反渗透膜 ，均 采用美 国 DOW 公 司最新 TFC卷式膜组件 ，按其说 明其典型脱盐 率为 99％ ，最低 脱 盐 率 为 98．5％ 。极 高 的脱 盐 率 保 证 产 水水 质 ，降低后 续 工艺 负荷 。并 可进 一步 去 除水 中 细 菌、热原 、微生物等物质。 3．3 反渗透 产水作为 离子 交换进 水 ，预 脱 除 98％以上的离子成分 ，大大减轻后续 离子交换 负荷 ， 提高系统产水水质，延长树脂再生周 期，降低酸碱耗 量 ，减少人工 、水电费用。 3．4 经离子交换树脂 制得纯水 ，其离子组分大 大 低 于中 国药 典 规定 的标 准 。 3．5 终端 采用 0．45t~m精 度 微 孑L滤膜 器 可 截 留 前段处理过程中因素 系统特 别是离子交换树脂柱二 次 污染 带来 的微 粒 、杂菌 。 3．6 制备的纯水经多效蒸馏器蒸馏 ，进一步去 除不溶性杂质 、细菌和热原，保证最终制备的注射用 水无 菌 、无热 原 和适宜 的温 度 。 4．制水 系统各 环 节产水 质 量 及各 使 用 水 质 验 证 结果 我们先在各个出水 口收集水样 ，然后按照验证标 准 ，对各水样的化学指标 、电导率 、菌落数和细菌内毒 素进行测定 ，其结果见表 1。 衰 1 注射 用水 橱备 系统和 各使 用点的水 质验 证结果 5．影 响水 质 因素 的考 察 5．1 存放时间对纯水质量的影响 在不同时间 测定了同一种离子交换水的水质 ，其结果如表 2 表 2 放置 时 间对纯水 水质 的影 响 由上表可见，纯水水质与存放 时间成 反比关 系： 存放时间越长 ，水质越下降。由于 GMP对 注射用水 有明确规定：注射用水的贮存可采用 8O℃以上保温 ， 65℃以上保温循环或 4"C以下存放。且济南 山泉制 药厂内部规定注射用水保存时 间超过 8小时禁止使 用。因此 ，注射用水放置时间对其水质的影响本文未 进 行考 核 。 5．2 料水水质对多效蒸馏器产水水质的影响 我们将电导率为 2．8tm．cm-1的二级反渗透水不经过 离子交换树脂进一步脱盐 ，而直接作为料水放人多效 蒸 馏器 进 行 蒸 馏 ，结 果 生 产 的 注 射 用 水 电 导 率 为 4．5tts．cm～ 。按 药典 方 法对 其 化学 指 标 进 行 检 测 表 明 ，水 样 中氯离子 不 合格 。 由此 ，得 出结论 ：采 用 多效 蒸馏器 制 备 注 射 用 水 其 料 水的 电导 率 应 控 制 在 1,us．cm 以下 ，而该 系统 中只有离子 交换 水能 达到 要求 。 5．3 注射用水制备系统的水质变化情况 为 了 掌握工艺用水制备系统的运行变化规律，制定出各出 EI水质质控监测标准 ，我们分别对制水系统的几个关 键出水 El进行 了 43d的连续跟踪监控。该 制水系统 每天 24h间断运行 大约 14小 时，每周停 产一天 ，43 天共 累计运行大约 518小时 ，其结果见表 3。 表 3 制水系统各种水样的水质变化情况 6．结果分 析及 评 价 6．1 根据上述实验，我们认为济南山泉制药厂制 水系统具备了制备合格注射用水的条件。其制备的注 维普资讯 http://www.cqvip.com 32 《山东医药．r．~}2002年第二十一卷 第 5期 射用水 的化学指标 、细菌内毒素指标均符合 中国药典 2000年版的各项规定 ，且其菌落数为零 ，电导率均小 于 1．5 ．cn1 n’，生产的水质较好，达到 了GMP要求。 6．2 实验证明，水的电导率的大小直接影响了水 质的化学指标 的好坏。而且电导率 的测定 ，方便 、准 确 、灵敏 。因此 ，在生 产 中要定 时检 测每道 工序 出水 口 的电导率 ，当其电导率较其正常值发生较大的改变时， 应及时找出原因，并采取 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 。如原水采用济南地下 水时，其水质较好 ，一般 电导 率在 300～400 。cm～， 而当夏季降雨多，或使用黄河水时 ，其原水的水质明显 下降，水的电导率在 500～600ps。crn～，且泥沙和杂质 多。此时，为了减轻反渗透膜 的负荷 ，保证进 RO装置 水 的纯 度 ，可采取如 下几条措 施 ：一是 在超滤 器 中换 上 孔径 为 0．1kan 的超 滤 膜 ，这 样 可 截 留 原 水 中 大 于 0．1pm 以上 的悬 浮颗 粒 、细 菌 、热 原 、胶体 等 物 质 。二 是在 RO装置之 前 和原 水 之间 采 用 如 下装 置 ：原水 箱 一 原水泵一石英砂过滤器一 活性炭过滤器一软水器一 5肿 微孔过滤器一R0装置(山泉制药厂现采用该装 置)。石英砂过滤器去除原水中含有 的泥沙、铁锈、胶 体 物质 、悬 浮物等颗 粒在 20gin 以上对 RO膜有 害 的物 质 ，系统可以进行 自动反冲洗 ，正冲洗，不需要人员进 行操作 管理 。恬 性炭 过 滤器 可通 过 化学 吸 附 、静 电吸 引作用 ，去除水中的腐殖酸 ，木质磺酸等有机质，除油、 去臭，系统运行一定时间，可 自动进行正 冲洗反冲洗。 软水器配置离子交换树脂，可使原水得到软化 ，各种易 结晶离子如 Ca2 、Mg2 、Ba2 、si 等大部分被去除， 经过软 化的水 ，再进入 5／xm保安过 滤器。此 时的原 水 ，已除去 了泥沙等悬 浮物 ，各种 胶体 ，5肿 以上 颗粒 ， 降低了硬度，满足了 RO膜进水要求。由于反渗透运 行需要足够的工作压力，故原水进入高压泵以给后 面 RO膜提供高压。三是反渗透膜脱盐率高达 99％，最 低脱盐率为 98％，因此新膜的出水情 况一般是 ：～级 反渗透膜出水电导率为 4～6 ．cm一 ，二级 反渗透膜 出水电导率为 1．5～3．0Vs．cm_。。由于 山泉制药厂制 水系统中 RO装置 目前使用了近 3年，由于膜的垢化 和老化，其脱盐率明显下降。因此 ，当反渗透出水的电 导率发生异常偏高，同时微生物和细菌内毒素有时也 超标 ，采用其它办法处理不能奏效时，说明反渗透已严 重老 化或有破 裂 ，此时 应考 虑 及时 更 换反 渗透 膜 。四 是 当离子交换 树脂柱 出水的 电导率≥0．8 ．crn一 或 酸 碱度不合 格时 ，应及 时采 用 酸碱 处理 对 离 子交 换 树脂 进行再生 ，并将老化的树脂和破碎的树脂清除掉 ，直至 出水经检测各项指标均合格为止。 6．3 平时对制水系统的维护：①每周采用 0．3％ 盐酸溶液 5万 ml，x~--级反渗透系统进行循环处理 30 — 40min．以去除反渗透膜上的垢 ；②在停产期间，每天 对原水预处理系统和 RO装置系统定时运行 lh；③为 了防止容器和管道给水带来 的污染 ，药厂规定每生产 6天，停产 1天，专门对贮水缸 、送水管及各个使用点 的管道进行一次大清洁。即贮水缸采用 1％氢氧化钠 热溶液(70"C)进 行全面刷洗；不锈钢 管道采 用灌入 1％氢氧化钠溶液或 0．3％盐酸溶液浸 泡 30rain；将上 述容器管道 中的清洁剂及其残液放 掉后 ，先用直径 2cm的橡胶管用具有一定水压的 自来水冲洗 4次，每 次 3min(每次冲洗前均要放净上次冲洗的残留液)；再 同法用 纯水 冲洗 4次 ，每 次 3rain，然 后 用 注射 用 水 冲 洗 2遍 ，每次 3min；最后 用 80"C以上 的热 注射 用 水 冲 洗管道一遍，并从各容器管道的出水 口取水样检测，其 化学指标和细菌内毒素指标均符合药典规定且各管道 进出水 口的电导率基本一致后方可投入使用。另外 ， 在节假日药厂停产一段时间后再生产前各种容器管道 均按上法进行一次大清洁，检测合格后方可投入使用 ； ①离子交换柱每个月进行酸碱处理再生，每次停产后 再生产时，开始制备的纯化水要排除，制水系统动态循 环至 少 1h且制 备的水经检测 各项指 标均合 格后 ，方 可 使用。特别是在停产较长时间后 ，再生产时一定要对 离子交换树脂柱进行一次酸碱处理 ，～般 动态循环 3h，且经检测制备的纯化水各项指标符合药典规定后 方可投入使用。药厂规定 ，制备的纯化水存放时间不 得超过 6h。 采用多效蒸馏器制备注射用水，必须要严格控制 料水 的质量 ，其料水 的电导率应控制在 lps．crn 以 下。我们平时对注射用水的维护主要采用以下几条措 施 ：①注射用水在制备期间每隔 1h对其酸碱度，氯化 物 、钙盐 、易氧化物及电导率进行一次监测，每月按药 典标准对其进行一次全项检查，发现问题 及时处理；② 注射用水贮水缸和各个用水点的输水管道和容器每周 进行一次大清洁，且对管道处理效果检测合格后方可使 用 ；③贮水缸的通 气 口安装 了不脱 落纤维 的疏水性 除菌 滤器。贮水缸采用加保温 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 外套保温；①注射用水一 般现制现用，存放时间不超过 8h；⑤停产后再生产时各 种容器管道要经清洁处理后方可使用，开始制备的注射 用水必须弃去，待从各个使用点的管道和容器放出的水 经检测符合药典规定的标准方可用于生产。 维普资讯 http://www.cqvip.com