动物免疫学第四章 免疫系统 获得性免疫系统的组织和细胞

第四章免疫系统第二部分获得性免疫系统的器官、组织与细胞第一节免疫器官与组织一、分类1.中枢免疫器官免疫细胞发生、分化和成熟的场所。包括：①胸腺②骨髓(人和哺乳动物)③法氏囊(家禽、其它鸟类)2.外周免疫器官及组织T、B细胞定居的场所；免疫应答的发生部位。包括：淋巴结、脾脏、粘膜伴随淋巴组织等。二、中枢免疫器官(一)骨髓造血组织，各类免疫细胞的发生场所。1.组成及分化（1）骨髓基质细胞（stromalcell）（2）造血干细胞（hematopieticstemcells）2.B细胞在骨髓内的发育（1）发育过程：从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育。淋巴样前体细胞祖B细胞（pro-B）前B细胞(pre-B)未成熟B细胞→成熟B细胞(在外周免疫器官)重链重排轻链重排（2）骨髓基质细胞在B细胞发育中的作用(人和哺乳动物)①粘附性接触②提供生长因子（3）B细胞不同发育阶段区别①免疫球蛋白的轻、重链基因重排及表达②B细胞的特征性蛋白分子的表达SecretedFactors-CYTOKINES2.SecretionofcytokinesbystromalcellsBonemarrowstromalcellsnurturedevelopingBcellsStromalcellB1.Specificcell-cellcontactsbetweenstromalcellsanddevelopingBcellsCell-cellcontact（4）未成熟B细胞自身耐受性的四种命运选择①通过受体编辑(receptor-editing)产生新受体；②导致B细胞克隆的程序死亡，即克隆消除（clonaldeletion）；③诱导永久性的对某一抗原的无反应状态（anergic)和克隆忽视（clonalignorance）；④进入外周淋巴组织发育为成熟B细胞。（二）胸腺1.胸腺为T细胞分化提供微环境—影响胸腺内T细胞的分化、增殖和选择性发育微环境构成胸腺基质细胞：胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞细胞外基质成分胸腺上皮细胞—影响胸腺细胞分化的两种方式①细胞—细胞间相互接触②分泌细胞因子树突状细胞—较集中存在于皮质-髓质交界处，表达高水平的MHC-Ⅱ类分子。巨噬细胞—散在表达低水平的MHC-Ⅱ类分子。细胞外基质（extracellularmatrix）组成：胶原蛋白、网状蛋白纤维、葡萄糖胺聚糖和糖蛋白。功能：a.维持胸腺内细胞的正常生理功能；b.促进细胞—细胞间的相互接触；c.胸腺细胞移行成熟。2.T细胞在胸腺内的发育发育过程：胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞）被膜下区皮质区髓质的移行成熟过程。（1）T细胞表面分子的变化：“双阴性”(CD4-CD8-）胸腺细胞—胸腺被膜下区和皮质边缘区“双阳性”（CD4+CD8+）胸腺细胞—主要存在于皮质深区“单阳性”(CD4+或CD8+)TCRαβT细胞—皮质和髓质交界处及髓质区(2)在发育中，T细胞抗原受体（TCR）基因的重排T细胞抗原受体（TCR）类别TCRαβ主要分布于外周血TCRγδ主要分布于皮肤和粘膜膜外区—V区和C区跨膜区胞浆区（2）肽链构成(2)T细胞抗原受体（TCR）基因的构成（3）阳性选择与阴性选择①阳性选择（positiveselection）指发育中的双阳性(CD4+CD8+)胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表达的自身MHC分子相互作用，导致大部分胸腺细胞死亡，少部分胸腺细胞存活、继续发育为CD4+或CD8+单阳性细胞的过程。阳性选择决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。②阴性选择经过阳性选择的胸腺细胞表达的TCR与树突状细胞和巨噬细胞表面的自身抗原肽-MHCⅡ或MHCⅠ类分子复合物结合，导致自身反应性T细胞克隆清除或形成克隆不应答（不反应）状态。阴性选择决定T细胞的自身耐受性。发育部位表面标志细胞类型被膜下区CD4-CD8-“双阴性”皮质区CD4+CD8+“双阳性”皮质、髓质CD4+或CD8+“单阳性”交界处髓质区成熟T细胞T细胞在胸腺内的发育细胞主要表面标志的变化阳性选择阴性选择二、外周免疫器官与免疫组织－T、B细胞定居的场所；免疫应答的发生部位组织抗原血液抗原粘膜抗原APC处理提呈抗原T淋巴细胞T细胞活化、分化成效应T细胞B细胞识别特异性抗原活化、分化成浆细胞特异性抗体淋巴结脾MALT（一）淋巴结T细胞约占75%，B细胞约占25%1.淋巴结的基本结构被膜皮质：①浅皮质区—主要由淋巴滤泡构成，B细胞区。②深皮质区(副皮质区)—主要含T细胞和树突状细胞,T细胞区。髓质：主要由髓索构成。（二）脾T细胞：占45%；B细胞：占55%被膜白髓：T细胞分布：动脉周围淋巴鞘（PALS)—白髓内靠近中央动脉B细胞分布：PALS的外周的淋巴滤泡红髓：髓窦和髓索收集来自血液的抗原，诱导免疫应答的发生破坏衰老红细胞的场所1.组成2.功能（三）粘膜伴随淋巴组织(mucosal-associatedlymphoidtissue，MALT)指存在于呼吸道、肠道和泌尿生殖道粘膜下的散在淋巴组织和一些带有淋巴滤泡的器官化的淋巴组织。鼻相关淋巴组织（NALT）支气管相关淋巴组织（BALT）肠伴随淋巴组织（GALT）包括：咽扁桃体、盲肠扁桃体、阑尾和派氏集合淋巴结（Peyerpatches）三、淋巴细胞归巢与再循环1.归巢成熟的淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环发生趋向性迁移，并定居于外周免疫器官或组织的特定区域。2.淋巴细胞再循环淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。第二节免疫细胞一、T淋巴细胞（T细胞）胸腺依赖性淋巴细胞（thymus-dependentlymphocyte）外周血：约占淋巴细胞总数的65%～75%胸导管：含量高达95%以上TCR-CD3复合物（一）TCR-CD3复合物TCR：T细胞抗原受体(T-cellantigenreceptor）T细胞表面特异性识别抗原表位的结构。CD3：传递T细胞的活化信号。ζ链：同质二聚体，帮助活化信号的传导。1.TCR（1）分类TCRαβ主要分布于外周血TCRγδ主要分布于皮肤和粘膜膜外区—V区和C区跨膜区胞浆区（2）肽链构成2.CD3分子（1）组成：γ链(1条)、δ链(1条)、ε链(2条)均含Ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。（2）功能①参与T细胞发育过程中的TCR的膜表面表达；②介导TCR与抗原接触后产生的活化信号的传递；③成熟T细胞表面的表面标志，用于对成熟T细胞的检测。3.ζ[zi:te]链（1）组成特点：每条ζ链含有三个ITAM序列；胞外区较短（9个氨基酸残基），胞浆区较长（113氨基酸残基）。（2）功能协助于TCR-CD3复合体启动的信号的转导。1.CD4分子和CD8分子(1)CD4：CD4＋T细胞约占65%组成：由单体肽链组成，胞外部分含有4个Ig样的功能区。(二)T细胞其它主要表面膜分子功能协同受体人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体鉴定T细胞亚群（CD4）的标志协同受体①CD4分子和TCR结合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽复合物—CD4分子与MHC-Ⅱ类分子发生结合，TCR与抗原肽发生结合；②CD4分子增加TCR对MHC-Ⅱ类分子提呈的抗原肽的敏感性；③促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物介导的信号转导作用。(2)CD8：CD8＋T细胞约占35%CD8分子与MHC-Ⅰ类分子的α2功能区结合，可增加TCRαβ对MHC-Ⅰ类分子递呈的抗原的敏感性；促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。组成：由α链和β链或α链和α链组成，每条链的胞外部分均含有一个IgV区样的功能区。功能协同受体鉴定T细胞亚群（CD8）的标志。2.CD2分子又称LFA-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,淋巴细胞功能相关抗原-2)和E受体(绵羊红细胞受体)。（1）组成：单一肽链（2）分布：成熟T细胞、双阳性胸腺细胞、部分双阴性胸腺细胞及NK细胞。活化T细胞表达水平升高。（3）配体：LFA-3(CD58分子)（4）功能：介导T细胞与抗原递呈细胞间的粘附作用，刺激T细胞非特异性活化；介导胸腺细胞的发育成熟。3.LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)—整合素家族成员（1）组成：1条α链，1条β链。（2）分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达。（3）配体：ICAM-1(intercellularadhesionmolecule-1,细胞间粘附分子1，CD54)（4）功能：介导T细胞的移行；在T细胞同APC或靶细胞间起粘附作用。4.CD28分子和CD152(即cytotoxiclymphocyteantigen-4，CTLA-4)（1）组成：同质二聚体，每条链含一个IgV样功能区(两者同)。（2）配体：B7分子(两者同)。（3）分布：CD28分子—主要表达于外周T细胞；CTLA-4分子—表达于活化的T细胞。（4）功能：CD28分子与表达在APC上的B7分子结合，为初始T细胞提供协同刺激信号，促使T细胞活化和增殖。CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号给活化T细胞，阻止T细胞的增殖，限制T细胞分泌IL-2。5.CD40L(CD40ligand，又称gp39分子)（1）分布：活化T细胞表面的糖蛋白。（2）功能①CD40L同APC表面的CD40结合，作为协同刺激信号，传给活化的T细胞；并活化APC，表达B7分子。②T细胞表面的CD40L与B细胞表面的CD40相互作用,产生Ig类转换。6.丝裂原受体如刀豆蛋白A(ConA)受体，植物血凝素(PHA)受体。7.其它表面分子包括细胞因子受体(IL-1R，IL-2R，IL-4R，IL-6R，IL-7R)和诱导凋亡的FasL(CD95L)，分别与相应的细胞因子和Fas(CD95)相结合。（三）T细胞亚群及其功能按表达TCR类型不同按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞1.分类γδT细胞αβT细胞按CD分子不同按功能不同αβT细胞CD4＋T细胞CD8＋T细胞辅助性T细胞(Th)细胞毒性T细胞(CTL或Tc)抑制性T细胞(Ts)γδT细胞的主要特点1、主要分布于皮肤、肠和泌尿生殖道黏膜。2、主要为CD4-CD8-T细胞及CD4-CD8+T细胞。3、表面标志有：TCRγδ、CD2、CD3、CD11a（LFA-1）、CD16、CD25、CD45等。4、其TCRγδ缺乏多样性，抗原识别谱窄。可直接识别：①感染后产生的热休克蛋白或表达于受感染细胞表面的热休克蛋白；②感染后异常表达于受感染细胞表面的脂类抗原-CD1复合物；③某些病毒蛋白或表达于受感染细胞表面的病毒蛋白，如疱疹病毒和牛痘病毒的糖蛋白；④分枝杆菌产生的磷酸糖和核苷酸衍生物。5、生物学作用（1）γδT细胞具有抗感染和抗肿瘤的作用。它们可识别和杀伤某些病毒和胞内寄生菌（如李斯特菌）感染的靶细胞，及表达热休克蛋白或异常表达CD1分子的靶细胞，也可对某些NK细胞敏感或非敏感的靶细胞产生杀伤、溶解作用；其杀伤机制与CD8+αβT细胞的基本相同。（2）可被其识别的抗原激活，产生和分泌IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ、GM-CSF、TNF-α等多种细胞因子，参与免疫调节，介导炎症反应，增强机体的早期非特异性免疫功能。αβT细胞和γδT细胞的比较胸腺胸腺外胸腺发育CD4-、CD8-CD4-、CD8+CD4+、CD8+CD3、CD2组织外周血--Th细胞辅助细胞MHC类似分子经典MHC分子MHC限制性简单多肽8-17个氨基酸识别抗原>50%<5%20-50%30-35%<1%60-65％100％100％表型表皮及粘膜上皮外周淋巴组织5-15％60-70％分布较少多态性高度多态性TCRγδT细胞αβT细胞特性①CD4＋T细胞CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要为Th细胞亚群识别抗原时受MHC-Ⅱ类分子限制通过分泌细胞因子发挥效应功能部分CD4＋T细胞也具有细胞杀伤功能作用特点②CD8＋T细胞CD表型：CD3+CD4-CD8+，主要为CTL细胞亚群识别抗原时受MHC-Ⅰ类分子限制免疫调节作用,如释放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等细胞因子具有细胞杀伤功能作用特点①Th细胞依据产生细胞因子的不同区分为Th1和Th2Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和INF-βTh2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10功能功能主要辅助细胞免疫效应a.活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物b.诱导B细胞活化,分泌调理性抗体c.活化CTL免疫调节作用如IFN-γ可促进Th0细胞向Th1细胞分化主要辅助体液免疫效应：a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体b.通过活化补体等方式抗胞外寄生微生物免疫调节作用：如IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化功能Th1细胞Th2细胞②CTL(TC)细胞特点：具有MHC-Ⅰ类分子的限制性功能：细胞毒作用，免疫调节机制释放细胞毒性蛋白：穿孔素，颗粒酶诱导细胞凋亡CD8+CTLCD4+CTL主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达Fas分子的靶细胞清除分泌自身抗体的B细胞③Ts细胞（suppressorTcell）具有抑制免疫应答作用的T细胞，如Th3细胞，Th3主要分泌转化生长因子-β（TGF-β），抑制Tc的成熟及Th1和巨噬细胞的活性。作为一个独立的T细胞亚群仍存在争议。目前认为Ts是活化T细胞的不同亚型。有证据表明，CD4+T细胞和CD8+T细胞均可抑制免疫应答。二、B淋巴细胞（B细胞）（一）BCR复合体1.组成BCR(mIg)功能：特异性识别抗原意义：B细胞的主要标志，成熟B细胞主要表达mIgM和mIgDIgα(CD79a)Igβ(CD79b)结构特点：各含一个ITAM结构功能传导BCR同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子）参与mIg合成后的转运和表达（二）B细胞其它主要表面膜分子1.CD19和CD21分子(1)B细胞协同受体：CD19，CD21（CR2），CD81(TAPA-1)增强BCR识别抗原产生的信号：补体系统活化C3d片段与Ag结合同CD21和BCR结合协同受体与BCR交叉连接使B细胞对抗原刺激敏感性显著提高。B细胞重要标志，表达于前B细胞到成熟B细胞各个发育阶段。(2)功能CD21(C3dreceptor)CD19CD81(TAPA-1)IgaIgbCD45TheBcellco-receptorTheBcellco-receptor2.CD40分子—TNF受体家族成员(1)分布：B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。(2)生物学功能①同CD40L(活化的T细胞)结合促B细胞对TD-Ag应答；②诱导Ig同种型的类别转换；③同BCR交叉连接，再通过与T细胞直接接触维持生发中心B细胞的存活。3.Fc受体(1)组成：主要为FcγRⅡ-B1分子，含一个ITIM(immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotifs)基序。(2)功能：FcγRⅡ-B1与IgG抗体（可溶性的）结合，抑制初始B细胞对抗原应答的活化。4.补体受体(1)组成：CR1(CD35)和CR2(CD21)(2)功能：①CR1+C3b(或C4b、iC3b)调节B细胞的活化增殖。B细胞协同受体组成分子，与iC3b、C3d和C3dg结合促进B细胞活化。EB病毒的受体②CR25.B7分子—协同刺激分子(1)组成：B7.1（CD80），B7.2（CD86）(2)分布：成熟B细胞—初始B细胞低表达；活化B细胞高表达。(3)功能：高水平表达B7分子的B细胞是有效力的抗原提呈细胞。6.丝裂原的膜结合分子如LPS受体，与LPS结合后，直接诱导静息B细胞活化，增殖与分化。（二）B细胞亚群及其功能根据对抗原的刺激状态依据CD5分子表达分类初始B细胞活化B细胞记忆B细胞B1细胞（CD5B细胞）—CD5+B2细胞—CD5-表4-2B1和B2细胞特性的比较T细胞辅助B2细胞B1细胞特性有无记忆性分化发育+对蛋白质抗原应答+对糖类抗原应答IgGIgMIgMIgG分泌Ig同种型骨髓新生自我再生更新方式外周淋巴器官体腔（腹腔、胸腔）主要分布广泛有限V区库出生后胚胎期首次产生时间三、抗原提呈细胞(antigenpresentingcell,APC)概念：指能摄取处理抗原，将蛋白质降解成短肽片段，并同MHC分子结合，一同表达在细胞膜表面，提供给T细胞（让其识别，并使其活化）的细胞。包括：树突状细胞、巨噬细胞和B细胞，等。(一)树突状细胞(dendriticcells，DC)1.来源来自于骨髓内的髓样前体细胞未成熟DC（骨髓内）血液外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原外周淋巴组织，发育为成熟的DC。2.功能提呈抗原给T细胞。未成熟DC与成熟DC区别有无刺激T细胞活化的能力无有吞噬抗原异物能力高缺乏B7表达水平高低MHC分子表达水平成熟DC未成熟DC特性4.未成熟DC摄取抗原物质的两种方式(1)通过表面受体识别和吞噬抗原凭借IgFcγ受体可捕捉抗原-抗体复合物，凭甘露糖受体（人）可捕捉甘露糖化及岩藻糖化抗原。(2)通过巨胞饮作用（macropinocytosis）膜内陷形成直径1-3μm大囊泡。（二）巨噬细胞抗原提呈作用与DC基本类似。（三）B细胞BCR识别、结合抗原抗原内化处理、提呈给CD4＋T细胞识别。（四）抗原提呈的机制1.溶酶体提呈途径（MHCⅡ类分子途径）摄取抗原吞噬小体吞噬溶酶体MHC-Ⅱ类分子Ii链复合体MⅡC+抗原肽-MHCⅡ类分子复合物Ii链降解CLIPMHCⅡ类器室注：CLIP---Ⅱ类相关恒定链短肽Ii链---三聚体恒定链2.胞质溶胶提呈途径（MHCⅠ类分子途径）胞浆内的抗原，经酶降解成短肽片段，与MHCⅠ类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。3.交叉提呈途径交叉提呈指DC可将某些外源性抗原肽循MHC-Ⅰ类分子途径提呈。外源性抗原被APC摄取后，从内体转向胞质溶胶中，循经典的MHC-Ⅰ类分子途径被提呈。4.非经典MHC分子（CD1）提呈途径APC摄入脂质抗原并转运至MHCⅡ类器室（MⅡC），MⅡC中大量的酶可以降解脂质抗原的糖基；新合成的CD1分子经高尔基体进入MⅡC并与脂质抗原结合，然后转运至细胞表面，提呈给CD8+T细胞识别。思考题1、畜禽的免疫器官主要有哪些？它们之间有何差异？其结构特点有哪些？2、畜禽的免疫组织有哪些？这些组织在免疫系统中处于何种地位，在免疫功能活动中有何价值？3、家畜和家禽体内参与免疫功能活动的细胞主要有哪些？描述它们的分布和特点及其主要功能？4、为什么说在免疫功能活动中，免疫细胞是最主要的执行者？5、免疫细胞的表面分子有何意义？6、参与抗原提呈的细胞有哪些？它们的提呈特点和机制有哪些方面的差异？