病毒感染与DNA甲基化_李岩

病毒感染与DNA甲基化_李岩 ，，，，江苏预防医学２０１７年３月第２８卷第２期　ｉａｎｓｕＪＰｒｅｖＭｅｄＭａｒｃｈ２０１７Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．２Ｊ　　　ｇ·１７３· ·综　述· 病毒感染与ＤＮＡ甲基化 刘天１，李娜１，周金意２，崇军３，曹荣月１，朱政２李岩１， 上海复星长征医学科学有限公司中国药科大学，江苏省疾病预防控制中心；南京２１．１０００９；２．３． 在多种疾病的起始和发展中起到重要作用，ＮＡ甲基化是 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 观修饰方式之一。病Ｄ　　摘要：　基因表达的表观遗传学调控，毒感染能够调节宿主细胞的表观遗传模式，这种可遗传变化有利于病毒的复制，进而促进疾病的发展。本文简要综述了几种以及相关联的致病机制，旨在为疾病的预防和治疗提供新的思路。病毒感染对宿主细胞ＤＮＡ甲基化修饰的影响， 关键词：乙型肝炎病毒；人类免疫缺陷病毒；人乳头瘤病毒；流感病毒；登革病毒ＮＡ甲基化；Ｄ（）中图分类号：Ｒ１１７　　　文献标识码：Ａ　　　文章编号：１００６－９０７０２０１７０２－０１７３－０４ ）是一门研究非ＤｎｅｔｉｃｓＮＡ序Ｅｉｅ　　表观遗传学（ｐｇ 列改变引起可遗传基因表达变化的遗传学分支学科，随着分子生物学的空前发展，已成为后基因组时代不可或缺的一部分。基因表达的表观遗传调控非常复组蛋白修饰、染色质重塑和非杂，包括ＤＮＡ甲基化、编码ＲＮＡ调控等多种机制。ＤＮＡ甲基化（ＮＡＤ ）通常指ＣｍｅｔｈｌａｔｉｏｎＧ二核苷酸中胞嘧啶上第５位ｙｐ碳原子的甲基化，是最早被发现、认可的机制，也是目前最清楚的表观修饰方式之一。近年来，ＮＡ甲基Ｄ化与多种疾病的相关性，成为肿瘤、糖尿病及心血管疾病等生命科学领域的研究热点。同时，多项研究表明病毒感染能够影响宿主细胞的ＤＮＡ甲基化状态，导致表观遗传模式变化。病毒在利用宿主系统进行自身复制的同时，也通过调节宿主的表观遗传学过程引起免疫和炎症等相关反应，进而促进疾病的发生和发展。本文从慢性病毒和急性病毒感染两个方面着手，简要回顾几种病毒调控宿主ＤＮＡ甲基化修饰的研究，旨在分析甲基化与疾病发病机制的相关性，为深入研究病毒感染、致病机制和治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 提供思路。ＮＡ甲基化１　Ｄ ＮＡ甲基化是哺乳动物最常见的表观遗传标志Ｄ之一，基因组中约７０％～８０％的ＣＧ二核苷酸为甲ｐ其余非甲基化基化状态，通常零散地分布在ＤＮＡ上，的ＣＣＧＧ往往成簇聚集在一起组成ＣＧ岛（ｐｐｐ １］ 。Ｄ），主要分布于基因的启动子区［ｓｌａｎｄｓＮＡ甲基ｉ 化主要由ＤＮＡ甲基转移酶（ＮＡ　ｍｅｔｈｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓＤ－ｙ ：／ＯＩ１０．１３６６８．ｉｓｓｎ．１００６－９０７０．２０１７．０２．１６Ｄｊ ，）完成，发生在转录起始位点附近的ＣｅｓＤＮＭＴｓＧｐ 岛中常引起相关基因的转录抑制或沉默。 ＬＮＭＴ是哺乳动物体内唯一能够催化ＳＤ－腺苷－－ 甲硫氨酸（上的甲基基团转移到胞嘧啶上的酶，ＡＭ）Ｓ在进化中高度目前已发现多个ＤＮＭＴ家族酶分子，保守，其中主要发挥作用的有３种，分为两个家族。作用于细胞周期Ｓ其中：ＮＭＴ１是维持甲基化酶，Ｄ期，对半甲基化ＤＮＡ（ＤＮＡ双链中只有一条发生甲基化）具有高亲和力，通过与增殖细胞核抗原（ｒｏｌｉｆｅｒａＰ－，和泛素样含ＰｔｉｎＣｅｌｌＮｕｃｌｅａｒＡｎｔｉｅｎＰＣＮＡ）ＨＤ　　ｇｇ　 ，和环指域１蛋白（ｌｂｉｕｉｔｉｎｉｋｅｃｏｎｔａｉｎｉｎＰＨＤａｎｄＵ－　ｑｇ　）的相互作用靶向复ＲＩＮＧｆｉｎｅｒｄｏｍａｉｎｓ１，ＵＨＲＦ１　　　ｇ制叉，将新合成的子链甲基化，确保染色体复制过程 ２］ ；中甲基化模式的传递［ＤＮＭＴ３家族包括两个从头 和一个调节因子甲基化酶（ＮＭＴ３ａ和ＤＮＭＴ３ｂ）Ｄ 。Ｄ（ＮＭＴ３Ｌ）ＮＭＴ３ａ和ＤＮＭＴ３ｂ参与胚胎发育Ｄ 过程中Ｄ优先作用于完全未ＮＡ甲基化模式的建立，通常在早期胚胎细胞中高度表达，甲基化的ＤＮＡ链，在成体细胞中下调，特别会在一些肿瘤细胞中出现过度 ］３ 。Ｄ表达［ＮＭＴ３Ｌ与另外两个ＤＮＭＴ３成员结构相 似，但缺少酶活性位点，不具备甲基化能力，可以与ＤＮ－ ［］ ＭＴ３ａ和ＤＮＭＴ３ｂ结合促进后两者的催化活性４。 、ＤＮＡ甲基化模式的形成是ＤＮＭＴ１ＤＮＭＴ３ａ和ＤＮ－ 任ＭＴ３ｂ这３种有活性的甲基转移酶共同作用的结果， 何一种酶的缺失都会造成甲基化状态的紊乱。ＮＡ甲基化机制中的另一个重要组分是甲基化Ｄ ，），通ＣＧｂｅｔｈｌｉｎｄｉｎｒｏｔｅｉｎｓＭＢＰｓＣＧ结合蛋白（ｍ－－ｐｙｇｐｐ　 ；；基金项目：国家自然科学基金项目（江苏省自然科学基金项目国家高技术研究发展 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 （６３计划，０１５ＡＡ０２０３１４）８１３７３２３２，３１２７０９８５）８２ ））（；中国药科大学药学基地科研训练及科研能力提高项目（Ｋ２０１４１０３１１３１００３２ＢＪ，作者简介：女，安徽马鞍山人，李岩（在读硕士研究生，主要从事微生物学研究。９９２—）１ ：；：通讯作者：曹荣月，副教授，朱政，副研究员，Ｅ－ｍａｉｌｃｕｃｒｕ．ｅｄｕ．ｃｎａｉｌｚｈｅｎｚｈｕ＠ｓｃｄｃ．ｃｎＥ－ｍ＠ｃｐｙｐｇｊ ·１７４·，，，，江苏预防医学２０１７年３月第２８卷第２期　ｉａｎｓｕＪＰｒｅｖＭｅｄＭａｒｃｈ２０１７Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．２Ｊ　　　ｇ ８］ 。从而介导肝癌发生［ｍｃ和ＣｃｌｉｎＤ１的转录，　ｙｙ ＤＮＡ甲基化被认为是机体对沉默入侵的外源 过识别并结合甲基化Ｃ阻止转录Ｇ形成阻遏复合物，ｐ因子与特定的Ｄ参与转录抑制。ＭＮＡ序列结合，ＢＰ成、、、、，员包括ＭｅＣＰ２ＭＢＤ１ＭＢＤ２ＭＢＤ３ＭＢＤ４和Ｋａｉｓｏ除ＭＢＤ３外的其他蛋白质都具有与甲基化ＤＮＡ结合 ］５ 。这些甲基结合蛋白负责翻译甲基化信息，的能力［建立起ＤＮＡ甲基化与基因抑制之间的联系。 ＮＡ甲基化与慢性病毒感染２　Ｄ 许多病毒可在宿主体内引起急性感染，产生典型的临床症状，部分病毒如副流感病毒在机体免疫系统激活后会被迅速清除，而部分病毒如高致病性禽流感起病急、进展快，短时间内甚至５Ｎ１亚型感染人后，Ｈ 致人死亡。作为必须依赖宿主生存的微生物，病毒在入侵后能够劫持宿主细胞的代谢系统，促进自身生命周期的完成，并逃避机体免疫应答，控制宿主的表观遗传修饰系统调节基因表达，改变细胞表型，有利于自身复制。目前，关于ＤＮＡ甲基化在病毒感染性疾病中的作用和机制已经有诸多报道，多数集中于潜伏期较长、发病较缓慢的慢性病毒感染，比较常见的包，、人免疫缺括乙型肝炎病毒（ｅａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓＨＢＶ）Ｈ　　ｐ，和人陷病毒（ｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃＶｉｒｕｓＨＩＶ）Ｈ　ｙ　，等。乳头瘤病毒（ａｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＨＰＶ）ｕｍａｎＨ　ｐｐ２．１ＮＡ甲基化与ＨＢＶ感染　ＨＢＶ是引起病毒　Ｄ 性肝炎的主要病原体之一，长期慢性感染是导致肝癌的重要原因。研究发现ＨＢＶ的存在与宿主基因组的 ［］ ＮＡ甲基化异常相关６－８。ＨＢＶ编码的ｘ蛋白Ｄ ）（是一种多效蛋白，不仅能通过与转录因子的相ｘＨＢ 互作用直接调控基因转录，还参与多种致癌信号转导途径的激活，被认为在ＨＢＶ慢性感染向肝癌转变的过程中发挥重要作用，也是导致宿主基因组表观遗传 ９］ 。ＨＢ改变的关键因素［ｘ通过转录反式激活ＤＮ－ 并指导它们与特定靶基因ＭＴ１和ＤＮＭＴ３ａ的表达， ＮＡ和病毒基因组的常见细胞防御机制之一。ＨＢＶＤ 的双链ＤＮＡ在病毒基因的启动子区和增强子区含有 ［０］ ，其甲基化状态的变化会引起３个主要的ＣＧ岛１ｐ 高甲基化使表面抗Ｖ表面抗原的表达水平改变，ＨＢ 原基因的复制和转录受到抑制，导致隐性感染。ＣＧｐ岛Ｉ而部Ｉ的甲基化可以显著降低ＨＢＶＤＮＡ的复制，　）检测结果分ＨＢＶ患者的乙型肝炎表面抗原（ｓＡＨＢｇ为阴性，原因可能是ＣＩＩ发生甲基化使其在血Ｇ岛Ｉｐ １１］ 。这种隐性感染不仅会造成病毒清中的滴度降低［ 的进一步传播，且药物很难接触到病毒的隐藏储备库，无法将其彻底清除，从而导致长期感染，危害极大。综上所述，ＮＡ甲基化在ＨＢＶ的感染及诱导肝Ｄ 癌发生发展中均产生重要作用。 ．２　ＤＮＡ甲基化与ＨＩＶ感染　ＨＩＶ通过攻击人体２ 免疫系统，破坏Ｃ使机体丧失部分甚至全Ｄ４＋Ｔ细胞，部的细胞免疫功能，最终导致获得性免疫缺陷综合征，Ａ。（ｃｕｉｒｅｄＩｍｍｕｎｅＤｅｆｉｃｉｅｎｃＳｎｄｒｏｍｅＩＤＳ）Ａ　　ｑｙｙ　 改ＩＶ的病毒蛋白可以影响ＤＮＭＴｓ的启动子活性，Ｈ 变宿主Ｄ并且这种变化与ＡＮＡ甲基化模式，ＩＤＳ的 ［３］１２］ 。Ｐ研究显示，进程紧密相关［ｉｏｎ等１ＩＶ能够直Ｈ，接感染宿主的调节性Ｔ细胞（ｅｕｌａｔｏｒＴｃｅｌｌｓＲ　ｇｙ　 ），通过激活Ｄ诱导转录因子ＴｒｅｓＮＭＴ３ｂ的转录，ｇ下调Ｆｏｘ３启动子区Ｃｏｘ３ＦＧ位点的高度甲基化，ｐｐｐ表达，进而破坏Ｔ同时导致细ｒｅｓ的免疫抑制功能，ｇ胞因子分泌模式的改变。Ｔｒｅｓ免疫调节能力的丧失ｇ可能是Ｃ并进一步发展为ＡＤ４＋Ｔ细胞衰竭，ＩＤＳ的原因之一。Ａ非霍奇金ＩＤＳ患者通常患有多种疾病，淋巴瘤是其中较为常见的一种癌症，其发生率高于正常人群，不仅由于患者的免疫系统受到破坏，另一方面，ＩＶ还能够通过ＤＮＡ甲基化机制诱导细胞的恶Ｈ性转化。ＨＩＶ的Ｔａｔ蛋白作为一种反式激活作用因子，可以从感染细胞中释放并在Ｂ细胞中异位表达，通过下调特定的微小Ｒ激活２ＮＡ如ｍｉＲ９家族成员，－，引起下游靶基因ＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ和ＤＮＭＴ３ｂＤ ＮＫ４ＡＩ 和Ｔ参与Ｂ细胞淋巴瘤Ｐ５３的异常高甲基化，１６ｐ １４］ 。的发生［ 的结合，导致相关Ｃ引起重要基因如抑Ｇ岛甲基化，ｐ ［Ｉ６］ＮＫ４Ａ 可直接导致和Ｅ癌基因ｐ６１－钙粘蛋白的下调， 细胞癌变。与正常细胞相比，癌细胞基因组除了表现出局部高甲基化，还存在全面低甲基化，主要是占人类基因组２０％～３０％的ＤＮＡ重复序列呈现低甲基 化，这和ＨＢｘ对ＤＮＡ重复序列的从头甲基化酶ＤＮ－ ［］ＭＴ３ｂ的下调有关７。此外，Ｖ还可以利用ＤＮＡＨＢ 近年来，抗病毒联合治疗改善了部分ＨＩＶ感染病例的免疫功能低下问题，对ＨＩＶ感染研究的关注点逐渐转移至衰老、心血管健康、神经认知损伤和肝损伤等问题上。值得注意的是，ＮＡ甲基化修饰随着年Ｄ龄的增长而改变，不同发育阶段的甲基化图谱变化很大，可以作为衡量体内细胞状态变化、预测个体寿命 ［５］ 研究显示，的指标之一。Ｇｒｏｓｓ等１ＩＶ感染者容易Ｈ 甲基化修饰激活多种原癌基因表达。分泌型卷曲相，是关蛋白（ｒｅｃｒｅｔｅｄｆｒｉｚｚｌｅｄｅｌａｔｅｄｒｏｔｅｉｎｓＳＦＲＰ）Ｓ－　　ｐ 其表达缺失会引起ＷｎＷｎｔ信号通路拮抗剂，ｔ信号转导途径的持续活化，使细胞增殖失控。ＨＢｘ通过促进ＮＭＴ１和ＤＮＭＴ３ａ与ＳＦＲＰ１和ＳＦＲＰ５启动子区Ｄ 结合，引起Ｃ导致其表观遗传沉Ｇ位点的超甲基化，ｐ默，从而激活Ｗｎ启动下游原癌基因ｃｔ信号通路，－ 出现过早衰老，他们通过全血ＤＮＡ甲基化检测发现， ，，，，江苏预防医学２０１７年３月第２８卷第２期　ｉａｎｓｕＪＰｒｅｖＭｅｄＭａｒｃｈ２０１７Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．２Ｊ　　　ｇ·１７５· ＨＩＶ能够改变人类基因组中超过８００００个ＣＧ的甲　ｐ 预基化状态，导致感染者生理年龄提前衰老４．９年，但确切的机制还不明确。期死亡风险增加１９％，．３　ＤＮＡ甲基化与ＨＰＶ感染　ＨＰＶ可以引起皮２ 肤或黏膜复层上皮细胞的感染，是女性宫颈癌最重要的病因。ＨＰ多为良性感染，可以被Ｖ感染十分常见，自身免疫系统清除；少部分ＨＰＶ可以逃避免疫监测而在体内潜伏数年，触发宫颈癌主要与持续性感染相关。诸多证据表明抑癌基因ＣＮＡ甲基化可Ｇ岛的异常Ｄｐ未来可能在ＨＰＶ引起宫颈癌的过程中起到重要作用，能作为宫颈癌临床诊断的分子标记物。宫颈癌细胞中参与细胞周期调节、分化、凋亡及细胞信号转导的多种、基因经常发生表观遗传沉默，主要与ＨＰＶ编码的Ｅ６Ｅ７两种致癌蛋白诱导细胞增殖和恶性转化有关。在高危型ＨＰＶ１６感染的细胞中，７通过结合ＤＮＭＴ１激活Ｅ后者的转录并刺激其酶活性，从而降低Ｅ－钙粘蛋白的 ［７］］１６ 。Ｌ在Ｈ表达水平［ｅｃｈｎｅｒ等１ＰＶ阳性头颈部鳞状 从而导致Ｃ２的表达上升，ＲＥＢ的结合能力提高，ＯＸＣ－ （）的合成，促进前列腺素Ｅ参与炎症等多种病理２ＰＧＥ２ ］２１ 。可见，过程，在病情发展中起重要作用［Ｖ感染过程Ｉ 机体后，宿主部分细胞因子基因启动子的甲基化行为显著变化并影响其表达，进而引起急性炎症反应。，．２ＮＡ甲基化与登革病毒（ｅｎｕｅｖｉｒｕｓＤＥＮＶ）３ｄ　Ｄ　ｇ 感染　感染早期出现的细胞因子风暴也与ＤＮＡ甲基可以引起登革热化密切相关。ＤＥＮＶ经昆虫媒介传播，和出血性登革热，主要在热带及亚热带地区流行，我国广东、云南、香港、澳门等地也是ＤＥＮＶ的流行地区。 ［２］ 证实Ｄｏｍｅｓ等２ＥＮＶ感染会引起ＴＮＦＧ－α基因启动 子区的甲基化频率降低，转录后的ｍＲＮＡ则相应增加， 因此由于ＴＮＦ－α可以增加血管渗透性促进炎症产生；该课题组认为ＤＮＡ去甲基化引起的ＴＮＦ－α大量分泌可能是Ｄ而甲基ＥＮＶ导致急性炎症的致病机理之一，化水平改变的具体机制还有待进一步研究。 ４　展望 从表观遗传学角度研究病原微生物的致病机制是一个新兴领域。病毒常常以Ｄ改ＮＭＴ作为靶标，变宿主的Ｄ由基因表达异常引起机ＮＡ甲基化模式，体系统的不稳定性，导致多种疾病的发生。随着表观遗传学研究方法的不断发展，亚硫酸氢盐测序、ｈＩＰＣ－在未来将ｃｈｉｐ等基因组甲基化分析技术已经日渐成熟， 帮助我们更加深入地探索病毒感染对宿主表观遗传组的影响，不仅可以进一步阐明微生物致病的机制，还可以为相关疾病的预防和治疗提供新的线索和思路。 参考文献 ［，ｍ１］ａｎｄｍｏｄｉｆｉｎａｉｎｔａｉｎｉｎａｗＪＡ，ＪａｃｏｂｓｅｎＳＥ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎ　Ｌ　　　ｙｇｇｇ　 ＤＮＡ　ｍｅｔｈｌａｔｉｏｎａｔｔｅｒｎｓｉｎｌａｎｔｓａｎｄａｎｉｍａｌｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖ　　　　　　ｙｐｐ，（）：Ｇｅｎｅｔ２０１０，１１３２０４２０．２－［］，ｔｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｈｔｉｎｔｏｅａ２ａｋｅｓｈｉｔａＫ，ＳｕｅｔａｋｅＩＹａｍａｓｈｉｔａＥ，　　　　Ｔ　　　ｇ ｍｏｕｓｅＤＮＡ　ｍｅｔｈｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｍｅｔｈｌａｔｉｏｎｂ　　　　ｙｙｙ　 （：Ｄｎｍｔ１）［ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１１，１０８（２２）Ｊ］．　　　　　　 ９０５５０５９．９－ ［］，ｅａ３ａｎｉｅｌＦＩＣｈｅｒｕｂｉｎｉＫ，ＹｕｒｅｌＬＳ，ｔｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｅｉｅｎｅｔｉｃ　　Ｄ　　　　　　ｇｐｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｔｉｏｎｒｅｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＤＮＡ　ｍｅｔｈｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓｉｎｃａｎｃｅｒ　　　　　ｐｐｙ ：［］，（）７７８７．６６Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２０１１，１１７４－［］：４ｏｕｌｋｓＪＭ，ＰａｒｎｅｌｌＫＭ，ＮｉｘＲＮ，ｔｌ．Ｅｉｅｎｅｔｉｃｄｒｕｄｉｓｃｏｖｅｒｅａ　Ｆ　　　　　ｐｇｇｙ　 ［］，ｔａｒｅｔｉｎＤＮＡ　ｍｅｔｈｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓＪ．ＪＢｉｏｍｏｌＳｃｒｅｅｎ２０１２，１７　　ｇｇｙ　（）：１１７．２－ ［］，ｅａ５ａｎＪＨｕａＳ，ＨｅＸ，ｔｌ．ＤＮＡｍｅｔｈｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓａｎｄｍｅｔｈｌ　－　Ｌ　　　　　ｙｙ ｂｉｎｄｉｎｒｏｔｅｉｎｓｆａｍｍａｌｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｈｓｉｎ　ｏ　ｍ　Ｓｇｐｐｙ　（），：（）０１０，４２４４３５２．２２２Ｓｈａｎｈａｉ－ｇ［］６ａｓｃｈｏｓＫ，ＡｌｌｄａＭＪ．Ｅｉｅｎｅｔｉｃｒｅｒｏｒａｍｍｉｎｏｆｈｏｓｔｅｎｅｓｉｎ　Ｐ　　　　　ｙｐｇｐｇｇｇ　　 ［］，ｖｉｒａｌａｎｄｍｉｃｒｏｂｉａｌａｔｈｏｅｎｅｓｉｓＪ．ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌ２０１０，１８　　　　ｐｇ（）：４１０３９４７．４－ ［］７ｅｒｃｅＺ，Ｐａｌｉｗａｌａ．Ｅｉｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｈｅａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ－　Ｈ　　　　ｇｐｇｐ　 ：［］ｃｉｎｏｍａｈｏｗｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｅｉｅｎｏｍｅＪ．　　　　　ｐｇ ：，（）５１．５６ＭｕｔａｔＲｅｓ２０１１，７２７３－　 ）中观察到包括Ｅ细胞癌（ＳＣＣＨＮ－钙粘蛋白在内的多个基因的超甲基化，进一步证实ＨＮＳＣＣ细胞系中异位表达的Ｅ６是介导宿主甲基化改变的分子。 ＮＡ甲基化与急性病毒感染３　Ｄ ．１　ＤＮＡ甲基化与流感病毒感染　流行性感冒病３ ，是引起呼吸道感染的一类重毒（ｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓＩＶ）Ｉ　要病原体，具有传播速度快、传染性强的特点，其中最常见的是甲型流感病毒，由于抗原变异性较高，已产生多种新的抗原型病毒，大大减弱了已有流感疫苗的保护效果。甲型流感病毒，特别是近年来报道的高致致死率高达４病性禽流感Ｈ５Ｎ１和禽流感Ｈ７Ｎ９，０％ 引起了全社会的恐慌；加之季节性流感时有０％，～６ 暴发，流感已成为重要的公共卫生应急问题，引起了全球的广泛关注。流感病毒进入机体后，可导致宿主多种细胞因子和趋化因子的过度分泌，由细胞因子介导的炎症反应与流感病毒的致病机制息息相关。已知甲型流感病毒通过对ＤＮＡ甲基化的影响诱导炎症 ［８［０］］１９－ 。Ｍ分因子Ｉ６和Ｉ３ＬＬ２的表达１ｕｋｈｅｒｅｅ等２－－ｊ 析了甲型流感病毒感染前后２４个炎性基因的启动子甲基化状况，发现其中７个出现甲基化水平改变，且不同亚型病毒株由于致病力不同，引起的甲基化变化程度也不尽相同，高致病性禽流感Ｈ５Ｎ１禽流感病毒 导致表达Ｌ７Ｃ和ＩＬ３基因显示出显著低甲基化，１１Ｉ－－增加，是Ｈ５Ｎ１病毒高致病性的原因之一。另外，ＶＩ 感染期间引起炎症反应的重要因子环氧合酶－２（ＣＯＸ－）的产生同样也与Ｄ在感染早期，２ＮＡ甲基化行为有关： 引起ＮＭＴ３ａ和ＤＮＭＴ３ｂ的表达出现大幅下调，Ｄ ＲＥＢ转录因子结合位点上的ＣＣＧ发生去甲基化，ｐ （下转第２１９页） ，，，，江苏预防医学２０１７年３月第２８卷第２期　ｉａｎｓｕＪＰｒｅｖＭｅｄＭａｒｃｈ２０１７Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．２Ｊ　　　ｇ·２１９· ／汞质量浓度范围为６经校正为．８９～２５２．８０μＬ，ｇ ／．００５０．３７０ｍ０９人，～ｇｇ肌酐。汞中毒病例多为女性（，。占６年龄多为２占６９．２％）１３０岁（９人，９．２％） ～ ＮＡ结构的完整性。汞可以通过呼吸道或者直接接Ｄ 触皮肤进入人体，经过血液循环进入各器官，在体内主要分布于肾脏。通过尿液排出的汞占总排出汞量 ［］的７０％１。原子吸收和原子荧光法是传统的尿汞检 测方法，但是样品前处理繁琐、汞损失大、试剂消耗大、检测时间长。以直接测汞仪检测尿汞浓度，无需加入化学试剂，检测快速、准确、重复性好、检出限低。本研究建立了直接测汞仪检测尿汞含量的方法，并且对苏州某医院送检疑似汞中毒病例尿样进行检测。建议未来可在有条件的基层进行推广，为汞中毒临床诊断和治疗提供实验室依据。 参考文献 ［］林炜栋，周钢，等．江浙沪皖地区１尿１８～２２周岁男性血镉、　潘畅， 图１　直接法检测汞含量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 曲线（）：］汞参考区间探讨［检验医学，２０１３，２８３０３０５．２Ｊ．２－ ［］李连重，申振元，等．化妆品使用人员７２６例尿汞含量调查　娄淑艳， ［］（）：职业与健康，Ｊ．２００６，２２１８４７８．１ ［］李秋营，路小婷，等．冷原子吸收法和原子荧光法对人群尿３　张玲， （）：］汞测定结果的比较［山西医药杂志，０１０，３９７９８９９．５Ｊ．２５－［］周荣荣，丁凤兰，等．恒温消解－原子荧光法测定尿中总４　陈建文， （）：］汞的研究［中国卫生检验杂志，１００７，１７８４３６４３７．１Ｊ．２－［］］宋金卿．尿汞测定及其条件优化［职业与健康，００６，５Ｊ．２　周荣国， （）：２２５３４６４７．３－ 彭海燕收稿日期：０１６－１１－１７　编辑：２ ３　讨论 汞是一种有毒的重金属元素，熔沸点较低，是唯一在常温下呈液态的金属元素；其原子蒸气压较高，极易原子化，在常温常压下即可挥发到空气中。汞对人体危害较大：一方面，汞易与蛋白质及酶类结合，破坏其结构与功能造成细胞损伤；另一方面，汞离子可以通过与氨基、羟基或与碱基等核酸官能团络合，破坏（上接第１７５页） ［］ｅａ８ｉｅＱ，ＣｈｅｎＬ，ＳｈａｎＸ，ｔｌ．ＥｉｅｎｅｔｉｃｓｉｌｅｎｃｉｎｏｆＳＦＲＰ１ａｎｄ　　Ｘ　　　　　ｐｇｇ　 ｈｅａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓＸｒｏｔｅｉｎｅｎｈａｎｃｅｓｈｅａｔｏｍａｃｅｌｌｔｕＳＦＲＰ５ｂ－　　　　　　　　ｐｐｐｙ　，ｍＪ］．ＩｎＪＣａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｈ　Ｗｎｔｓｉｎａｌｉｎａｔｈｗａｏｒｉｅｎｉｃｉｔ　　　ｇｇｇｐｙ［ｇｙ　　 （）：６２０１４，１３５３３５４６．６－［］ｅａ９ｔｌ．ＨＢｘｉｎｄｕｃｅｓｈｏｍｅｔｈｌａｔｉｏｎｏｆｅｅＳＭ，ＬｅｅＹＧ，ＢａｅＪＢ，　　　　　Ｌ　　　ｙｐｙ ｄｉｓｔａｌｉｎｔｒａｅｎｉｃＣＧｉｓｌａｎｄｓｒｅｕｉｒｅｄｆｏｒａｃｔｉｖｅｅｘｒｅｓｓｉｏｎｏｆｄｅ－　　　　　　　　　ｇｐｑｐ［］ｖｅｌｏｍｅｎｔａｌｒｅｕｌａｔｏｒｓＪ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１４，１１１　　　　　　　ｐｇ（）：９２６５５５５６０．９－ ［］１０ｉｌｌｅｒＨＨ，ＡＥ，ＢａｎａｔｉＦ，ｔｌ．ＷｉｌｄｔｅＨＢｘａｎｄｔｒｕｎｃａｔｅｄｅａ　　　　　　Ｎ　　ｙｙｐ　 ：ＨＢｘＰｌｅｉｏｔｒｏｉｃｒｅｕｌａｔｏｒｓｄｒｉｖｉｎｓｅｕｅｎｔｉａｌｅｎｅｔｉｃａｎｄｅｉｅ　　　　　－ｐｇｇｑｇｐｇ　ｅｔｉｃｓｔｅｓｏｆｈｅａｔｏｃａｒｃｉｎｏｅｎｅｓｉｓａｎｄｒｏｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＢＶｓｎａ　　　　　　　－－ｐｐｇｐｇ ［］，（）：ｏｃｉａｔｅｄｎｅｏｌａｓｍｓＪ．ＲｅｖＭｅｄＶｉｒｏｌ２０１５，２６１７３．５ｓ７　　　－ｐ ［］１１Ｙ，ＭａｏＲ，Ｙａｍ　Ｒ，ｔｌ．ＴｒａｎｓｃｒｉｔｉｏｎｏｆｈｅａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｈａｎｅａ　Ｚ　　　　　　ｐｐｇ　 ｃｌｏｓｅｄｃｉｒｃｕｌａｒＤＮＡｉｓｒｅｕｌａｔｅｄｂＣＧ　ｍｅｔｈｌａｔｉｏｎｃｏｖａｌｅｎｔｌ　　　　　ｇｙｐｙｙ　　［］，（）：ｄｕｒｉｎｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎＪ．ＰＬｏＳＯｎｅ２０１４，９１０１１０４４２．ｅ　　ｇ　 ［１２］ｏｕｎｂｌｏｏｄＢ，ＲｅｉｃｈＮＯ．ＴｈｅｅａｒｌｅｘｒｅｓｓｅｄＨＩＶｎｅｓ１ｇｅ　Ｙ　　　　－ｇｙｐ　 ，２：ｒｅｕｌａｔｅＤＮＭＴ１ｅｘｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｉｅｎｅｔｉｃｓ００８，３（３）　ｇｐｐｇ４９５６．１１－ ［］１３ｉｏｎＭ，ＪａｒａｍｉｌｌｏｒｅａｕｉｚＤ，ＭａｒｔíｎｅｚＡ，ｔｌ．ＨＩＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆｈｕ　Ｐ　－　－　　　　　 ｍａｎｒｅｕｌａｔｏｒＴｃｅｌｌｓｄｏｗｎｒｅｕｌａｔｅｓＦｏｘ３ｅｘｒｅｓｓｉｏｎｂｉｎ－　　　　　ｇｙｇｐｐｙ　　ｃｒｅａｓｉｎＤＮＭＴ３ｂｌｅｖｅｌｓａｎｄＤＮＡ　ｍｅｔｈｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＦＯＸＰ３　　　　　ｇｙ　 ［］，（）：２ｅｎｅＪ．ＡＩＤＳ２０１３，２７１３０１９０２９．２－ｇ ［］ｅａ１ｔ１４ｕｚｚｉＡ，ＭｏｒｅｔｔｉｎｉＦ，ＧａｚａｎｅｏＳ，ｔｌ．ＨＩＶａｔｉｎｄｕｃｅｓＤＮＭＴ　－　Ｌ　　　　　 ｅｒｏｖｅｒｘｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｈｍｉｃｒｏＲＮＡｄｓｒｅｕｌａｔｉｏｎｉｎＨＩＶｅｌａｔ－－－　　　　　ｐｇｙｇ［］，（）：ｅｄｎｏｎｈｏｄｋｉｎｌｍｈｏｍａｓＪ．ＩｎｆｅｃｔＡｅｎｔＣａｎｃｅｒ２０１４，９１　　　　　ｇｙｐｇ１１８．１－ ［］ｅａ１５ｒｏｓｓＡＭ，ＪａｅｅｒＰＡ，ＫｒｅｉｓｂｅｒＪＦ，ｔｌ．ＭｅｔｈｌｏｍｅｉｄｅＡ－　－ｗ　Ｇ　　　ｇｇｙ　 ｎａｌｓｉｓｏｆＣｈｒｏｎｉｃＨＩＶＩｎｆｅｃｔｉｏｎＲｅｖｅａｌｓＦｉｖｅｅａｒＩｎｃｒｅａｓｅｉｎ－Ｙ　　　　　　　　ｙ ］，ＢｉｏｌｏｉｃａｌＡｅａｎｄＥｉｅｎｅｔｉｃＴａｒｅｔｉｎｏｆＨＬＡ［Ｊ．ＭｏｌＣｅｌｌ　　　　　　ｇｇｐｇｇｇ　 （）：１２０１６，６２２５７６８．１－ ［］，１６Ｒ，ｔｌ．ＥｉｅｎｅｔｉｃｒｅｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥａｕｒｓｏｎＪＫｈａｎＳ，Ｃｈｕｎｅａ　Ｌ　　　　　　－ｐｇｐｇ　 ［］ｃｈｕｍａｎａｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ１６Ｅ７ｐｒｏｔｅｉｎＪ．Ｃａｒｃｉｎｏｅｎａｄｈｅｒｉｎｂ－　　　ｐｐｇｙ　，（）：ｅ９ｓｉｓ２０１０，３１５１８２６．９－ ［］，１７ｔｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｖａｌｉｅｃｈｎｅｒＭ，ＦｅｎｔｏｎＴ，ＷｅｓｔＪｅａ　Ｌ　　　　　　　－ ｄａｔｉｏｎｏｆＨＰＶ－ｍｅｄｉａｔｅｄｈｅｒｍｅｔｈｌａｔｉｏｎｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｕａ－　　　　　　　　ｙｐｙｑ ［］，，（）：ｍ２ｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａＪ．ＧｅｎｏｍｅＭｅｄ２０１３５２７２７７３６．２－　　　 ［］１８Ｂ，ＺｈａｏＲ，ＳｕｎＹ，ｔｌ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｘｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｒｅｕａｎｅａ６ｅ　Ｔ　　　　　－－ｐｇｇ　 ｌｅｉｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｒｅｓｏｎｓｅｔｏｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｉｎａｔｅｄｂ－　　　　　　　　ｙｐｇｐ　 ，：ｆｅｃｔｉｏｎｏｒｄｓＲＮＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ２０１１，４８（８）　　　　００１００８．１１－ ［］１９ｉＷ，Ｓｕｎ　Ｗ，ＬｉｕＬ，ｅａ３ｆａｃｔｏｒｔｌ．ＩＬ２：ａｈｏｓｔｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒ　Ｌ　　　－　　ｐｙ　 ａｂｅｒｒａｎｔｅｉａａｉｎｓｔｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒａｌｒｅｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｕｒｅｕｌａｔｅｄｂ－　　　　　　　ｇｐｐｇｙｐ　 ［］ｉｎｆｌｕｅｎｚａＡｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎＪ．ＪＩｍ－ｎｅｔｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｄｕｒｉｎｅ　　　　　　ｇｇ　，（）：ｍ５ｕｎｏｌ２０１０，１８５９０５６０６５．５－ ［］２０ｕｋｈｅｒｅｅＳ，ＶｉａｔＶＣ，ＣｈａｋｒａｂａｒｔｉＡＫ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｉｎｆｌｕｅｎ－　Ｍ　　　　　ｊｐ ａＡｖｉｒｕｓｅｓｃａｕｓｅｓｃｈａｎｅｓｉｎｒｏｍｏｔｅｒＤＮＡ　ｍｅｔｈｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｚ　　　　　　　　　－ｇｐｙ ，ｆｌａｍｍａｔｏｒｅｎｅｓ［Ｊ］．ＩｎｆｌｕｅｎｚａＯｔｈｅｒＲｅｓｉｒＶｉｒｕｓｅｓ２０１３，７　　　ｙｇｐ　（）：９６７９８６．９－ ［］２１ａｎＪＬ，ＨａｏＱ，ＬｉｕＬ，ｔｌ．Ｅｉｅｎｅｔｉｃｃｈａｎｅｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｅａ　Ｆ　　　　　　ｇｐｇｇｙ　 ＭｉｃｒｏＲＮＡ　ｍｉＲ２９ａｃｔｉｖａｔｅｃｃｌｏｏｘｅｎａｓｅ２ａｎｄｌａｍｂｄａ１ｉｎｔｅｒ　　　－－ｙｙｇ［］，：ｆｅｒｏｎｒｏｄｕｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎＪ．ＪＶｉｒｏｌ２０１２，８６（２）　　　　ｐｇ　０１００２０．１１－ ［］２２ｏｍｅｓＡＶ，ＤｅｓｏｕｚａｍｏｒａｉｓＳＭ，ＭｅｎｅｚｅｓｆｅａｉｌｈｏＳＬ，ｔｌ．Ｄｅｍ－　Ｇ　　　　－　　 ｅｒｔｈｌａｔｉｏｎｒｏｆｉｌｅｏｆｔｈｅＴＮＦｏｍｏｔｅｒｅｎｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ－αｐ　　　　　　　　ｙｐｇ］ｈｉｈｅｘｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｉｓｃｔｏｋｉｎｅｉｎＤｅｎｕｅｖｉｒｕｓａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ．Ｊ　　　　　　　　ｇｐｙｇｐ ，（）：ＭｅｄＶｉｒｏｌ２０１６，８８８１２９７３０２．１　－ 收稿日期：彭海燕０１７－０２－０６　编辑：２