β内酰胺类抗菌药使用及注意事项

*β-内酰胺类抗生素简介Introductionofβ-lactamantibiotics*内容β-内酰胺类抗生素的分类各类特点及我院品种β-内酰胺类抗生素的细菌耐药β内酰胺类的过敏反应*β-内酰胺抗生素的分类青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)非典型β-内酰胺类碳青霉烯类(Carbapenem)单环类(Monobactam)β-内酰胺酶抑制剂(β-lactamaseinhibitors)β-内酰胺环*青霉素类的结构及分类6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid,6-APA）青霉素G耐酶青霉素（新青霉素）苯唑西林氯唑西林甲氧西林氨苄西林类氨苄西林阿莫西林抗假单胞菌青霉素替卡西林美洛西林哌拉西林*药品规格半衰期给药频率给药剂量给药途径PPB原形肾清除透析清除备注青霉素钠80U/400万U30min2-4次/d200-2000万U/dImivgtt45-65%60-90%HD清除，CAPD无影响Ccr<50ml/min时减量氨苄西林钠0.5g60-90min2-4次/d4-8g/dImIvivgtt20-25%70%(iv)HD清除，CAPD无影响Ccr<50ml/min时减量美洛西林钠0.5g60-90min3-4次/d2-6g/dImivivgtt42%50-55%肾功下降需减量；用GNS或GS溶解阿莫西林钠克拉维酸钾0.6g/1.2g(4:1)60-70min3-4次/d3.6-4.8g/dIvivgtt17-20%60%/50%HD清除，CAPD无影响Ccr<30ml/min时减量必须用NS溶解哌拉西林钠2.0g36-72min2-4次/d4-24g/dIvivgtt17-22%49-68%HD清除Ccr<40ml/min时减量哌拉西林钠他唑巴坦钠2.25g/4.5g(8:1)42-72min2-4次/d13.5gIvivgtt30-40%69%/80%HD(31%/39%)CAPD(5%/12%)Ccr<40ml/min时减量*通用名商品名剂型规格用法用量阿莫西林阿莫仙胶囊剂0.25g×240.25-0.5gtid阿莫西林克拉维酸钾安奇片剂/颗粒剂0.25g/62.5mg×101＃tid我院口服青霉素类品种*头孢菌素类的结构7-氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporanicacid,7-ACA）*头孢菌素类的分类(Cephalosporins)一代头孢菌素头孢噻吩，头孢唑啉二代头孢菌素头孢孟多，头孢呋辛，头孢克洛头霉素类（Cephamycins）：头孢西丁，头孢替坦三代头孢菌素头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮四代头孢菌素头孢吡肟，头孢匹罗氧头孢烯类（Oxacephems）拉氧头孢，氟氧头孢*头霉素的结构头孢美唑头孢菌素*氧头孢烯的结构氟氧头孢头孢菌素类*药品规格半衰期给药频率给药途径PPB原形肾清除透析清除备注头孢唑啉钠先锋Ⅴ号0.5g1.4-1.8h2-6g/d,分2-4次Imivivgtt74-86%80-90%HD清除，CAPD无影响Ccr<50ml/min时减量头孢拉定钠泛捷复/英索力0.5g/1.0g1h2-4g/d分4次ImIvivgtt6-10%>90%HD及CAPD清除Ccr<50ml/min时减量头孢替胺锋替新1.0g0.6-1.1h0.5-2g/d分2-4次Ivivgtt8%60-75%(6h)肾功下降者需减量头孢咪诺1.0g2.5h1gbidIvivgtt90%(12h)肾功下降者需减量氟氧头孢氟吗宁1.0g40-70min1-2g/d,分2次Ivivgtt85％肾功下降者需减量*药品规格半衰期用法用量给药途径PPB原形肾清除透析清除备注头孢曲松钠罗氏芬1.0g8h1-2gqdImivivgtt85-95%50%HD,CAPD不能清除Ccr<5ml/min剂量应<2g头孢哌酮钠先抗0.5g2h1-2gbidImivivgtt70-94%25％HD可清除肾功下降者无需调量头孢地嗪钠高德1.0g2.5h1-2gbidImivivgtt81-88%51-94%(48h)Ccr<30ml/min减量；NS溶解头孢他啶英贝齐/先定1.0/0.5g1.5-2.3h2-6g/d分2-3次ivivgtt5-23％84-87％（24h）HD可清除肾功下降者需减量头孢唑肟益左欣0.5g1.7h2-6g/d分2-3次Ivivgtt30％80%(24h)Ccr<80ml/min需调量头孢匹胺钠斯壮1.0g4.5h1-2g/d分2次Ivivgtt23％(24h)严重肾功障碍需调药头孢吡肟(悦康凯欣/马斯平)0.5g/1.0g2h1-2gbidIm(深部)ivgtt20％85％HD可清除,CAPD不能Ccr<60ml/min需调量硫酸头孢噻利丰迪0.5g2.8h1-2g/d分2次Ivivgtt99%肾功下降者需减量*药品规格F半衰期给药频率PPB代谢排泄透析清除备注头孢氨苄(美丰)0.25g×2090%2.7h0.5-1.0gbid10-15%不代谢80%肾排(24h)HD,CAPD可清除头孢拉定(泛捷复)0.25g×241h0.25-0.5,qid6-10%很少99%肾排(24h)HD,CAPD可清除肾功低下者减量头孢克洛(希刻劳)0.25g×60.5-1h0.25gtid25%代谢15%85%肾排(8h)HD可清除肾功低下者减量头孢丙烯(施复捷)0.25g×695%1.3h0.5-1g/d，分1-2次36%肾排为主HD可清除Ccr<30ml/min,剂量减半头孢克肟片(康哌)0.1g×640-50%3-4h0.1gbid65%50%肾排(24h)HD,CAPD不能有效清除严重肾功障碍需减量头孢地尼胶囊(全泽复)0.1g×1016-21%1.6-1.8h0.3gbid60-70%不代谢原形肾排严重肾功障碍需减量头孢妥仑匹酯片(美爱克)0.1g×101.2-1.5h0.2gbid不代谢20％*碳青霉烯类的结构亚胺培南帕尼培南美罗培南青霉素*单环类(Monobactam)氨曲南*β-内酰胺酶抑制剂(β-lactamaseinhibitors)他唑巴坦克拉维酸舒巴坦*药品规格半衰期给药频率给药途径PPB肾排透析清除备注亚胺培南西司他汀钠（泰能））0.5g/0.5g1h1-2g/d,分3-4次ivgtt20%/40%70%HD可清除Ccr<70ml/min时减量帕尼培南倍他米隆（克倍宁）0.5g/0.5g1.0/0.59h1-2g/d,分2-3次ivgtt6%/73%>90%美罗培南（美平/倍能）0.5g1h0.5g-1gtidivgtt2%70%HD可清除Ccr<50ml/min时减量氨曲南（稳可信）0.5g1.5-2h2-6g/d,分2-3次ImIvivgtt40-65%60-70%HD，CAPD可清除Ccr<30ml/min时减量头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深/海舒必/普德欣）0.5g/0.5g1g/0.5g1.7h/1h2-4g/d分2次Imivivgtt70-93%/38%25%/84%HD可清除Ccr<30ml/min时舒巴坦减量*β内酰胺类抗生素的细菌耐药产生β内酰胺酶青霉素结合蛋白（Penicillin-bind-protein，PBP）改变细菌体内外排系统细菌通透性下降*耐药机制－产生β内酰胺酶第一个β内酰胺酶是TEM-1，在上世纪60年代初期从希腊病人Temoniera的血培养中分离得到，它是通过质粒和转座子介导的，很容易扩散到其他细菌另一个常见的质粒介导的β内酰胺酶是SHV-1，它在绝大多数肺克中是染色体编码的，但在大肠埃希菌通常是由质粒介导的此后很多新的β内酰胺类抗生素开发上市，然而，随着一种新的抗生素的应用，一种新的β内酰胺酶就会出现，从而产生对它的耐药由于使用和过度使用β内酰胺抗生素而出现的抗生素选择压力使得各种新型β内酰胺酶出现JoumanaNSamaha-Kfoury,GeorgeFAraj.BMJ,2003,327(11):1209*β内酰胺酶的合成与转移方式β内酰胺酶的合成可以是染色体介导的（固有的），如铜绿假单胞菌，也可以是质粒介导的（可诱导的），如气单胞菌、金葡菌质粒是细菌耐药扩散的主要原因，因为它们在G-菌间通过接合转移，在G+菌间通过噬菌体转导而实现转移*β-内酰胺酶的分类按生化和功能特点分类（Bush-Jacoby-Medeiros，1995）分子分类活性中心Group1头孢菌素酶，不能被克拉维酸抑制（AmpC)C丝氨酸残基Group2（2a-2f）青霉素酶，头孢菌素酶，均能被克拉维酸抑制A,DGroup3金属β-内酰胺酶B锌离子Group4青霉素酶，不能被克拉维酸抑制*超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrumβ-lactamase，ESBLs）β-lactamasesthatcapableofconferringbacterialsresistancetothepenicillins;first-,second-,third-generationcephalosporins;andaztreonam(butnotthecephamysinsandcarbepanams)byhydrolysisoftheseantibioticsandwhichareinhibitedbyβ-lactamasesinhibitorssuchasclavulanicacidJoumanaNSamaha-Kfoury,GeorgeFAraj.BMJ,2003,327(11):1209*超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrumβ-lactamase，ESBLs）TheincidenceofESBLsvarieswithgeographicallocationandtime.InLebanon,theincidenceofESBLsincreasedapproximatelytwofoldatamajortertiaryhospital,theAmericanUniversityofBeirutMedicalCenter,between1998and2002,forbothEcoli(3%v5%)andKpneumoniae(6.4%v13%).IntheUSAtheincidenceinEnterobacteriacaerangesfromzeroto25%,andinEuropetheincidenceis23-25%forKlebsiellasppand5.4%forEcoli.JoumanaNSamaha-Kfoury,GeorgeFAraj.BMJ,2003,327(11):1209*超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrumβ-lactamase，ESBLs）ESBLs主要是由在TEM或SHV的活性位点突变而来的由产ESBLs的G-杆菌引起的院内暴发感染有报道，主要是由于三代头孢的广泛应用和不合理应用带来的产ESBLs的细菌绝大多数是大肠埃希菌和肺克，其他的如肠杆菌属、沙门氏菌属、摩根氏菌属、变形杆菌属、粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞菌*超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrumβ-lactamase，ESBLs）产ESBLs细菌与多药耐药有关，因其他耐药机制的基因也存在于与ESBLs基因相同的质粒上因此产ESBLs细菌对喹诺酮类、氨基糖苷类和复方新诺明也表现为耐药，复方β-内酰胺酶抑制剂体外敏感性比单药高，但其体内活性有待验证*ESBLs的用药选择一般选用亚胺培南治疗产ESBLs菌株，如果体外对喹诺酮类、氨基糖苷类敏感也可选用，此外也可选用复方β-内酰胺酶抑制剂如阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦，尽管缺乏临床应用证据尽管头霉素类如头孢西丁、头孢替坦体外对其敏感，但不推荐使用*OccurrenceofESBL&Amp-Cb-lactamases&susceptibilitytonewerantimicrobialagentsincomplicatedUTIG-杆菌耐药机制包括产ESBLs，产AmpC，泵出机制，细胞外膜孔道蛋白缺失对三代头孢的耐药机制中产ESBLs和产AmpC是最常见的AmpC对窄谱、广谱、复方制剂及氨曲南均耐药，AmpC1很少被克拉维酸所抑制但可被氯唑西林抑制NeelamTaneja,PoojaRao,JitenderArora,etc.IndianJMedRes.2008,1:85-88*前瞻性，历时5个月（2003.1-5）怀疑尿路感染的病人尿标本（清洁中段尿、导尿管尿、耻骨弓上及肾造口术标本）纳入标准细菌数量：中段尿>105cfu/ml，其余标本>103cfu/mlHDRU（highlydrugresistanturopathogens）Gram-negativebacilliresistanttothird-generationcephalosporins(cefotaxime/ceftazidime),ciprofloxacinandgentamicin/amikacin实验目的测定ESBLandAmpCphenotype.进行药敏试验*实验结果尿标本：9072份分离尿路病原体1979份（21.8％）其中438份（22.1％）为HDRU大肠埃希32.6％，克雷伯16.6％，铜绿28.5％*对205份连续HDRU者进行测定产ESBLs者75份（36.5％）克雷伯20/39（51.2％），大肠埃希31/77（40.2％），肠杆菌属7/21（33.4％），铜绿假单胞12/43（27.9％）药敏试验（耐药率）产ESBLs者：哌拉西林（93.1%),阿莫西林克拉维酸(93.4%),氨曲南（79.4％），头孢吡肟（76.7％），氨苄西林舒巴坦（76.7％），替卡西林（60.2％）。最有效的抗菌药为亚胺培南（8.2％），哌拉西林他唑巴坦（9.5％），头孢他啶克拉维酸（23.2％）不产ESBLs者：哌拉西林（90.9%),阿莫西林克拉维酸(90.9%),氨曲南（78％），头孢吡肟（78％），替卡西林（75.7％）。与产ESBLs者相比，亚胺培南（11％），哌拉西林他唑巴坦（31.06％），头孢他啶克拉维酸（49.2％）140份能被哌拉西林他唑巴坦所抑制，其中66份也能被克拉维酸所抑制，即为产ESBLs菌*金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase)β内酰胺酶大部分是活性部位带丝氨酸残基的酶类，也有一小部分是活性部位为金属离子的酶类，称为金属β-内酰胺酶，归于β内酰胺酶第Ⅲ类三个亚型3a、3b、3c3a主要作用于青霉素类和头孢菌素类，对碳青霉烯的水解作用弱3b主要针对于碳青霉烯类，多来自气单胞菌属、黄杆菌属和洋葱伯克霍尔德菌属3c主要产自军团菌，对氨苄西林、头孢噻啶作用强金属酶不仅对β内酰胺酶抑制剂的敏感性差而且也能水解包括碳青霉烯类在内的一大类β内酰胺抗生素*金属内酰胺酶对不同抗生素的相对水解能力产酶细菌亚胺培南美罗培南头孢噻肟氨苄西林氨曲南青霉素铜绿假单胞++++-+脆弱拟杆菌++++-嗜水气单胞菌++++--军团菌++-+嗜麦芽单胞菌+++-+芳香黄杆菌++++沙雷菌++-+-++表示该抗生素能被金属酶水解，-表示不能被水解*耐药机制－青霉素结合蛋白改变耐甲氧西林的金葡菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)产生了对所有β内酰胺类抗生素的亲和力都很低的高分子量的PBP而获得耐药性*耐药机制－细菌体内外排泵在抗生素发挥作用以前，外排泵就把它们从作用部位转运出去了铜绿假单胞菌、大肠杆菌、淋病奈瑟菌对β内酰胺类抗药性的一个重要机制*耐药机制－细菌通透性下降细菌外膜上有一些高渗透膜孔蛋白，抗生素可通过这些孔道进行细菌体内铜绿假单胞菌缺乏典型的高渗透膜孔蛋白，对多种抗生素具有内源性的耐药性*β内酰胺类应用注意事项青霉素与头孢菌素的交叉过敏低凝血酶原血症戒酒硫反应*过敏反应美国儿科学会推荐为青霉素过敏病人开具头孢菌素的证据支持AReviewofEvidenceSupportingtheAmericanAcademyofPediatricsRecommendationforPrescribingCephalosporinAntibioticsforPenicillin-AllergicPatients.MichaelE.Pichichero.Pediatrics.2005;115（4）;1048-1057*青霉素或头孢菌素过敏病人如果不是由IgE介导的、反应不严重的，再次应用同种药物或相关药物时是安全的。只有IgE介导的反应才会随时间而变得更严重，导致过敏反应IgE介导的反应表现为：支气管痉挛、血管性水肿、低血压、荨麻疹或痒疹。如果皮疹是非荨麻疹或非瘙痒性的，则不是由IgE介导的，再次应用同一种药物出现相同皮疹的危险性不会增加*如果病人符合IgE介导的、严重的青霉素过敏史，在应用β内酰胺环的7位侧链相似的头孢菌素（如头孢噻啶、头孢噻吩、头孢西丁）时应小心如果使用氨苄西林或阿莫西林后出现过敏反应，则在应用具有相似侧链的头孢菌素（头孢氨苄、头孢拉定、头孢曲松、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯）时需小心其他不同侧链的头孢菌素在青霉素或阿莫西林过敏的病人中发生过敏的可能性并不比不过敏的人更高*非IgE介导的对青霉素发生不良反应的病人可以应用头孢菌素，如Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型或特发性反应如溶血性贫血、血清病、接触性皮炎，或者是麻疹样皮疹，或者斑丘疹*当病人有青霉素过敏史时，建议详细询问信息的真实性，因为药物发生非免疫性的不良反应很常见，如腹泻、呕吐或非特异性皮疹青霉素皮试对于精确鉴别过敏病人是有用的，对于临床高敏病人有60％的预测性头孢菌素引起的过敏或免疫介导的反应发生率为小于1％-3％，即使病人对青霉素并不过敏*无法预测对青霉素产生IgE抗体的病人，在应用头孢菌素的病人中也无法辨别真正的IgE引起的免疫反应与特发性反应，在真正的青霉素过敏（IgE）病人中也不可能预测由IgE介导的头孢菌素反应就增加*在青霉素过敏病人中因产生交叉反应抗体而出现的头孢菌素过敏发生率，是与头孢菌素与青霉素或阿莫西林的侧链的相似性相关的对于一代头孢而言，相关的危险性增加0.4％，而AAP推荐的用于鼻窦炎和急性中耳炎的头孢呋辛、头孢泊肟和头孢地尼的危险性几乎为0*对一种头孢菌素过敏的病人可能不应该再使用头孢菌素了，然而当使用一种侧链不相似的不同的头孢菌素时，发生过敏反应的危险性似乎是非常低或者不存在的青霉素皮试不能预测头孢菌素过敏，除非侧链相同，即便如此，检测交叉反应IgE抗体也不能预测一个准确的临床反应头孢菌素皮试对检测皮试用药或有相似侧链的头孢菌素产生的IgE抗体是有用的头孢菌素过敏是罕见的，没有证据证明青霉素过敏病人中头孢菌素过敏的危险性升高，更无小儿因用头孢菌素而致过敏性休克死亡的案例*从法医学的观点看，青霉素过敏病人中发生头孢菌素过敏的巧合也是有的，但主要是第1代头孢菌素,且发生率约0.5%,而无证据表明第2、3代也如此。故AAP制定的“急性细菌性鼻窦炎治疗指南”中,特别提出如患者对青霉素类过敏,可推荐使用第2、3代头孢菌素。*小结β-内酰胺类抗生素的分类青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类碳青霉烯类单环类β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类抗生素的细菌耐药β内酰胺类的过敏反应*