FENO检测在呼吸道疾病诊治中的应用进展 重要

3354史堡医堂苤查!!!兰生!!旦!!旦箜丝鲞箜堡翅堕型!丛旦』鱼堕堕：盟!!!璺!!三!!t!Q!垒：!!!：丝，型!：丝呼出气一氧化氮检测在呼吸道疾病诊治中的应用进展李娜嘉林江涛呼出气一氧化氮(FeNO)检测是近年发展起来的一项新的气道无创炎症检测技术，具有定量、非侵袭性、简单易用和安全的优点，并有较高的特异性和敏感性⋯。美国胸科学会／欧洲呼吸病学会(ATS／ERS)2005年发表了FeNO检测的标准规程"J，并在2009、2011年再次肯定了FeNO作为气道炎症标志物的价值¨⋯。许多国家相继开展了FeNO的检测，2006年全球哮喘创议(GINA)将FeNO纳入哮喘管理 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 中”1，2008年中华医学会呼吸病学分会将其列入《支气管哮喘防治指南》L6j。现就FeNO在呼吸道疾病诊治中的应用进展综述如下。一、FeNO检测的意义长期以来，一氧化氮一直被当作一种环境污染物，直到最近几十年，其作为一种生物介质在动物和人体中具有的重要临床意义才逐渐被认识。人体呼气中的一氧化氮产生于气道上皮细胞，一氧化氮在肺脏／气道中的功能和作用显示其作为一种血管扩张因子、支气管扩张因子、神经递质和炎症介质发挥了重要作用一J。在过去的20余年中，FeNO检测领域取得了显著进展。值得注意的是，在1993年有学者首次报道了哮喘患者FeNO水平增高捧-，引起了国内外的广泛关注。目前为止，大规模人群研究已经确认了多种可能影响FeNO水平的混杂因素，其中包括性别、年龄、身高等。在儿童，年龄与FeNO之间存在明确的正相关，而性别与之无关。9o；在成年受试者中，身高和FeNO独立相关¨⋯，男性比女性FeNO水平高口“，也有研究认为无显著性别差异¨⋯；老年人群的FeNO值高于非老年人群¨⋯；并有研究的观察结果表明，特应性个体的FeNO水平较高11“，而吸烟者的FeNO则通常较低”j。另外，有研究发现中国健康人群的FeNO检测值比韩国人群的研究结果低，而比欧美人群研究结果高¨“。这些差异除考虑人种、生活环境外，饮食因素或许是很重要的一个方面。高盐或高亚硝酸盐和高水平的FeNO是相关的¨“，韩国人群饮食中含有高盐及丰富的硝酸盐(泡菜)，相较于其他人群可能增加了FeNO水平。二、FeNO的检测方法及影响因素DOI：10．3760／cma．j．issn．0376-2491．2014．42．018基金项目：卫生部行业专项(201002008)作者单位：163001大庆油田总医院呼吸内科(李娜嘉)；中日友好医院呼吸内科(林江涛)通信作者：林江涛，100029北京，Email：jiangtao-l@263．net．综述．目前，学龄儿童和成年人最常采用的检测方法是在线单次呼吸测定法(SBOL)，按照(ATS／ERS)《一氧化氮呼气测定指南》旧。的标准规程操作。受试者在检测前1h内禁食、禁喝咖啡、茶、碳酸和豆浆类饮料或过冷及过热的饮水，也无剧烈运动、无主动或被动吸烟。让受试者平静呼吸至少3个周期，最后一次呼气时，尽量呼出排空肺内气体。用嘴紧含测定仪滤器，保证无!Zl角漏气或滤器堵塞，深吸气吸人不含一氧化氮的气体后以平稳的气流均匀呼气，呼出时间为10s，呼气流速为50ml／s。当呼出速度低于或超过50ml／s时，引导受试者调整呼气力度以达标准。上述过程需要重复测量2次，且2次的测量结果要达到基本一致。影响FeNO检测值的因素较多。其中呼吸道病毒感染、过敏性疾病(尤其是过敏性鼻炎、湿疹)、富氮食物及饮料、支气管扩张剂的使用等均可以增高检测值；而肺功能测定、囊性纤维化、纤毛运动障碍、支气管痉挛、剧烈运动、饮酒、吸烟和吸入糖皮质激素(ICS)治疗是可以引起FeNO检测值下降的因素。因此，临床工作中肺功能和气道激发试验应于FeNO检测之后方可进行，临床医师分析报告结果时，也要综合考虑到可能影响检测结果的因素¨J。三、FeNO的正常值与相关折点目前，欧美大部分国家以及亚洲的日本、新加坡和中国等普遍采用依据Taylor等¨纠调查结果推荐的学龄儿童和成人FeNO正常值标准，即成年人为33nmol、学龄儿童为25nmol。对于学龄前儿童和婴幼儿，目前尚无相关报道。亚洲地区对FeNO的正常值尚缺乏大样本调查。从当前的认识来看，FeNO水平检测存在多项混杂因素，且正常人群与哮喘人群问存在重叠，与采用正常参考值解释FeNO水平相比，选择具有临床意义的FeNO折点更有价值。4]。Shaw等¨叫的研究显示，具有临床意义的FeNO最佳折点对应于痰嗜酸粒细胞计数≥2％为26nmol。在2011年ATS发表的FeNO临床应用指南中建议’4J：将>50nmol的FeNO值(儿童为>35nm01)用于表明存在嗜酸粒细胞炎症，且在有症状的患者中，可能对糖皮质激素治疗产生反应；FeNO水平在25—50nmol(儿童为20～35nm01)，应谨慎地进行解释并参考相应的临床环境；低FeNO(成人<25nmol，儿童<20nm01)的有症状的患者，不太可能存在嗜酸粒细胞性炎症；另外，对于复诊的患者，与上次FeNO测试值比较，FeNO值的变化较上次升高>10nmol(上次FeNO测试值成人<50nmol、儿童<35nm01)，或升高>20％(上次FeNO测试值成人t>50nmol、儿童≥35nm01)提示炎症有活跃迹象，万方数据生垡匿堂塞查!!!垒生!!旦!!旦箍!垒鲞墓丝塑丛生丛旦』ghi塑：盟!!!出!!!：!Q!!：!!!：!垒：塑!，垒!而对于所有患者FeNO值的变化较上次升高>40％提示疾病可能失去控制。四、FeNO在呼吸道疾病中的临床应用随着技术进步以及标准化工作的实施，FeNO作为一种生物学标志物检测已经变得简单易用，在不同的临床环境中均可以实施。1．支气管哮喘(哮喘)：哮喘的本质是慢性气道炎症，以嗜酸粒细胞为主。研究证实FeNO与嗜酸粒细胞性气道炎症相关，可用于支持哮喘诊断，预测哮喘患者对糖皮质激素治疗反应的可能性‘4o。目前，已经有许多研究描述了FeNO与嗜酸粒细胞性气道炎症的关系，值得注意的是Shaw等¨钊的研究发现，FeNO<26nmol时，检测痰液嗜酸粒细胞<3％时的阴性预测值为85％；相似的，Porsbjerg等Ⅲo的研究报告称，当FeNO水平<27nmol时，痰液中的嗜酸粒细胞水平不太可能>I％。那么，在检测是否存在嗜酸粒细胞时，低水平的FeNO值很有价值，当FeNO水平较低时，气道炎症可能不会对糖皮质激素产生反应。另外，FeNO也应用于监测气道炎症HJ。一项纳入40例稳定型哮喘儿童的研究发现，停药后2～4周检测FeNO始终维持较低水平(最佳折点22nm01)，停用ICS并未导致哮喘症状复发¨“。这使得临床医师能够避免经验式的“糖皮质激素试验”，或不必要的长期糖皮质激素治疗。Syk等¨引的研究证实，应用FENO监测指导哮喘抗炎治疗，显著降低了哮喘急性加重的发生率，改善了哮喘症状控制，而未增加整体ICS使用。另有研究表明，FENO升高的儿童增加了新发哮喘的风险性’2⋯；在儿童哮喘管理中，居高不下的FeNO水平预测为难治性哮喘【2“。因此，FeNO检测的重要性体现在确定糖皮质激素治疗的反应性及预后评估，而非作为精确的临床诊断工具。2．慢性咳嗽：慢性咳嗽是临床的常见症状，最常见病因包括：咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上气道咳嗽综合征、胃食管反流性咳嗽等。研究发现，不同病因的慢性咳嗽患者的FeNO水平存在显著差异∽1。研究中，咳嗽变异性哮喘组FeNO检测值显著高于嗜酸粒细胞性支气管炎组及其他病因慢性咳嗽组，嗜酸粒细胞性支气管炎组FeNO检测值显著高于其他慢性咳嗽组；以FeNO≥40nmol为标准诊断咳嗽变异性哮喘的敏感度为75％，特异度为86％，阳性预测值77％，阴性预测值86％，准确度8l％；提示FeNO检测在慢性咳嗽患者咳嗽变异性哮喘与非哮喘的鉴别诊断中具有重要的参考价值，根据慢性咳嗽患者增高的FeNO水平诊断咳嗽变异性哮喘有较高的特异性；以FeNOI>31nmol为标准从非哮喘慢性咳嗽患者中诊断嗜酸粒细胞性支气管炎的敏感度为63％，特异度为92％，阳性预测值88％，阴性预测值92％，准确度72％；提示根据FeNO有助于嗜酸粒细胞性支气管炎与其他病因的非哮喘慢性咳嗽的鉴别诊断，较低的FeNO值有助于临床上除外嗜酸粒细胞性支气管炎的诊断心⋯。因此，FeNO作为一种气道炎症标志物在不明原因慢性咳嗽的病因诊断和鉴别方面具有一定的应用价值。3．慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)：有部分研究在确诊慢-3355-阻肺的患者中应用FeNO检测，但尚没有足够的文献证据支持提供相应的指南。临床上可以发现有部分患者出现同时具有哮喘和慢阻肺特征的交叉重叠征，气道炎症细胞浸润可能会混合存在，包括嗜酸粒细胞性炎症。研究显示，至少在短期内，患有慢阻肺且存在FeNO水平升高的患者对糖皮质激素治疗产生反应的可能性较大旧“。Zietkowski等Ⅲo在一项包含19例患者的研究中报道，在吸入布地奈德800恤g／d2个月后，基线FeNO与第一秒用力呼气容积变化率(AFEV．)间存在显著的相关性。deLaurentiis等∞1的研究发现，FeNO变异性较大的慢阻肺患者随后可能出现疾病恶化。近年也有研究表明，基线FeNO是ICS治疗中气流阻塞变化的一项预测因子’拍J，FeNO水平升高能够预测慢阻肺患者中FEV．对ICS治疗的反应旧“。因此，在慢阻肺中使用FeNO检测具有潜在的应用价值。4．其他：有学者在肺动脉高压、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎综合征中应用FeNO检测。研究发现，一氧化氮是一种重要的肺动脉高压病理生理学介质ⅢJ，可用于评估患者对治疗的反应或评估治疗是否失败旧o；原发性纤毛运动障碍患者的FeNO水平显著低于正常水平”⋯，FeNO联合鼻腔一氧化氮检测诊断原发性纤毛运动障碍的特异度提高到93％一98％lsl]；囊性纤维化患者的FeNO水平较低，与气道上皮中没有一氧化氮合成酶表达有关HJ，还受精氨酸酶活性∞“、过氧化物水平¨⋯、S一亚硝基硫醇2代谢㈣3及反硝化通路／元和氮氧化物代谢p副等通路影响；闭塞性细支气管炎综合征是肺移植术后患者死亡的主要原因，Vededen等∞副等研究提示FeNO可用于闭塞性细支气管炎综合征的早期诊断，有助于提高患者的生存率。综上所述，FeNO作为一种气道炎症指标，能够很好地反应气道嗜酸粒细胞炎症程度，判断激素治疗反应性，可用于哮喘的诊断和管理，有助于慢性咳嗽的病因诊断和鉴别，并且在慢阻肺、肺动脉高压、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎综合征等疾病中具有应用价值。随着各个领域更大规模、更深入的研究进行，也许会发现FeNO更多的潜在价值。参考文献[1]LesC，FermimF，ZacharasiewiczA，eta1．Airwayeosinophiliainchildrenwithsevereasthma：predictivevalesofnoninvasivetests[J]．AmJRespirCritCareMed，2006，174：1286—1291．[2]AmericanThoracicSociety，EuropeanRespiratory,Society．ATS／ERSrecommendationsforstandardizedprocedare8fortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide，2005[J]．AmJRespirCritCareMed，2005，171：912030，[3]ReddelHK，TaylorDR，BatemanED，eta1．AnofficialAmericanThoracicSociety／EuropeanRespiratorySocietystatement：asthmacontrolandexacerbations：standardizingendpointsforclinicalasthmatrialsandclinicalpractice[J]．AmJrespireCrltCareMed，2009，180：5909．[4]DweikRA，BoggsPB，ErzurumSC，eta1．AnofficialATSclinicalpracticeguideline：interpretationofexhalednitricoxidelevels(FeNO)forclinicalapplications[J]．AmJRespirCrit万方数据·3356·[5][6][7][8][9][10][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21]史堡匿堂苤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