药用辅料在创新药物制剂开发中的应用

药用辅料在创新药物制剂开发中的应用XX　上海医药工业研究院　　　　新近，国外批准上市的药物新制剂呈现如下特点：制备技术创新---如利用碳酸氢钠代替肠溶包衣、非再吸收注射植入剂作为修整皮肤皱纹永久性支撑结构、热辅助控释（controlledheat-assisteddrugdelivery，CHADD）技术促进局麻药透皮吸收、抗体片段结合提高靶向给药的选择性、纳米粒技术革除不良反应严重的溶媒、靶向显影和抗体包涂支架等；给药途径创新（如胰岛素口腔喷雾与粉末吸入给药、芬太尼口腔粘膜粘贴给药、沙替菲克口腔喷雾给药、铁鳌合剂一日1次口服给药、草过敏免疫治疗剂舌下给药、地西泮直肠给药、氟轻松玻璃体内植入给药和醋酸阿奈他弗眼后给药等）；减少口服给药服用次数创新（如口服片剂一月1次）；包装创新（如糠酸莫米松粉雾剂采用获DuPont创新包装奖的容器灌装和白蛋白输液革除使用了50余年的玻瓶采用塑袋灌装）。创新药物制剂的开发，离不开辅料的应用。性能优良的辅料给制药工业带来勃勃生机，为患者提供优质药品，推动药物现代化快速发展。1制备技术创新1.1利用碳酸氢钠代替肠溶包衣2006年2月底和3月底，美国FDA分别批准桑塔鲁斯（Santarus）公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20mg/1100mg，40mg/1100mg胶囊（商品名：Zegerid）和复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁20mg/600mg/700mg和40mg/600mg/700mg咀嚼片（商品名：ZegeridChewableTablets）上市，用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，也可作为内窥镜确诊的返流性食管炎和良性胃溃疡短期治疗（4～8周）用药，也可用于十二指肠溃疡和返流性食管炎的维持治疗。奥美拉唑20mg咀嚼片辅料采用压片用木糖醇（Xylitab）、交联羧甲基纤维素钠（Ac-Di-Sol）、羟丙基纤维素（Klucel）、三氯蔗糖,（Sucralose，蔗糖素）、草莓香料、硬脂酸镁和红色色淀;奥美拉唑40mg咀嚼片辅料采用直接压片用糖（Dipacsugar）、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、葡萄香料、硬脂酸镁和红色与蓝色色淀。以往上市的奥美拉唑均是缓释制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受胃酸破坏，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用。Zegerid系列产品（干混悬剂、胶囊和咀嚼片）与奥美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。Zegerid制剂提供清晰的释药曲线图：口服后血药浓度迅速达峰（约30min），可强有力地控制胃酸，一日1次多日给药后胃酸pH值大于4持续时间12.2～18.6h（取决于剂量和制剂类型）。1.2非再吸收注射植入剂作为修整皮肤皱纹永久性支撑结构2006年10月底，美国FDA批准阿特斯医药（ArtesMedical）公司的ArteFill上市，用于修整称作鼻唇皱襞（笑纹）的面部皱纹。本品是首个和迄今唯一的非再吸收美容注射型植入剂。与目前市售完全可被人体代谢的皮肤填充剂不同，ArteFill代表了新一类供持久修整皱纹永久性支撑结构非再吸收性皮肤填充剂中的第一个产品。本品为ArteFill精滤微球混悬于含纯化牛胶原载体凝胶中。阿特斯医药公司以医疗最常用的合成植入剂材料聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）生产此种微球。严格控制微球大小以确保产品质量的一致性和安全性。此微球直径为30～50μm，肉眼勉强可见。阿特斯医药公司生产的纯化胶原凝胶符合美国FDA和美国农业部（USDA）质量准则。ArteFill注入患者笑纹线内后，微球在皮下作为永久的支撑结构、填平皱纹并防止进一步产生皱纹。美国FDA批准ArteFill上市是基于阿特斯医药公司在美国12个月双盲随机对照前瞻性多中心临床研究的结果。以ArteFill治疗的患者（n=251）较以胶原对照品（Zyplast）改善皱纹显著和持久。在治疗的第6周（疗效主要评价期），以ArteFill治疗的患者保持皱纹的修整效果，而胶原对照组回复到治疗前的状态。ArteFill的安全性可与胶原对照组相媲美。研究还评价了以ArteFill治疗1年后的疗效，结果显示其具有持久的安全性和皱纹的修整效果。1.3热辅助控释（CHADD）技术促进局麻药透皮吸收2005年6月，美国FDA批准扎尔斯制药（ZarsPharma）公司的利多卡因/丁卡因70mg/70mg贴片（商品名：Synera）上市，用于静脉注射时进针和输液时插管、活检和去除损伤皮肤等某些外科手术等的皮肤麻醉。它是采用该公司CHADD技术以及增加皮肤温度从而缩短局麻起效时间的专利技术制成的多层薄膜局麻制剂。贴片面积约为50cm2，其中含药处面积为10cm2。当贴片从包装盒的存储槽中取出时，贴片即开始发热，使局部皮肤温热，局麻的起效时间为20～30min。辅料采用聚乙烯醇，失水山梨糖醇单棕榈酸酯，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯和水等。扎尔斯制药公司采用CHADD技术正在开发的其它产品还有芬太尼和酮洛芬等（见表1）。表1扎尔斯制药公司采用CHADD技术正在开发的其它产品品名技术用途进展TitragesiaCHADD+芬太尼基质贴片慢性疼痛和锐痛Ⅱ/Ⅲ期临床ThermoProfenCHADD+酮洛芬处方膝的骨关节炎痛Ⅱ期临床ZAS101CHADD+专利药物处方惊恐性障碍临床前1.4与抗体片段结合提高靶向给药的选择性美国FDA已批准维温夏生物技术公司（ViventiaBiotechInc.）的普罗昔铵（商品名Proxinium，原称为VB4-845）为罕用药物，用于治疗晚期、复发性头和颈部肿瘤。普罗昔铵系由抗体片段与杀癌作用部位的结合，进行靶向给药治疗。本品靶向大多数头和颈部细胞表面蛋白质，对肿瘤直接释放强效抗癌作用部位，可避免损伤健康正常组织。美国罕用药物条例对药物研发公司提供财政、审批和销售的激励，以促进美国罹患少于20万例罕见疾病或症状的药物开发与上市。该产品获准上市使维温夏公司获得了多种激励，包括批准上市后7年的市场专卖权。头和颈部癌症包括喉、舌、嘴、口腔和咽喉的癌症，是全球第6种最常见的癌症。仅在美国每年新诊断出头和颈部癌症患者达5万多例。尽管采用了积极的措施，如根除手术、放疗和（或）化疗，但长期存活率在以往30年内尚未得到根本改善，5年存活率低于40％。2/3以上的患者仍处于晚期阶段，治愈常难以如愿以偿。1.5纳米粒技术革除不良反应严重的溶媒白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液（商品名：Abraxane）用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌，其获准上市标志着可采用ABI专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含不良反应严重的溶媒。由于本品采用纳米粒技术，辅料采用白蛋白。可以普通静脉插管高出50％的剂量在30min内将紫杉醇快速释至体内。采用Cremophor-EL为溶媒的紫杉醇普通注射剂Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药进行预防治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3h1.6靶向显影埃匹克斯制药（EPIXPharmaceuticals）公司的加磷西特三钠（gadofosvesettrisodium）注射剂（商品名：Vasovist）是首个应用其靶向显影专利技术制备的产品，辅料为调节pH值用的氢氧化钠、盐酸和注射用水。用于已知或疑有血管疾病患者采用磁共振血管造影的腹部和四肢显像。Vasovist（先前称为MS-325）系一以钆为主的磁共振显像血池造影剂，最佳化长时间血管增强剂。静脉注射后，Vasovist与血浆中的人血清白蛋白可逆性结合，因而较现有造影剂提高了对比强度和延长了显像时间窗。本品设计使用更灵活和用途更广泛，包括磁共振显像的临床实践中高效扫描。在4项多中心Ⅲ期临床研究中，Vasovist显示诊断效果较未增强的磁共振显像具有统计学上的提高。在腹部和周围血管系统中显示其技术、诊断效果和作出治疗决策的优点。Vasovist增强的磁共振显像总的准确性（如盲点测定）可与x线血管造影术相媲美。1.7抗体包涂支架奥布斯奈希（OrbusNeich）公司的世界上首个生物工程支架（商品名：Genous）用于加速自然痊愈以防止冠脉血栓形成，使再狭窄减至最小程度。本品在植入区以快速和控制的方式促进组织痊愈，而不是强效抗增生药物支架在支架抑制痊愈，包括内皮覆盖。Genous不含聚合物和药物，以抗体包涂，捕获患者自身循环的内皮远祖细胞。在数分钟至几小时内，以内皮细胞层钝化植入支架。这不仅可使再狭窄最小化，而且还可预防血栓形成。本品治疗的理念与药物包涂支架对组织的抑制根本不同，它在介入心脏病学领域大有发展前景。Genous技术对治愈内皮远祖细胞作用如同“磁石”，创立覆盖植入支架快速和安全的单层。2给药途径创新2.1胰岛素口腔喷雾与粉末吸入给药自1921年BantingF和BestC博士发现胰岛素创造医学奇迹以来，拯救了无数糖尿病患者的生命，但以往一直只有注射剂。加拿大杰雷克斯生物技术公司（GenerexBiotechnologyCorporation）历经约10年的潜心研发，在厄瓜多尔获准上市了全球第一个胰岛素口腔喷雾剂（商品名：Oral-lyn）专利产品，用于治疗1型和2型糖尿病。此新给药途径的制剂，以该公司的专利RapidMist释药装置将胰岛素释至人口内，被口腔粘膜吸收而不沉积于肺部。Oral-lyn提供了安全、简易、方便、快速有效的胰岛素给药新途径。通过舒适用药和提高患者的顺应性、延缓糖尿病许多并发症的发作，改善患者的生活质量。RapidMist释药系统就像普通吸入剂，但它是采用压缩的氟碳抛射剂释放肽类或蛋白质类药物的气雾剂。研究显示，给药后20min该系统可使胰岛素达到治疗血药浓度，使其有可能代替胰岛素注射给药。2006年1月，欧盟和美国FDA分别批准了辉瑞公司的人胰岛素（rDNA源）粉末吸入剂（商品名：Exubera）治疗成人1型和2型糖尿病。本品是首个非注射的胰岛素吸入型制剂，代表了治疗糖尿病制剂的重大发展。奈克塔（Nektar）公司与辉瑞公司合作开发了此吸入器和胰岛素粉末制剂。辉瑞公司负责Exubera的市售、生产和临床开发。奈克塔公司提供Exubera胰岛素生产工艺和吸入装置制备技术的支持。Exubera系人胰岛素速效干粉吸入剂（1mg，3mg/剂），餐前使用简便手持吸入剂，将药物释至肺部。其重124g，大小像一副眼镜，每次均可释出准确和精确剂量胰岛素。辅料采用柠檬酸钠二水物，甘露醇，甘氨酸和氢氧化钠。Exubera是迄今最热门和创新的治疗糖尿病药物制剂开发计划之一，辉瑞公司已投资10亿多美元，并投资开设了2个生产企业：在德国法兰克福世界上最大的胰岛素生产厂；在美国印第安纳州特雷霍特的高技术生产厂。Exubera已对2500例1型和2型糖尿病成人患者平均连续20个月的有效性和安全性研究。结果显示，本品控制血糖浓度的疗效可与胰岛素注射给药相媲美。以常规口服药物不能很好控制血糖浓度的2型糖尿病成人患者采用Exubera治疗显示，可大大改善对血糖浓度的控制。此外，患者对采用Exubera整个治疗较胰岛素注射或口服给药的满意度和可接受性好。2.2芬太尼口腔粘膜粘贴给药2006年9月底，美国FDA批准赛法龙（Cephalon）公司的芬太尼口腔粘膜粘贴片（商品名：Fentora）上市，用于癌症患者对持续癌症痛应用阿片类药物呈耐受性的锐痛。Fentora是首个唯一批准此适应证的口腔粘膜粘贴片，也是赛法龙公司今年上市的第二个药品。Fentora剂量规格：芬太尼100μg，200μg，400μg，600μg，800μg/片。此锐痛的特征是快速发作、增强和持续时间相对短的长期疼痛。据美国癌症协会报告的数据估计，2006年美国80万癌症患者忍受着锐痛。临床研究结果确认Fentora对癌症引起的锐痛安全有效，而且解除疼痛较口服阿片类药物快。本品适于癌症患者对癌症持续疼痛应用阿片类药物耐受性的锐，患者对阿片类药物的耐受性的判断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 是：口服吗啡至少60mg/d，或芬太尼透皮给药至少25μg/h，羟考酮至少30mg/d、氢吗啡酮至少8mg/d或1周或时间更长时等剂量其它阿片类镇痛药。常使用普通口服短效阿片来治疗锐痛，口服后被胃肠道吸收的起效时间为30~45分钟。以Fentora释药技术约一半的药物直接通过口腔粘膜吸收进入血液，起效快。Fentora在安慰剂对照的临床研究中显示，第一终点疼痛强度总差异（SPID30）在统计学上有显著改善（P<0.01），临床上一些患者显著减轻疼痛强度和在第一测定点15分钟内大大解除疼痛。此外药物动力学数据表明，全身性血液循环中出现芬太尼来说Fentora较柠檬酸芬太尼含片（商品名：Actiq）早，而且浓度约高出30％。因而，Fentora可以较Actiq小的剂量达到相同的疗效。Fentora是首个芬太尼口腔粘膜粘贴片，也是自1998年以来治疗阿片耐受性癌症患者锐痛的首个新品。本品是赛法龙公司西玛（Cima）子公司采用OraVescent释药专利技术开发的。将Fentora无糖片置上面颊与后磨牙牙龈间，与唾液接触产生反应后释出二氧化碳，暂时改变pH值可使片剂充分溶解，继而使药物快速通过口腔粘膜。2.3替菲克口腔喷雾给药英国GW制药公司的沙替菲克（商品名：Sativex）口腔喷雾剂是全球首个采用大麻植物提取物制成的新颖的处方药，主要成分是δ-9-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD），辅料采用乙醇，丙二醇和薄荷油。每次使用Sativex均释出标准剂量：THC2.7mg/喷和CBD2.5mg/喷。Sativex通过喷雾泵将本品释至舌下或口腔内粘膜上，剂量较口服片更灵活，使多发性硬化患者可自行按神经痛的严重程度调节剂量并自我给药。由于患者间、甚至同一患者在不同时间内疼痛的严重程度不同，这种给药方式可以适合不同的需要。2.4铁鳌合剂一日1次口服给药美国FDA在世界上首次批准诺华公司的去铁斯若（deferasirox）分散片（商品名：Exjade）上市——首个和迄今唯一一日1次的口服铁鳌合剂，用于治疗成人和2岁及其以上儿童由于输血引起的慢性铁过载。辅料采用乳糖一水物，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，十二烷基硫酸钠，微粉硅胶和硬脂酸镁。本本品属饮用型的铁鳌合剂（将片剂分散于一杯桔汁、苹果汁或水中），而以前患者体内铁过多时常规治疗方式需每夜皮下输注且持续8～12h，一周5～7夜，极为不便。口服给药摆脱了长时间输注治疗的麻烦，可望大大提高患者对铁鳌合剂治疗的可接受性，尤其是儿童。体内铁过量对生命有潜在的威胁，治疗某些类型少有的慢性血液疾病（如珠蛋白生成障碍性贫血，镰状细胞性贫血和其它罕见的贫血以及骨髓增生异常综合征）不可避免的需经常输血。体内过量的铁可导致肝、心脏和内分泌腺损伤。人体内无内在去除过量铁的 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 ，故铁鳌合剂可有效地治疗输血引起的铁过量。本品的上市申请是基于Exjade1年降低肝内铁浓度的Ⅲ期临床研究结果。1000多例成人和儿童是进行研究铁鳌合剂最大的全球展望性临床研究计划中的主要部分。肝内铁浓度是接受输血患者体内铁浓度的检测指标。Exjade研究显示，以20mg～30mg/kg/d用药可维持和降低珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞性贫血和其它罕见的贫血以及骨髓增生异常综合征患者体内的铁浓度。2.5草过敏免疫治疗剂舌下给药2006年3月，瑞典药品管理局批准阿尔科-阿贝罗（ALK-Abelló）公司的草过敏免疫治疗剂舌下速溶片（商品名：Grazax）上市，用于治疗草花粉过敏。该公司将采用欧盟共同认可的审批程序在欧洲其它国家递交Grazax上市申请。Grazax将免疫治疗与方便给药的速溶片制备技术完美结合。此片剂内含草过敏原标准化提取物，剂量为75000SQ-T。一日1次，置舌下数秒钟内即可。Grazax是不需增加剂量的基准治疗，诱导减少或潜在抑制对草花粉过敏的免疫反应至少需在花粉季节前8周开始治疗。它可减轻过敏症状，初始治疗后还可减少解除过敏症状类药品的需求。免疫治疗通常需进行3年，以获得持久疗效。在最大的临床研究计划中，进行过敏免疫治疗包括6项临床研究，总共1700多例患者。研究表明，Grazax用药方便，在良好的安全范围内疗效高。此研究还确定了最佳剂量为75000SQ-T。2.6地西泮直肠给药瓦利安特制药国际（ValeantPharmaceuticalsInternatiomal）公司的地西泮直肠用凝胶（商品名：DiastatAcuDial）是美国FDA迄今唯一批准在家安全、快速治疗癫痫急性发作的药品，是一种不需培训方便使用的释药系统。辅料采用丙二醇，乙醇（10％），羟丙基甲基纤维素，苯甲酸钠，苄醇（1.5%），苯甲酸和纯水。DiastatAcuDial释药系统配有剂量刻度，可选择和固定剂量，用药剂量范围为5～20mg。此释药系统不需冷藏或特殊处理，故可储存在家中、办公室或旅行时携带。2.7氟轻松玻璃体内植入给药博士伦（Bausch&Lomb）公司的氟轻松玻璃体内植入剂（商品名：Retisert）在世界上首次获准用于治疗影响眼后节慢性非感染性眼色素层炎。Retisert微技术释药系统由微小储药库组成，缓缓释出皮质类消炎药氟轻松直接达眼后长达约2.5月，显著减少药物的全身性不良反应。本品采用辅料微晶纤维素，聚乙烯醇和硬脂酸镁制成。2.8醋酸阿奈他弗眼后给药奥尔康（Alcon）公司的醋酸阿奈他弗（anecortaveacetate）眼用混悬液（商品名：Retaane），用于治疗由于渗出性老年视网膜黄斑变性（AMD）引起的窝下鳞脉络膜新血管形成（CNV）。本品主要用于维持渗出性AMD患者的视觉。阿奈他弗系一抑制血管异常生长（其过程科学术语称为血管生成）的药物，是通过对甾体化合物的结构修饰后获得的一个具有强效抗血管生成的化合物。本品每六个月1次给药，通过钝梢尖弯曲插管将药物释至眼后而不穿刺眼球。此释药方法可避免将药物直接注入眼内引起最常见的眼内感染和视网膜剥离危险的不良反应。3减少口服给药服用次数创新罗氏公司和葛兰素史克公司的伊班膦酸钠（ibandronatesodium）150mg片（商品名：Boniva）是首个和迄今唯一用于治疗绝经后妇女骨质疏松的一月口服1次药品。辅料采用乳糖一水物，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇6000，微晶纤维素，微粉硅胶，纯硬脂酸和纯水。本品是治疗任何慢性病中迄今第一个上市一月1次1片的口服片。患者一年只要服用12片，而目前以双磷酸盐治疗每周服用共需52片。本品批准意义重大，它向患者提供了有效且服用方便的药品。3年多的研究显示，一日1次的伊班膦酸钠（2.5mg）获准用于治疗和预防骨质疏松可显著减少绝经后骨质疏松妇女脊椎新骨折的发生率和增加绝经后无骨质疏松妇女的骨矿物质密度（BMD）。一月1次口服伊班膦酸钠（150mg）片的批准是基于对1602例绝经后骨质疏松妇女多国随机双盲研究。结果显示，治疗一年后本品一月1次给药增加腰脊柱和其它骨骼部位的BMD至少可与小剂量一日1次持久给药相当。4给药方案创新自20世纪60年代口服避孕药上市以来，制剂有了很大的发展。传统的给药方案是21d给药，7d给予安慰剂，旨在刺激形成自然的月经周期。使用较长时间（7d）的安慰剂间隔，以抗较高的口服雌激素剂量，使每月能停止经血。当今先进的避孕理念是：采用小剂量雌激素，以缩短无药周期。除降低雌激素用量外，还与各种孕激素联合用药，改变给药方案向妇女提供依序服药可能是她们的所需。YAZ将这些优点结合在一个制剂内。2006年3月，美国FDA批准德国先灵公司的美国子公司伯列克斯（Berlex）公司的复方屈螺酮/雌二醇3mg/20μg制剂（商品名：YAZ）上市，24d给药用于避孕。本品是首个24d给药的口服避孕药，较21d给药的口服避孕药对体内激素的波动小。在一项1027例妇女完成11480个治疗周期的大规模临床研究中，确定了YAZ的安全性，显示避孕有效率达99％。2006年5月，美国FDA批准杜拉美德制药（DuramedPharmaceuticals）公司延长周期的口服复方避孕片Seasonique上市,本品由左炔诺孕酮/炔雌醇0.15mg/0.03mg片和炔雌醇0.01mg片组成。Seasonique也是一种延长周期的口服避孕药，以小剂量提供持续的雌激素支持来取代7d安慰剂片。按Seasonique延长周期的给药方案，妇女连续84d服用左炔诺孕酮/炔雌醇0.15mg/0.03mg片，随后7d服用炔雌醇0.01mg。此给药方案将停药后出血周期从每月减少至每年4次。在美国43处对约2550例18~40岁妇女进行了随机开放式多中心临床研究，关键的临床研究持续了12个月（4个91d周期），研究结果支持了Seasonique的给药方案。5包装创新5.1糠酸莫米松灌装粉雾吸入器先灵葆雅公司的糠酸莫米松粉雾剂（商品名：Asmanex）采用获DuPont创新包装奖的使用方便的吸入器具，不含抛射剂，患者用药时不需用手与呼吸配合，装有数字计量器，使患者可直观到剩余剂量。研究表明，本品可根本改善患者的肺功能，减少使用急救药品和患者夜间醒来次数，且显著改善咳嗽、哮鸣等日间症状。一项12周对400例以往依赖使用吸入糖皮质激素治疗的持续哮喘患者进行多中心随机双盲安慰剂对照临床研究显示，本品能根本改善患者肺功能并减少了对沙丁胺醇（急救药品）的使用。研究结束时，Asmanex治疗组患者显著减少夜间醒来次数和改善日间症状。5.2白蛋白输液软塑袋包装迄今，百特公司以玻瓶包装的25％（人）白蛋白输液（商品名：Buminate）在整个美国各医院对心肺旁路手术患者、休克、失血和严重烧伤患者已使用了50余年。2005年10月，美国FDA批准百特保健公司的25％（人）白蛋白溶液首次以柔软塑袋包装（商品名：Flexbumin）上市，有两种规格：50mL和100mL。辅料采用调节pH值用的碳酸氢钠和（或）氢氧化钠，稳定剂为乙酰色氨酸钠（sodiumacetyltryptophanate）和辛酸钠。溶液中不含防腐剂和凝聚剂，钠含量为145±15mEq/L。本品采用百特公司的Galaxy柔软容器包装系统——可保持白蛋白质量和成品室温储存的专利多层膜包装系统，室温储存可长达2年。Flexbumin的适应证和稳定性与白蛋白瓶装输液相同，其柔软容器包装为医护人员使用提供了方便、不会破碎且更适合医院药品盘存系统。柔软容器较轻，所需空间小，总之在处理药品时可节约经费。以往，由于需要有惰性、坚固和阻隔高水蒸汽和氧所需的制备技术，无单一塑袋可用于白蛋白输液灌封，只能玻瓶灌装。5.3依泽那太预填充笔形注射器阿米林（Amylin）公司和礼来公司的依泽那太（exenatide）注射剂（商品名：Byetta）辅助治疗不能用二甲双胍和磺酰脲类药物控制血糖的2型糖尿病患者。本品为首个称作肠促胰岛素模拟剂（incretinmimetics）的新一类治疗2型糖尿病的药品，具有像人肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相似的作用：进食引起GLP-1分泌，后者通过其在胰腺导管周细胞和β细胞、肾、胃和脑等器官内的受体产生所需的调节血糖作用。本品除了作为口服辅助治疗药品外，美国FDA正在批准其作为常规单独用药治疗2型糖尿病。Byetta制成固定剂量患者自己可自行用药的预填充笔形注射器（每剂5μg或10μg），供早餐和晚餐前皮下注射。参考文献：[1]夏华,王沛,王刚,曹桂英,林压山,赵彬.一步制粒技术在中药生产中的应用[J]长春中医学院学报,2000,(02).[2]陈强.信阳上天梯钙基膨润土胶溶法制备酸性膨润土新工艺研究[J]非金属矿,1999,(02).[3]黄胜炎.药用辅料在新制剂开发中的应用[J]国外医药.合成药.生化药.制剂分册,1997,(04).[4]张琪,方和平.焦磷酸钠在硅线石和微斜长石表面选择性吸附的机理研究[J]硅酸盐学报,1999,(03).[5]谢东,路玫,蒙大平.薄层扫描法测定洁阴洗液中苦参碱的含量[J]广西医学,2000,(02).[6]刘彬.新疆托克逊膨润土胶体的某些物理化学性质[J]光谱学与光谱分析,1998,(01).[7]徐俊冕.精神药物临床应用的进展[J]国外医药.合成药.生化药.制剂分册,1999,(04).[8]莫文生.膨润土湿法提纯工艺研究[J]非金属矿,2002,(06).[9]李永忠,王颖.土壤中阳离子交换量测定技术[J]福建环境,1997,(06).[10]归凤铁,陈强,侯海山.高纯钠基膨润土制备新工艺研究[J]非金属矿,1999,(04).上文已完。下文为附加公文范文，如不需要，下载后可以编辑删除，谢谢！全县2016年一季度经济形势分析报告    年初以来，全县上下紧紧围绕“稳中求进、提质增效”的总基调，按照中央和省、市的“四个着力”全链条部署，以供给侧结构改革为突破口，统筹做好稳增长、调结构、惠民生、防风险各项工作，主要经济指标处于合理区间，工业运行总体平稳，消费市场稳定增长，产业结构持续优化，质量效益不断提升，经济发展实现平稳开局。   一、主要经济指标预计完成情况   ——地区生产总值，全年任务xxx亿元，增长x%；一季度预计完成xx亿元，增长x%，完成年计划的xx%；   ——固定资产投资，全年任务xxx亿元，增长x%；一季度预计完成xx亿元，增长xx%，完成年计划的xx%；   ——一般公共预算收入，全年任务xx亿元，增长xx%；一季度完成xx亿元，增长xx%，完成年计划的xx%。其中：财政口径税收收入，全年任务xx亿元，增长xx%；一季度完成x亿元，增长xx%，完成年计划的xx%；   ——社会消费品零售总额，全年任务xx亿元，增长x%；一季度预计完成xx亿元，增长x%，完成年计划的xx%；   ——规模以上工业增加值，全年任务xx亿元，增长x%；一季度预计完成xx亿元，增长x%，完成年计划的xx%；   ——商品房销售额，全年任务xx亿元，增长x%；一季度预计完成x亿元，增长xx%，完成年计划的xx%；   ——实际利用外资，全年任务x亿美元；一季度预计完成xx亿美元，完成年计划的x%；   ——外贸出口，全年任务x亿美元，增长xx%；一季度预计完成x亿美元，增长xxx%，完成年计划的xx%；   ——融资总量，全年任务xx亿元；一季度预计完成x亿元，完成年计划的xx%；   ——农村常住居民人均可支配收入，全年任务xxxxx元，增长x%；一季度预计完成xxxx元，增长x%，完成年计划的xx%；   项目建设完成情况：   ——签约引进亿元以上项目，全年任务xx个；一季度完成x个，完成年计划的xx%。其中，工业x个，服务业x个;   ——新开工亿元以上项目，全年任务xx个；一季度完成xx个，完成年计划的xx%。其中，工业x个，农业x个，服务业xx个；   ——竣工亿元以上项目，全年任务xx个；一季度完成xx个，完成年计划的xx%。其中，工业x个，农业x个，服务业x个。   二、存在的突出问题及原因   1.投资增长压力仍然较大   一是储备重大项目太少。无论是工业项目，还是服务业项目具有支撑性、税源性的大项目太少，特别是具有辐射和拉动作用的核心项目仍没有真正形成。今年我县重点推进10亿元以上的储备项目只有x个，高科技含量、高附加值的项目寥寥无几，延伸产业链条、促进产业结构优化升级的项目几乎没有。具有牵动力强的工业产业集群仍没有形成，工业经济整体运行质量不高，对我县财政的支撑作用不强。   二是新开工项目体量偏小。一季度，全县新开工亿元以上产业项目xx个，同比增加x项；计划总投资xx亿元，同比增加x亿元。新开工项目全部为5亿元以下的项目。10亿元以上大项目没有实现开工。   三是项目产业分布不均衡。一季度共实施xx项亿元以上重点产业项目，计划总投资xxx亿元，实际完成投资xx亿元，同比增长x%，占固定资产投资的xx%。其中，新开工项目xx项，完成任务目标的xx%，完成投资x亿元；续建项目xx项，完成投资xx亿元。从三次产业看，第一产业未能形成投资；第二产业投资预计实现x亿元，同比增长x%，占投资总额的xx%；第三产业投资预计实现xx亿元，同比增长xx%，占投资总额的xx%。   四是要素保障制约严重。信贷规模收缩、政府融资渠道收紧等带来项目建设资金紧张问题比较突出，一些项目摊子铺的太大，资金不足，工程进展较慢，例：xx项目；土地指标、环境容量不足的问题严重影响了部分项目的推进速度，一些项目受土地指标和办理土地手续时间较长等因素影响，导致因土地未落实而无法开工，例：xx项目；一些项目在征地、拆迁等方面存在诸多困难和问题，影响了开工建设，例：xx项目。   五是部分未批先建项目未纳入统计库。由于施工许可、土地、环评等相关手续办理滞后，致使项目未能及时入库，造成统计数据与实际投资额不同步。目前，全县在建的xx个亿元以上产业项目中，有xx个项目未入库，占全部项目的xx%。xx个未入库项目计划总投资xx亿元，已完成实际投资x亿元。   2.企业运行持续困难   一是企业生产经营困难。因市场需求不足，工业产品价格持续走低，销售困难，加之原材料、用工、运输等成本持续上升，企业利润空间被挤压，生存困难。通过对xx户生产困难规上企业的调查，影响企业生产运行的主要原因：市场原因x户，尤其是石化企业受国际市场油品价格波动影响较大，订单减少。资金紧张xx户，企业应收账款额度大，回款慢影响正常生产。其他原因x户。同时，融资难依然是制约企业发展的重要因素。   二是工业经济增长后劲不足。一方面是重点传统行业的比较优势继续减弱，市场需求不足与产能过剩并存的情况暂时无力缓解，缺少新的经济增长点，工业经济稳增长动能不强，后续乏力。另一方面，我县的新材料、新能源等战略性新兴产业处于起步阶段，产业规模小、层次低、发展不足，短期内无法形成增量。三是新旧产业更替产生延迟效应。全县四个产业集群一季度产值同比呈现两增两减，装备制造产业集群现有规上企业xx户，预计一季度实现产值xx亿元，同比增长x%；轻工建材产业集群现有规上企业xx户，预计一季度实现产值xx亿元，同比增长x%；石化产业集群现有规上企业xx户，预计一季度实现产值xx亿元，同比下降x%；农副产品加工产业集群现有规上企业xx户，预计一季度实现产值xx亿元，同比下降x%。   3.财税收入呈下滑趋势   一是收支失衡。今年以来宏观经济增长继续放缓，我县经济发展进入新常态，企业整体经济效益下滑，特别是房地产和石油、化工行业生产经营效益大幅下降，影响了财政收入的增长。   二是按照省财政厅进一步做实财政收入的要求，严格收入管理，依法征收，提高财政收入质量，成为我县收入总量大幅下滑的重要影响因素。   三是从我县当前的可用财力及资金情况看，偿还债务压力较大。   三、下步工作安排   1.始终保持转型发展的信心和决心，精心推进项目建设，以有效投资保证增长   一是加大招商引资力度。今年，我们将加强招商力量，强化领导带头，要求各经济区主任、各镇书记镇长每月至少“走出去”2次，通过强化招商成果考核，传导工作压力。延续以往招商一些好的作法，加大以商招商、合作招商和大型活动招商等力度，争取更有针对性地走出去，更有目的性地请进来，保证招商实效，特别是利用XX产业疏解的有利时机，把前期摸排的成果尽快地转化为招商成果，提前做好项目铺垫，保证招得来、落得下。继续实行xx招商模式，突出抓好临港经济区的工业招商。继续实行“飞地”经济，鼓励各镇工业向临港经济区集聚。依托xx旅游品牌，借助宜居乡村建设成果，重点瞄准特色温泉项目、休闲度假项目、地域文化开发项目。通过以上办法，力争为我县储备一批大项目、好项目、各产业龙头项目。   二是强化投资预测预警及分析。进一步健全项目接续机制，建立实时监控项目库，从项目包装谋划、签约引进、资金到位、开工建设、竣工投产各个环节的分时点、全过程跟踪分析，对症查找问题，及时反馈解决，确保项目投资稳定增长。研究建立用电量、税收、中长期贷款、实际利用外资等关联指标体系，科学分析全县投资质量结构，切实扩大有效投资，增强经济发展动力。   三是全力做好未批先建项目的入统计库工作。全县上下按职责分工，全面排查在建项目推进情况，做到全面具体，无遗漏。认真分析项目未入库原因，推进入库要件的办理。建立工作长效机制，努力将已开工但未纳入统计库项目层层分解，确保项目应统尽统、投资应计尽计。   四是加强要素保障供给。优化土地资源配置，科学有效供地，积极向上争取土地指标，加快完成房屋征收工作，保障项目用地需求，并坚决清理闲置土地，盘活存量用地。积极与各大金融机构对接，保障项目融资渠道，力争金融机构对我县项目建设的更大信贷支持。进一步拓展民间投资领域和范围，鼓励引导民间投资以PPP模式投入基础设施建设。   2.强化经济运行，及时帮助企业解决各种问题，确保提质增效   一是提升存量企业。抓好一批重点骨干企业，确保工业稳定增长。培育一批成长性企业，壮大骨干企业群体。通过摸底排查，及时将符合要求的企业纳入规模以上监测体系，准确掌握我县规模以上工业的实际情况。   二是对于僵尸企业进行分类处置、因企施策。采取债务重组、产权转让、关闭破产等多种措施加快处置。   三是做好园区外危化品企业搬迁工作。做好全县园区外化工企业排查，按照工信部要求，统筹部署，加快园区建设规模。   四是加快高端制造业发展。立足我县制造业现有技术积累、制造能力和产业组织基础进行布局，促进高端制造业相对集中发展，加快形成新的经济增长点。   3.采取有效措施，促进财政收支平衡，坚决保证区域经济健康平稳发展   一是积极组织税收收入。认真贯彻落实新预算法和税收征管法，按月分析和调度，查找税收征管的薄弱环节，采取有效措施堵塞管理漏洞，狠抓税收征管，确保收入不流失；进一步扩大税源监控范围，特别是在对重点税源、重点行业进行重点监控的基础上，对个体工商户、零散户的征管，同时也要做好地方小税种的征管，特别是涉土税收，要做好挖潜增收工作。   二是强化税务稽查，加大清欠力度。继续完善清缴欠税 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，落实欠税管理责任，不断加大清欠力度。税务部门要进一步研究清理欠税方法，制定清欠计划，深入欠税企业调研，掌握企业生产经营和资金变化情况，根据企业实际情况有的放矢的采取清欠措施，对拒不履行纳税义务的不法业户，依法采取税收保全和强制执行等措施，对欠税额较大、情节恶劣、构成犯罪的，依法移送司法机关。   三是切实组织好非税收入入库。依法加强非税收入征管，进一步严格政府非税收入的征收，规范行政事业性收费和罚没收入等非税收入的征管，提高非税收入统筹力度，确保财政收入稳步增长。   四是防范和化解债务风险。通过债券置换、PPP等方式筹集资金，优化债务结构，最大限度降低融资成本。健全政府性债务管控机制，严格限定债务资金使用，切实防范和化解债务风险。   4.以创新创业为统领，扩充市场主体和就业范围，激发市场活力   一是全面做好结合新型城镇化开展农民工返乡创业等工作。积极优化返乡创业的体制机制环境，打造良好的创业生态系统。加快农村电商发展试点，培育特色产业集群，在返乡创业促扶贫发展、转型脱困、产城融合等方面，积极探索新路径。   二是统筹做好困难群体就业。大力支持和鼓励用工企业开展岗前培训，提升技能水平；组织由创业意愿的劳动者参加创业培训，提高创业成功率。坚持向城镇转移就业、扶持就近就地就业和自主创业三结合，多渠道转移农村劳动力就业。   三是加大基层平台服务力度，促进充分就业。以保民生、保稳定、促就业为目标，充分发挥基层人力资源和社会保障平台作用，重点针对我县失业人员、新成长劳动力、农村转移劳动力、返乡农民工等就业群体，帮助尽快得到就业援助。我们将结合劳动者的特点和就业需求，组织开展相应的职业培训，积极向企业推荐，帮助其尽快实现就业再就业，解决劳动者“就业难”问题。此外，我们还将根据用工企业需求，深化开展各类就业服务活动，着力提高服务用工企业的针对性和实效性，提高服务质量和工作效率，真正做到想企业所想，急企业所急，破解企业“招工难”问题。   四是完善公共就业服务体系，推进城乡就业一体化。进一步拓展公共就业服务功能，改进服务方式，把就业服务专项活动与重点人群相结合、与落实政策相结合不断提高服务质量。同时，将政策咨询、培训信息、职业介绍、创业扶持等公共服务延伸到街道（镇）、社区（村），形成城乡一体、上下贯通、平台到村、联系到户、服务到人的工作体系。 工商联2016年度第一季度工作总结　　　　在市委、市政府的正确领导下，在上级工商联的指导下，以及在相关部门单位的协作下，工商联第一季度工作已经完成，现将工作情况总结如下：　　一、以促进非公经济人士思想工作为中心　　2016年，全市非公经济仍然处于产业投资乏力、房地产降温的状态中，给非公经济发展带来巨大压力。非公经济人士的发展劲头受到打击。面对这种情势，工商联积极应对，果断发力，积极做好非公经济人士的思想工作。　　3月初，工商联组织会员代表，举办“企业面临问题及解决办法”座谈会。会谈中，会员针对当前形势、企业发展的困难、希望工商联帮助协调解决的问题等方面，展开了热烈讨论。在工商联主席的引导下，会员又对“合作发展、共度难关”的理念达成共识，决定家乡的非公经济人士们团结起来，壮大穆棱商会力量，共同发展。针对本次座谈会中会员提出的发展困难，工商联经归纳梳理，形成3个针对性强的问题：1是企业用工难问题；2是传统经营模式受冲击严重问题；3是企业发展融资难问题。工商联将在以后的工作中，加强协调与引导，帮助企业解决困难。　　二、以提高自身服务能力为目地　　为企业服务，为企业多办实事、多办好事，是工商联工作的宗旨。工作中，工商联找准自己位置，发挥全部能量，推动穆棱经济腾飞。除了为企业搭建五大服务平台开展服务，工商联充分利用自身优势，上通下达、内引外联，帮助企业解决实际困难。　　企业之行活动仍将贯穿2016年始终，目前，已走访2家企业（伟伟化妆品公司、东风大药房），深入经营一线，了解企业需求，实地解决企业困难。　　第一季度里，新增会员企业2家（天宏通讯商店、鑫大众汽车修配中心），壮大了会员力量，教育引导会员企业安置就业98人次，号召鼓励非公经济人士帮扶贫困人员10人，超完成年初制定的工作任务。　　今年，工商联包扶村依然为河西新星村，按照市委的要求，3月4日，工商联服务服务站成员来到包扶村—河西新星村，与村委会成员就新星村扶贫脱贫工作及2016年包村工作主要任务进行商讨。　　经走访了解，新星村共有贫困户8户：赵成奎、李庆祥、谢海生、张彦峰、柳羽俊、吴安玉、王明贵、吕振芳。致贫原困多为身患重病，丧失劳动能力或者酗酒懒惰。经商议，确定帮扶计划为：1、为有条件办理低保的贫困户办理低保。　　2、有劳动能力的给协调力所能及的工作。3、对个别懒惰者进行思想教育。预计2016年底帮助赵成奎、李庆祥、谢海生、张彦峰四人脱贫。　　商议确定2016年包村工作主要任务：　　1、解决历史遗留问题，将村内账外地、集中土地收回重新丈量，重新承包村民。收取费用用作美丽乡村整治。　　2、在村西头建一个垃圾场，村内安置10几个垃圾箱，并成立卫生管护队。　　3、向上争取资金，给村里安置路灯。（由于安置路灯费用较大，计划两年内安置完成。）　　4、打算引进、发展经济作物山芝麻、小叶桔的种植，预计首先发展20户左右小面积尝试种植。　　三、以党建工作为突破强化自身力量　　1、加强思想政治学习。深入学习贯彻党的十八大和十八届三中全会和习近平总书记系列讲话精神，提高党员干部的思想政治素养和分析解决问题的能力。　　2、深入开展“百千万党员干部素质提升行动”活动。针对工商联现状，制定学习计划，要求全联干部采用集体培训和个人自学的形式开展学习。同时，单位主要负责人要加强对活动的督促检查，以身作则，扎实推进活动的开展。　　3、加强党的组织建设。以党组织建设为核心，全面加强党员干部的思想建设、组织建设、 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 建设、作风建设和廉政建设。坚持落实好“三会一课”制度，让党员干部在学习中更新观念，树立正确的三观，不断提升政治思想水平和政策法规水平。坚持做好党务公开，自觉接受党员群众的监督。　　4、全面落实党建工作责任制。全面完善了党支部各项工作职责，建立健全党支部统一指导，党支部书记负总责，相关责任人具体落实的工作机制，强化指导力度，责任目标和督促检查工作，狠抓工作目标、制度、责任、实效的落实，形成一级抓一级，层层抓落实的党建工作格局，为环保局党支部开展党建工作提供有力保障。　　自开展创建“五型”机关活动以来，市工商联紧密结合机关实际，切实提高认识，加强领导，强化措施，狠抓落实，在局机关中组织开展了“创建五型机关、争做五型干部”活动，以建一流队伍、创一流业绩、树一流形象为目标，有力地推动了活动的深入扎实开展。　　困难与问题　　一是一些民营企业家对商会认识不足，在非公有制经济发展的过程中，从处于弱势到现在得到长足发展，很多非公企业认为，工商联没钱没权，通过它得不到什么承诺和问题的答案，所以热衷于与党政一把手接触，直接走上层路线，这在很大层度上降低了民营企业对工商联的信任，使工商联在民营企业中的影响力受到削弱，也使非公经济形不成他们应有的凝聚力和向心力。　　二是由于经费、人员力量的短缺，工商联活动开展得少，发挥作用不明显。　　对策与出路　　当前工商联的工作是机遇和挑战并存，这就要求我们从自身做起，强化素质，学习本领，掌握市场经济条件下开展工作所需的各种技能。　　第一，提高参政议政的能力。只有树立大局意识，才能真正履行好参政议政的职能，才能通过参政能力的提高，扩大工商联的社会影响面。经常深入实际，在大量日常、纷繁、琐碎的事务中发现问题，才能够提出有份量的议案、提案、发言、报告，为党和政府的决策提供参考。因此，首先要强化非公经济代表人士把握全局、统筹兼顾的素质和深入实际、发现问题的素质。　　第二，提高凝聚人心的能力。工商联是做非公经济代表人士思想政治工作的组织，把非公经济人士团结在工商联周围，要靠我们懂政治、懂政策、懂业务，也要靠我们的人格魅力、人文关怀、人性风采。建立在这样的基础上，才可能产生教化的力量。非公经济的发展需要有良好的舆论环境，我们的声音在潜移默化中发挥着匡正舆论、澄清视听的作用，要强化这方面的素质，树立典型，宣传贡献，表彰先进，从而不断提高工商联在非公经济人士中的整体形象，提高工商联凝聚人心的能力。　　第三，提高服务政府服务企业的能力。工商联的工作就是为两者服务。为政府服务就要了解政府，只有符合这个大方向，才能实现可持续发展。工商联不是企业的上级主管，又要对企业起到引导、教育的作用，这明显加大了工商联工作的难度。咨询诊断、答疑释问，体现工商联干部的业务素质，工商联干部要懂管理，能从宏观经济走向对企业经营管理者有所提示有所指导。 住建局2016年一季度建设领域经济重点工作运行情况分析 　　一、2015年一季度建设领域经济运行基本情况   　　（一）重点工程推进情况　　本着量力而行、民生优先、突出重点的原则，今年的城建重点工程计划共安排项目七大类57项，计划总投资31.95亿元，其中：当年实施项目54项（安置房工程11项，基础设施工程25项，公共设施工程2项，文化教育工程8项，环境综合整治工程5项，社会化运作项目3项），前期推进3项。截至目前，已开（复）工项目有泉城花都A、B、C等安置房地块及大吴运河桥、小山子小学建设工程等22项，开工率40.7%，未开工的项目32项，有大洞山北侧上山道路改造、公园北路一期建设工程等。　　安置房建设快速推进。全区在建安置房项目共计14个，总投资约30亿元，总占地1307.44亩；总建筑面积141.1万平方米。可提供总房源9543套住房。各安置房项目自全面开工建设以来，在各方努力下正在有序的全力向前推进，至2016年3月底，全区安置房建设进展顺利，安置房工程已完成工程建设整体总量的85%。其中大泉幸福家园东区、大吴桃园小区、中信西小区、泉城花都A多层、泉城花都B东区、泉城花都C东区多层、公园东、五号井A、B、C均已完成上房工作。　　房地产开发情况：　　我区楼市交易有所抬头。今年1-3月份，全区商品房供应批准销售套数1608套，建筑面积10.535万㎡，同比下降35.13%；商品房销售套数1026套，销售建筑面积10.846万㎡，同比上升2.07%。今年1-3月份，商品房交易均价3830元/㎡，同比下降3.55%；商品住房交易均价3418元/㎡，同比下降6.02%。截止至2016年3月份，贾汪区商品房累计可售套数10011套，可售面积92.377万㎡，比上月减少3.011万㎡，环比下降3.16%，同比下降15.57%；其中商品住宅可售套数5080套，可售面积51.368万㎡，比上月减少3.118万㎡，环比下降5.72%，同比下降28.34%。　　（三）棚户区改造情况：　　2016年计划实施园东片区、工人村片区、中信康桥片区、韩桥片区三期、潘安湖片区四期、团结西路片区、五号井片区、双楼河上庄片区项目共8个，计划改造面积47.5万平方米。目前已实施中信康桥片区（园东路段）征收工作，住宅部分于年前全部签订征收 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 并实施拆除，同时正积极推进企业卫生防护距离内村庄搬迁，重点作好前期调查摸底工作，对部分属地位于企业卫生防护距离