肝脏的主要生理功能参考幻灯片

乙型肝炎的中医药治疗进展及辨治思路*肝脏的主要生理功能(1)一、造血功能二、营养物质代谢功能三、合成胆汁四、免疫功能胎儿时期：免疫系统形成的场所免疫细胞：枯否细胞、内皮细胞、储脂细胞、抗体分泌：IgA、IgG、IgM的分泌*肝脏的主要生理功能(2)五、内分泌功能APUD细胞生长介素（SM）的合成其它调节因子的合成：5-羟色胺前体、血管紧张素原等六、生物合成功能血浆蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、转铁蛋白等凝血因子（I、II、V、VII、VIII、IX、X、XII）及抗凝物质七、生物转化功能（解毒功能）*肝脏生理功能的调节一、肝功能的神经调节交感神经分布：肝动脉、胆囊和胆管功能：调节肝血流量；调节胆汁生成；兴奋时促进糖原分解引起血糖升高。迷走神经分布：门静脉、胆囊及胆管功能：促进胆汁的生成和分泌；促进肝糖原合成。二、肝功能的体液调节：通过激素完成调节胆汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等影响肝脏处理胆红素的能力：促胰液素、胰多肽等调节肝脏的物质代谢功能：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等*肝脏的代谢学(1)一、肝脏是糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢，三者相互转化及维持正常血糖水平保证各组织正常生理功能的重要场所糖代谢糖原的合成与分解糖异生转化为脂肪储存能量脂肪代谢甘油三酯、脂肪酸的合成与分解代谢*肝脏的代谢学(2)蛋白质代谢蛋白质合成：血浆蛋白、蛋白酶等氨基酸代谢：脱氨基作用谷胱甘肽的合成与消耗：抗自由基损伤二、胆汁酸代谢胆汁酸的合成：胆汁酸的肝肠循环三、微量元素的代谢铁、铜、锌、锰的代谢调节钾、钠的分布*肝脏的代谢学(3)四、生物转化 氨转化为尿素：鸟氨酸循环其它有害物质的转化步骤：氧化、还原、水解等反应各种结合反应鸟氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3H2OH2O尿素* 核酸DNA病毒：B RNA病毒：C，D，E，F，G 传播肠道外传播：B，C，D，G肠道传播：A，E肝炎病毒*5种病毒性肝炎特点比较*ABCDE病原小RNA病毒嗜肝DNA病毒黄病毒科RNA缺损RNA病毒RNA传播途经粪口母婴血液血液血液粪口好发年龄儿童成人儿童成人成人青壮年流行性散发流行散发散发散发散发流行季节性秋冬无无无无起病急缓缓缓急临床黄疸多无黄疸多无黄疸多无黄疸多黄疸多慢化携带无有有有无预防管粪便个人卫生疫苗HBIG控制医源性传播控制医源性传播管粪便个人卫生什么是乙型肝炎？ 由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常见的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。*乙肝的流行病学 全球有超过20亿人口，曾感染过HBV 目前约有3.5亿为HBV携带者 我国HBV携带者约有1.3亿*HBV全球流行情况 350millionchroniccarriersworldwide Ninthleadingcauseofdeath Nearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian**Keymessages HepatitisBisoneofthemostcommoninfectiousdiseasesintheworld. Thereare350millionchroniccarriersofthehepatitisBvirusworldwide. HepatitisBistheninthleadingcauseofdeathworldwide. Geographicalprevalencevarieswidelythroughouttheworld. Nearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian.Pointsofexplanation ThegeographicalprevalenceofhepatitisBvariesfromahighlyendemicdisease inAsiaandAfricatoadiseaseoflowprevalenceinNorthAmericaandWestern Europe.Additionalinformation Morethan2billionpeopleworldwidehavebeeninfectedwithHBVthoughnotall ofthesehavebecomechronicallyinfected. ThemajorityofhepatocellularcarcinomainAsiaresultsfromhepatitisBvirus infectionReferencesMargolisHS,AlterJH,HablerSC.HepatitisB:evolvingepidemiologyandimplicationsforcontrol.SemLiverDis1991;11:84-92MastEE,AlterJH.Epidemologyofviralhepatitis:anoverview.SemViral1993;4:273-283WorldHealthOrganisationData我国HBV流行状况 全国，HBV流行率为50%～60% 全国，HBsAg阳性率9.75% 广东,HBsAg阳性率 17%) HBeAg阳性率31.94% 乙型肝炎病人约2800万 HBV相关疾病年死亡人数27.3万*母婴传播同性医源性：针刺意外经血和血制品静脉药瘾HBV、HCV传播途径医源性：器官移植**Keymessages RoutesoftransmissionforhepatitisBvarywidely. Inhighlyendemicregions,themostcommonroutesoftransmissionareperinatal transmissionandchildtochildtransmission. InNorthAmericaandWesternEuropesexualtransmission,IVdruguseand accidentalexposuretoinfectedbloodarethemorecommonroutesof transmission.Pointsofexplanation HBVisoneofthemostinfectiousvirusesknownandchroniccarriershavealarge amountofvirusintheirserum. Toinfecttheliver,thehepatitisBvirusmusthaveaccesstothebloodcirculation directlyorbycrossingmucousmembranes.Additionalinformation ThemarkeddifferencesobservedintheglobalprevalenceofHBVinfectionare associatedwithvariationsinthepredominantroutesofHBVtransmission.ReferencesKurstakEetal.ViralHepatitis:currentstatusandissues.Springer-VerlagWienNewYork,1993.MargolisHS,AlterJH,HablerSC.HepatitisB;evolvingepidemiologyandimplicationsforcontrol.SemLiverDis1991;11:84-92.乙型肝炎的病因—HBVHBV颗粒，又称Dane颗粒，直径42nm。抵抗力：耐受60℃4小时及一般消毒剂；100℃10分钟，65℃10小时可灭活。30～32℃可保存6个月，-20℃可保存15年。*HBV复制和致病机理*HBV是如何致病的？ HBV通过刺激宿主免疫系统攻击肝细胞而间接造成肝脏受损。免疫系统对肝细胞持续攻击可导致肝细胞的损坏及死亡*乙型肝炎的自然病程**慢性乙型肝炎是一种需要及时干预的感染从乙型肝炎的自然史来看,从婴儿期获得的感染有95%将转化为慢性乙肝,而成人期获得的感染则大多为自限性的.约3-5%成人期感染将会进展为慢性乙型肝炎。诊断慢性乙肝后，若不进行干预，则病情处于持续进展中，根据亚洲发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的数据，诊断慢性乙肝后5年内向肝硬化进展的比例约为12-25%，而其中更有相当患者进展为肝细胞肝癌（6-15%）与/或肝功能衰竭（20-23—%）。因此，肝功能衰竭与肝癌是慢性乙型肝炎两大自然结局，若不进行干预，慢性乙型肝炎病人预后不良。急性乙型肝炎感染通常是自限性，但部分病人可能会进展为慢性感染95%婴儿期感染和3-5%成人期感染将会进展为慢性乙型肝炎10-30%的慢性乙型肝炎病人预后不良，可能进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌乙肝的临床表现 早期：无任何临床症状；或有不适、厌食、黄疸、肌肉及关节疼痛等非特异性症状 疾病晚期：黄疸、厌食、乏力、恶心、呕吐以及右上腹疼痛等经典表现*哪些病毒学指标可提示慢性HBV感染？ 慢性HBV感染可通过血液中HbsAg存在达6个月以上而获得确诊。 血清HBVDNA与HBeAg可用以评价病毒复制的程度*乙肝病毒血清标志物（HBVM） 抗原 抗体 表面抗原（HBsAg） 表面抗体（HBsAb） 现症感染 现无感染，保护性 e抗原（HBeAg） e抗体（HBeAb） 病毒高复制 病毒低或无复制 核心抗体（HBcAb） IgM近期感染 IgG现在或既往感染  * 大三阳 病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+) 疾病情况:HBV现症感染、病毒高复制 小三阳 病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+) 疾病情况:HBV现症感染、病毒低或无复制 注意与前C区变异区分* 严格的定义HBeAg由(+)转为(-)，HBeAb出现(+)，同时HBVDNA为(-)乙型肝炎HBeAg血清转换的定义**通常(80%)HBVDNA得到持久抑制 (血清中测不到HBVDNA)HBsAg可能阴转ALT正常化；炎症坏死指数下降肝功能改善；显著降低肝功能衰竭或肝移植 的危险性对发生肝癌的风险的影响尚不明确乙型肝炎HBeAg血清转换的意义**如何诊断慢性乙肝？ 病毒学检测-评估感染的程度 HBVDNA(+) HBeAg(+) 肝功能检查-判断肝脏损害的程度 ALT、AST 碱性磷酸酶 肝组织学 超声*其他对肝病评估的重要指标 对肝细胞受损的检测 白蛋白 胆红素 凝血酶原时间*什么是HBV变异？ 在HBV感染过程中，有时会因为自发的病毒基因突变而出现病毒变异，也可由于药物的自然选择作用而出现变异。部分变异没有临床意义，但某些类型的HBV变异可影响药物的疗效与疾病的进程*前C区变异的慢性乙型肝炎 乙肝病毒前C区发生变异，产生HBeAg(-)的慢 性乙型肝炎 临床特点：不能产生e抗原，即HBeAg(-);但HBVDNA仍为阳性 干扰素对于前C区变异患者的疗效不佳 但贺普丁对前C区变异患者仍有疗效**YMDD变异 在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然变异的亚种，YMDD就是其中一种，变异株多聚酶催化活性部位对贺普丁的亲和力减低。 此变异并非直接由贺普丁造成 变异株不象野生株那样有效地复制，毒力较野生株弱*Y=酪氨酸M=蛋氨酸V=缬氨酸D=天冬氨酸*YMDD变异株的临床结局如何？ YMDD变异株的出现并非总与药物失效相关，绝大多数出现YMDD变异的病人坚持贺普丁的治疗仍可获益，部分病人仍可出现肝病的改善和HBeAg的血清转换。 在某些病人中，这些益处会降低*总结 肝脏的生理功能 乙肝的流行病学及传播途径 乙肝病毒血清标志物 慢性乙型肝炎的诊断 乙型肝炎病毒变异 前C区变异 YMDD变异*2适应证及给药途径 适应症 拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗 剂量和给药途径 每日一次 每次100mg，口服**3疗效评价评价指标及检测方法（1）生化学指标 ALT 总胆红素等其他生物化学指标病毒核酸测定 HBVDNA SFDA批准的试剂和检测方法 治疗前后在同一实验室采用同一检测方法**疗效评价指标及检测方法（一）细分为以下几部分：①生物化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生物化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸测定：HBVDNA。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。3疗效评价评价指标及检测方法(2)病毒血清标志物指标组织学指标 按《2000年病毒性肝炎防治 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 》制订的标准 参照Knodell的HAI指数 治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期 HBsAg、抗-HBs HBeAg、抗-HBe 抗-HBcREF:中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329**疗效评价指标及检测方法（二）③病毒血清标志物指标：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。④组织学指标：提倡有条件的医院按《2000年病毒性肝炎防治方案》[6]制订的标准并参照Knodell的HAI指数，对治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期进行评价。3疗效评价生化学应答 完全应答:2次监测ALT均复常(间隔1个月) 无应答：ALT未复常应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响**生化学应答生化学应答：完全应答为2次监测ALT均复常(间隔1个月)；无应答为ALT未复常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响。3疗效评价病毒学应答 完全应答:HBVDNA<105拷贝/ml或斑点杂交法阴性 部分应答:为未达完全应答标准但HBVDNA载量下降大于2个对数级 无应答:未达上述标准**病毒学应答完全应答按所采用的HBVDNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBVDNA定量105拷贝/毫升或斑点杂交法阴性为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但HBVDNA载量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。3疗效评价血清免疫学应答 完全应答:HBeAg/抗-HBe血清转换； 部分应答:HBeAg阴转但未出现抗-HBe； 无应答：为未达上述标准。 应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株； 有条件进行HBeAg定量检测，观察治疗前后动态变化； HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价**血清免疫学应答完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。4疗程疗程至少1年，应根据患者的治疗应答形式不同确定个体化疗程REF：1.LokAS,etal.ChronichepatitisB.Hepatology2001;34(6):1225-12412.LiawYF,etal.Asian-Pacificconsensusupdateon“ThemanagementofchronichepatitisB”.(inpress)**疗程慢性乙型肝炎患者的不同个体、处于自然病程中的不同阶段、治疗前的肝脏和血清病毒不同载量及感染病毒的不同变异株和基因型、接受治疗时的机体不同免疫状态，对于抗病毒治疗的应答各不相同，因此疗程也不应完全相同，应当强调抗病毒治疗中的疗程个体化。当前，“AASLD指南”中推荐[1]，HBeAg阳性患者接受拉米夫定治疗的疗程是1年，如果没有出现HBeAg血清转换则应继续治疗；HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者接受拉米夫定治疗的疗程是1年以上，但理想的疗程有待于进一步确定。“亚太共识”中建议[2]，HBeAg阳性患者接受拉米夫定治疗后如果出现HBeAg血清转换同时伴有HBVDNA阴转和ALT复常，在连续2次、期间至少相隔6个月的监测后仍维持原疗效的患者应及时停药观察。因此，本共识建议接受拉米夫定治疗的基本疗程至少1年，并针对不同临床类型患者的疗程作以下相应要求。1.LokAS,etal.ChronichepatitisB.Hepatology2001;34(6):1225-12412.LiawYF,etal.Asian-Pacificconsensusupdateon“ThemanagementofchronichepatitisB”.(inpress)3疗效评价综合疗效评价 完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答； 部分应答：为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间； 无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。**综合疗效评价分为：①完全应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；②部分应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；③无应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。4疗程治疗前HBeAg阳性患者 治疗1年时综合疗效达到完全应答者 建议至少继续用药6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察 治疗1年时综合疗效达到部分应答者 建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察 治疗1年时综合疗效仍无应答 可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗 病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗**治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。4疗程HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制 综合疗效完全应答者疗程至少2年； 对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。**HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。5监测和随访 无论是治疗过程中还是治疗结束后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分； 监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。REF：LiawYF,etal.Asian-Pacificconsensusupdateon“ThemanagementofchronichepatitisB”.(inpress)**监测和随访无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的一个不可缺少的重要组成部分，提请临床医生高度重视。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。“亚太共识”中建议[5]，治疗开始后应每月1次，至少连续3个月监测ALT、HBeAg和/或HBVDNA（定量检测），治疗结束后的前3个月应每月1次、以后每3-6个月1次监测ALT、HBV血清标志物和HBVDNA。肝功能 包括ALT、AST、胆红素、白蛋白 治疗开始前应测定基线水平 治疗开始后每月1次、连续3次 以后随改善情况延长到每3个月1次5监测和随访治疗过程中的监测和随访（一）**治疗过程中的监测和随访（一）①肝功能：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随改善情况延长到每3个月1次。病毒学标志 治疗开始前测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平； 治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA； 尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBVDNA。5监测和随访治疗过程中的监测和随访（二）**治疗过程中的监测和随访（二）病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBVDNA。5监测和随访治疗过程中的监测和随访（三） 根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标； 肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次； 观察临床表现和不良反应； 了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。**.治疗过程中的监测和随访（三）③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。5监测和随访治疗结束后随访 无论有否治疗应答，都应对患者定期随访 停药后前3个月每月1次、以后每3-6个月1次 检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBVDNA 检测以及临床表现和不良反应 随访至少6-12个月 如随访中复发，按以下“停药-复发-再治疗”方法处理**治疗结束后随访无论有否治疗应答，都应对患者定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3-6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBVDNA，以及临床表现和不良反应。随访至少6-12个月。如随访观察到患者病情复发，可参考以下“停药-复发-再治疗”中阐明的方法处理。6疗效影响因素机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好REF：1.ChienRN,etal.PretherapyalaninetransaminaselevelasadeterminantforhepatitisBeantigenseroconversionduringlamivudinetherapyinpatientswithchronichepatitisB.AsianHepatitisLanivudineTrialGroup.Hepatology.1999;30:770-7742.PerriloRP,etal.PredictorsofHBsAgseroconversioninchronichepatitisBpatientstreatedwithlamivudine(abstract).Hepatology1999;30:317A评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准**疗效影响因素抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标。多项研究结果证明，拉米夫定治疗前基线ALT水平是重要的应答预测指标[1,2]。Perrilo等报道[2]基线ALT水平正常、1-2×ULN、2-5×ULN和≥5×ULN的患者接受拉米夫定治疗1年时的HBeAg血清转换率分别为2%、9%、21%和47%。应当指出的是，评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准。REF：1.ChienRN,etal.PretherapyalaninetransaminaselevelasadeterminantforhepatitisBeantigenseroconversionduringlamivudinetherapyinpatientswithchronichepatitisB.AsianHepatitisLanivudineTrialGroup.Hepatology.1999;30:770-7742.PerriloRP,etal.PredictorsofHBsAgseroconversioninchronichepatitisBpatientstreatedwithlamivudine(abstract).Hepatology1999;30:317A7治疗过程中ALT升高的处理查找ALT升高原因 有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒 有无合并细菌感染 有无酗酒 有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝 有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物 是否按规定服药、有无非正规用药 是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期 如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异**查找ALT升高的原因有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）、有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBVDNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBVDNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。7治疗过程中ALT升高的处理ALT升高处理（代偿性肝病）<5×ULN 低于治疗前水平 可继续使用拉米夫定， 并密切观察病情变化， 加强保肝治疗<5×ULN 治疗6个月后，高 可停用拉米夫定或改用 于治疗前水平或持 其他有效治疗。 续不降≥5×ULN 高于治疗前水平或 加用其他有效抗病毒治或伴有胆红 持续不降 疗和支持治疗或停用素等生化指 拉米夫定并且密切随访标异常 ALT水平 HBVDNA水平 处理**ALT升高处理（代偿性肝病）建议按ALT复升的程度，作以下相应的处理：①ALT5×ULN、HBVDNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。②治疗6个月以上，ALT<5×ULN、HBVDNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。对于无失代偿性肝病基础的患者ALT复升后经拉米夫定继续治疗一段时间，如ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，HBVDNA定量检测仍高于治疗前水平或持续不降，建议加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗或停用拉米夫定并且严密随访。7治疗过程中ALT升高的处理ALT升高处理（失代偿性肝病） 如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝脏失代偿迹象者不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。 肝脏失代偿表现 血清总胆红素>5mg/dL（85.5μmol/L） 血清白蛋白<35g/L 凝血酶原活动度<60%（或较正常对照延长4秒） 明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。**ALT升高处理（失代偿性肝病）对于有失代偿性肝病基础的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝脏失代偿迹象者不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗，并密切观察病情变化。[肝脏失代偿迹象的实验室检测指标包括血清总胆红素5mg/dL（85.5μmol/L）、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长4秒）；肝脏明显失代偿的临床表现包括明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等]。8停药-复发-再治疗 慢性乙型肝炎治疗困难，持续应答率低、复发率较高，常需“再治疗” 拉米夫定治疗有效的患者停药复发后再次治疗仍然有效 建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法 **停药-复发-再治疗经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，常出现HBVDNA和ALT等指标反跳；如患者治疗后HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。Schiff等[9]总结拉米夫定II期和III期临床试验中HBeAg血清转换后随访21个月（中位数）的患者持续应答率为81%，但亚洲报道的持续应答率则相对较低，为38%-73%[1-3]；1年和2年的累计复发率分别达38%和49%。治疗后HBeAg阴转、但未出现抗-HBe的患者复发率高达50%[12]。一般来说，复发时间常在停药后的前12个月之内（中位数4个月）[4]。复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，必要时进行再治疗。文献报道，拉米夫定治疗有效的患者复发后再次拉米夫定治疗仍然有效。因此，建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效的治疗方法。REF：1.LiawY-F,etal.EffectsofextendedlamivudinetherapyinAsianpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2000;119:172-1802.ChangTT,etal.IncrementalincreasesinHBeAgseroconversionandcontinuedALTnormalizationinAsianchronicHBV(CHB)patientstreatedwithlamivudineforfouryears(abstr).AntiviralTherapy2000;5(Suppl1):443.SongBC,etal.HepatitisBeantigenseroconversionafterlamivudinetherapyisnotdurableinpatientswithchronichepatitisBinKorea.Hepatology2000:32:803-8064.HonkoopP,etal.AcuteexacerbationofchronichepatitisBvirusinfectionafterwithdrawaloflamivudinetherapy.Hepatology2000;32:635-6398停药-复发-再治疗HBeAg阴性患者停药复发的处理 对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBVDNA阴转和ALT复常，可继续治疗 如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理**HBeAg阴性患者停药复发的处理对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，经拉米夫定治疗2年后HBVDNA阴转和ALT复常，可继续治疗，但也应权衡利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切随访，一旦复发应接受再治疗。9治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现及处理 发生率：常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%-32%，并随治疗时间延长逐渐增高 临床表现： HBVDNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益 YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确 处理：可参照本共识“治疗过程中ALT升高的处理”REF：1.KobayashiS,etal.DetectionofYMDDmotifmutationsinsomelamivudine-untreatedasymptomatichepatitisBviruscarriers.JHepatol2001;34:584-5862.DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEngJMed1999;341:1256-12633.LaiCL,etal.Aone-yeartrialoflamivudineforchronichepatitisB.AsiaHepatitisLamivudineStudyGroup.NEngJMed1998;339:61-684.SchalmWE,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5685.LiawYF,etal.EffectsofextendedlamivudinetherapyinAsianpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2000;119:172-1806.MelegariM,etal.HepatitisBvirusmutantsassociatedwith3TCandfamcicloviradministrationarereplicationdefective.Hepatology1998;27:628-6337.ChayamaK,etal.EmergenceandtakeoverofYMDDmotifmutanthepatitisBvirusduringlong-termlamivudinetherapyandre-takeoverbywildtypeaftercessationoftherapy.Hepatology.1998;27:1711-1716**治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理Kobayashi等报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到YMDD变异株[1]。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗期间，在选择压力下发生的HBVDNA聚合酶YMDD基因序列变异，可能与耐药（resistantmutation）相关，其中99%表现为YVDD或YIDD变异。YMDD变异常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。拉米夫定治疗1年时YMDD变异发生率为14%-32%，2年、3年、4年发生率分别为38%、49%、66%[2－5]。HBeAg阴性慢性乙型肝炎经拉米夫定治疗后YMDD变异发生率各地报道不一，1年时0%-27%、2年时10%-56%。已有研究证实，YMDD变异株复制活力的程度较野生株低[6]，停用拉米夫定后野生株会很快恢复为优势株[7]，一般情况下患者未达血清转换时停用拉米夫定3-4个月后YMDD变异株逐渐减少，野生株复制恢复。发生YMDD变异后临床表现形式多样，远期结局有待进一步阐明。一般来说YMDD变异株致病性不强，发生YMDD变异后患者血清中HBVDNA水平升高，表现为突发感染（breakthroughinfection），或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平。对这些临床表现轻微的患者继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。但YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确。关于拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异的具体处理方法可参照本共识第7条实行。实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室耐药并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦、恩替卡韦等对YMDD变异株有抑制作用，治疗临床患者有效[8-12]。美国FDA已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的2项III期临床试验（ADV30001和AI463023）。其他抗病毒药物可能抑制YMDD变异株复制，但需进一步证实。应引起重视的是，在新近修订的“亚太共识”中建议[5]，在有效治疗YMDD变异的药物尚未面市的情况下，对发生YMDD变异的患者应停用拉米夫定，并密切监测病情变化。REF：1.KobayashiS,etal.DetectionofYMDDmotifmutationsinsomelamivudine-untreatedasymptomatichepatitisBviruscarriers.JHepatol2001;34:584-5862.DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEngJMed1999;341:1256-12633.LaiCL,etal.Aone-yeartrialoflamivudineforchronichepatitisB.AsiaHepatitisLamivudineStudyGroup.NEngJMed1998;339:61-684.SchalmWE,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5685.LiawYF,etal.EffectsofextendedlamivudinetherapyinAsianpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2000;119:172-1806.MelegariM,etal.HepatitisBvirusmutantsassociatedwith3TCandfamcicloviradministrationarereplicationdefective.Hepatology1998;27:628-6337.ChayamaK,etal.EmergenceandtakeoverofYMDDmotifmutanthepatitisBvirusduringlong-termlamivudinetherapyandre-takeoverbywildtypeaftercessationoftherapy.Hepatology.1998;27:1711-17168.XiongX,etal.MutationsinhepatitisBDNApolymeraseassociatewithresistancetolamivudinedonotconferresistancetoadefovirinvitro.Hepatology1998;28:1669-16739.PerrilloR,etal.Adefovirdipivoxilforthetreatmentoflamivudine-resistanthepatitisBmutants.Hepatology2000;32:129-13410.deManR,etal.Astudyoforalentecavirgivenfor28daysinbothtreatment-naiveandpre-treatedsubjectswithchronichepatitisB(abstr).Hepatology2000;32:376A11.PeterM,etal.AdefovirdipivoxilaloneandincombinationwithlamivudinesuppressesresistancehepatitisBvirusreplication:16weekinterimanalysis.JHepatol2002;S6-S712.TassopoulosN,etal.EntecaviriseffectiveintreatingpatientswithchronichepatitisBwhohavefailedlamivudinetherapy.Hepatology2001;34:340A9治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现及处理YMDD变异株与耐药 实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉米夫定亲和力下降有关，但并不一定等同于临床耐药 发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定抑制残余野生病毒株有关 某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦(Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用 美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎，国内正在进行临床试验关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。**YMDD变异的诊断实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室结果并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦(Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用。美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II-III期临床试验。关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。11联合治疗（一） 拉米夫定＋干扰素 拉米夫定＋其他核苷类似物 拉米夫定＋胸腺肽α1 国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗YMDD变异患者REF:1.SchalmSW,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5682.SchiffER,etal.Aplacebocontrolledstudyoflamivudineandinterferonalpha-2binpatientswithchronichepatitisBwhopreviouslyfailedinterferontherapy(abstr).Hepatology1998;28:388A3.BarbaroG,etal.Long-termefficacyofinterferonalpha-2bandlamivudineincombinationcomparedtolamivudinemonotherapyinpatientswithchronichepatitisB.AnItalianmulticenter,randomizedtrial.JHepatol2001;35:406-4114.LeungYK,etal.TreatmentofchronichepatitisBusingthymosinalpha1andccombinationoftwonucleosideanalogs,lamivudineandfamciclovir[Abstr].Hepatology1998;28:216A**联合治疗联合治疗期望有相加或协同的抗病毒疗效或减少耐药性作用，是值得进一步研究的课题。目前研究最多的是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。一项多中心研究中，拉米夫定组、干扰素组、联合治疗组患者的HBeAg血清转换率分别为19%、18%、29%，无统计学差异。另一项研究报道拉米夫定与干扰素联合治疗后HBeAg血清转换率高于单用（35%比19%）。拉米夫定联合胸腺肽、疗效未能肯定。与其他核苷类药物的联合应用国外在进行研究中。对于发生YMDD变异的治疗，国外用阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)，目前这2种药物正在国内进行临床试验，尚未批准上市。对于联合治疗，应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。REF:1.SchalmSW,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5682.SchiffER,etal.Aplacebocontrolledstudyoflamivudineandinterferonalpha-2binpatientswithchronichepatitisBwhopreviouslyfailedinterferontherapy(abstr).Hepatology1998;28:388A3.BarbaroG,etal.Long-termefficacyofinterferonalpha-2bandlamivudineincombinationcomparedtolamivudinemonotherapyinpatientswithchronichepatitisB.AnItalianmulticenter,randomizedtrial.JHepatol2001;35:406-4114.LeungYK,etal.TreatmentofchronichepatitisBusingthymosinalpha1andccombinationoftwonucleosideanalogs,lamivudineandfamciclovir[Abstr].Hepatology1998;28:216A11联合治疗（二） 联合治疗是值得进一步研究的课题； 阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)，正在国内进行临床试验，尚未批准上市； 应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。**10.4儿童患者的治疗 治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道； 有临床研究证实，疗效与成年人相似； 美国FDA已经批准，“亚太共识”（新版）也提出可用于治疗儿童慢性乙型肝炎拉米夫定溶液尚未被SFDA批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。REF:1.SokalEM,etal.Aninternationaldouble-blindplacebo-controlledtrialoflamivudinein286childrenwithchronichepatitisB(CHB).JHepatol2001;34(suppl):23A2.JonasMM,etal.ClinictrialoflamivudineinchildrenwithchronichepatitisB.NEngJMed2002；346:1706-17133.SokalEM.DrugtreatmentofpediatricchronichepatitisB.PaediatrDrugs2002;4:361-369**儿童患者的治疗拉米夫定对儿童慢性乙型肝炎的治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道。一项研究中，拉米夫定溶液（3mg/kg.d，最大剂量100mg/d）治疗286例2-17岁、ALT≥1.3×ULN的儿童慢性乙型肝炎，疗程52周，HBeAg血清转换率23%，明显高于对照组（13%）；治疗前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清转换率更高（34%、16%）；YMDD变异发生率18%；治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国FDA批准。“亚太共识”(新版)4也提出拉米夫定可用于治疗儿童慢性乙型肝炎。根据国内拉米夫定治疗12-16岁的慢性乙型肝炎患者的IV期临床研究，结果显示疗效与成年人相似。国内对12岁以下儿童慢性乙型肝炎的拉米夫定尚未系统进行。拉米夫定溶液尚未被SFDA批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。REF:1.SokalEM,etal.Aninternationaldouble-blindplacebo-controlledtrialoflamivudinein286childrenwithchronichepatitisB(CHB).JHepatol2001;34(suppl):23A2.JonasMM,etal.ClinictrialoflamivudineinchildrenwithchronichepatitisB.NEngJMed2002；346:1706-17133.SokalEM.DrugtreatmentofpediatricchronichepatitisB.PaediatrDrugs2002;4:361-3694.LiawYF，etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:Anupdate*FortheAsian-PacificConsensusWorkingPartiesonHepatitisB.Gastroenterol,Hepatol,2003,18:239–245中医药的整体观辨治 病位——在肝，伤于脾肾，兼及心肺 病邪特点——毒、湿、热、瘀 治疗原则——祛湿解毒，健脾益肾*解毒祛湿法之应用（一） 白花蛇舌草、虎杖、土茯苓 垂盆草、鸡骨草 旱莲草、蚤休 鱼腥草 苦参 穿心莲 山豆根*解毒祛湿法之应用（二） 苦参碱注射液 肝炎灵注射液 乙肝解毒胶囊 复方穿心莲片*肝病健脾法之应用（一） 理论——见肝之病，知肝传脾，当先实脾 代表药——党参、黄芪、白术、山药、茯苓 健脾益气 增强机体吞噬细胞吞噬活性，提高T细胞免疫水平*肝病健脾法之应用（二） 陈夏六君丸 乌鸡白风丸 玉屏风散颗粒 小柴胡片 灵芝胶囊*乙肝补肾法之应用（一） 理论—肝肾同源，精血互生，荣枯共存 治则——助肾化气，调阴补阳 机理研究——增强机体免疫反应，促进体内病毒清除扩张肝毛细血管改善微循环促进肝细胞再生抗肝纤维化*乙肝补肾法之应用（二） 桑寄生、何首乌、桑椹————对HBsAg有较强抑制作用 生地、何首乌、枸杞子、女贞子、黄精———作用于核酸cAMP改善免疫功能，增强单核细胞吞噬功能，促进肝细胞再生 肉桂、仙茅、菟丝子、锁阳————促进抗体形成*乙肝病毒携带者（ASC）认识 细胞活体穿刺证实——SAC：90%以上肝内存在炎症活动——自然发展部分患者直接进入纤维化——正气不足可直接转化为乙型肝炎——患肝硬化、肝癌的机会大大增多 及时干预ASC，有效清除或有力抑制HBV，尽早阻断肝脏功能与结构损害*ASC—体质壮实型—龙虎汤 稍有口渴，尿黄，舌偏红苔薄黄 清热解毒，佐以健运脾胃 方药：龙胆草、虎杖、白花蛇舌草、黄柏、半枝莲，山豆根，重楼，金银花、绞股蓝、板蓝根、薏苡仁，白术，山楂，甘草*ASC—偏肝郁气滞型 舒肝理气，辅以燥湿解毒 柴胡疏肝散加减。 方药：柴胡，枳壳，佛手，郁金，陈皮，川芎，白芍，栀子，连翘，茵陈，田基黄，野菊花，麦芽，甘草*ASC—偏肝胆湿热型 清热祛湿，疏肝利胆 茵陈四苓汤合茵陈蒿汤加减 方药：——基本方加白花蛇舌草，金钱草，薏苡仁，龙胆草，赤芍。*ASC—偏脾胃气虚型 补中益气，佐以祛湿解毒 参苓白术散加减 方药：————土茯苓，白花蛇舌草（苦参），*ASC—偏肝肾阴虚型 舌质偏红少苔，脉沉细微数 治则——滋养肝肾 一贯煎合龟鹿二仙丹加减 方药：——枸杞子，麦冬，沙参，熟地，当归，白芍，山茱萸，何首乌，女贞子，酸枣仁，龟胶，鳖甲，鹿角霜，旱莲草，五味子，甘草*ASC—偏肾阳虚型 温肾通阳 右归丸加减 药物：杜仲，肉苁蓉，巴戟天，肉桂，鹿角霜，当归，附子，淫羊藿，菟丝子，紫河车，锁阳，五味子，枸杞子，熟地，鸡内金，甘草。*ASC—从湿热疫毒伏邪论治 祛邪解毒，疏肝利胆，健脾补肾 基本方——龙蛇汤 药物：——龙胆草，白花蛇舌草，重楼，薏苡仁，虎杖，鸡骨草，土茯苓——柴胡，郁金，——白术，灵芝，黄芪，党参，甘草——鹿角霜，龟甲*HBV感染的疾病与治疗学特征之一 HBV是较稳定的共价闭合环状DNA结构 一般中西药不易完全将它清除 一旦停止抗HBV治疗，HBV又可以重新复制*HBV感染的疾病与治疗学特征之二 HBV具有较强的变异性 由于HBV在逆转录过程中缺乏校正功能 同时受人体免疫和抗HBV药物的影响 HBV容易变异 通过改变其DNA上的部分结构 而使原来较有效的药物作用大大下降*HBV感染的疾病与治疗学特征之三 HBV具有泛嗜性 除在肝组织细胞中存在和复制外 还广泛地在胆囊、淋巴、胰腺、胃等器官存在和复制*HBV感染的疾病与治疗学特征之四 HBV感染者常对HBV产生免疫耐受 或出现免疫功能低下 使抗HBV药物疗效明显下降*针对第一个病变特征的对策 据传统和现代中药药理筛选抗HBV中药 代表药：苦参、虎杖、山豆根、贯众、柴胡、板蓝根、重楼、大青叶、甘草 例如一：苦参和山豆根中都含有苦参碱和氧化苦参碱 例如二：虎杖中的虎杖甙和黄酮类 例如三：甘草甜素*针对第二个病变特征的对策 通过大量临床观察探索HBV变异时机 采取抗HBV中药分组循序给药 即在HBV开始对抗病毒中药产生变异时，就更换另一组抗HBV中药 不给HBV以足够的变异时间 使之连续处于中药有效抗HBV的环境中*针对第三个病变特征的对策 据归经理论与活血中药对血循环的影响 选择与HBV特别嗜好的脏器有较好亲和力的抗HBV的中药 采用行气活血法，改善各脏器血循环 使抗HBV的药物和相关因子能够达到HBV存在和复制的脏器中 全面发挥抗HBV作用 例如——柴胡、丹参、当归*针对第四个病变特征的对策 中医药可调节和提高人体免疫力 可充分发挥各类补益中药的作用 增强扶正祛邪的功能 激活免疫系统生产抗HBV的抗体和免疫因子，提升细胞免疫能力 共同抑制或清除HBV 保护肝脏和其它器官*可循序服用的系列方3个 （1）虎蛇六草汤 组成：——虎杖、白花蛇舌草、龙胆草、败酱草，鱼腥草，野菊花，甘草，半枝莲——柴胡，丹参——黄芪，党参，茯苓，白术——五味子，鳖甲*可循序服用的系列方3个 （2）苦蚤汤 组成：——苦参，夏枯草，重楼，大青叶，黄芩——绞股蓝，土茯苓，薏苡仁——当归，太子参，白术——山萸肉，菟丝子，杜仲——龟甲，甘草*可循序服用的系列方3个 （3）豆根贯金汤 组成：——山豆根，贯众，金银花，板蓝根，连翘，黄柏——猪苓，灵芝，西洋参——白术，山楂——女贞子，鹿角霜，紫河车，甘草*从五脏相生关系论治原则 SAC微观病变——肝脏轻微炎症活动 肝病可以传脾——健运脾胃法 肾水为肝之母——滋肾水以涵肝木 肝脏本身——疏肝利胆，滋阴柔肝————总治则：————健脾益气，滋养肝肾，疏肝利胆*从五脏相生关系论治方药 柴胡疏肝散—四君子汤—左归丸 药物：——柴胡，白芍，佛手，陈皮，川芎——白术，党参，茯苓，甘草——枸杞子，当归，熟地，怀山药，山萸肉，菟丝子，鹿角胶，龟甲胶*ASC治疗的适应症 大三阳 HBV—DNA的载量是正常范围最高值一倍以上的小三阳 存在HBV复制（HBeAg和HBV—DNA阳性）非大小三阳者——三者任一种持续六个月以上者*非细胞损伤清除HBV的途径 通过CTL等免疫细胞释放的细胞因子 诱导感染HBV的肝细胞产生一些细胞核蛋白 作用于HBV转录后调节元件（HPRE） 转录后水平通过破坏HBV转录体的稳定性和抑制转录体的核浆转运 从而主动清除细胞内HBV*用猩猩研究的结果显示 急性HBV感染时 如果机体的免疫能力适度， 体内至少90%HBV—DNA的清除——是一种不依赖于靶细胞损伤的过程也就是说——机体具有不损伤肝细胞而消灭病毒的能力*有报道显示 非特异性免疫应答细胞及细胞因子 在清除HBV过程中有重要作用 并认为————寻找激活NK-T及NK细胞免疫功能药物，是今后研究的方向之一——中药有不少NK细胞激活剂，可增强非特异性免疫，研究祛毒而不伤肝的方法*商陆抗病毒蛋白体外抑制HBV PAP-S——美洲商陆种子中之单链核糖体失活蛋白 HepG2.2.15细胞能长期稳定表达e、S抗原及完整的Dane颗粒，大量复制中间体 通过使核糖体失活而抑制HBV结构蛋白HBeAg、HBsAg的翻译，还可能抑制HBV-DNA多聚酶及HBcAg的翻译*敬请指教，致谢同道联系号码：13711226435左俊岭**Keymessages HepatitisBisoneofthemostcommoninfectiousdiseasesintheworld. Thereare350millionchroniccarriersofthehepatitisBvirusworldwide. HepatitisBistheninthleadingcauseofdeathworldwide. Geographicalprevalencevarieswidelythroughouttheworld. Nearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian.Pointsofexplanation ThegeographicalprevalenceofhepatitisBvariesfromahighlyendemicdisease inAsiaandAfricatoadiseaseoflowprevalenceinNorthAmericaandWestern Europe.Additionalinformation Morethan2billionpeopleworldwidehavebeeninfectedwithHBVthoughnotall ofthesehavebecomechronicallyinfected. ThemajorityofhepatocellularcarcinomainAsiaresultsfromhepatitisBvirus infectionReferencesMargolisHS,AlterJH,HablerSC.HepatitisB:evolvingepidemiologyandimplicationsforcontrol.SemLiverDis1991;11:84-92MastEE,AlterJH.Epidemologyofviralhepatitis:anoverview.SemViral1993;4:273-283WorldHealthOrganisationData*Keymessages RoutesoftransmissionforhepatitisBvarywidely. Inhighlyendemicregions,themostcommonroutesoftransmissionareperinatal transmissionandchildtochildtransmission. InNorthAmericaandWesternEuropesexualtransmission,IVdruguseand accidentalexposuretoinfectedbloodarethemorecommonroutesof transmission.Pointsofexplanation HBVisoneofthemostinfectiousvirusesknownandchroniccarriershavealarge amountofvirusintheirserum. Toinfecttheliver,thehepatitisBvirusmusthaveaccesstothebloodcirculation directlyorbycrossingmucousmembranes.Additionalinformation ThemarkeddifferencesobservedintheglobalprevalenceofHBVinfectionare associatedwithvariationsinthepredominantroutesofHBVtransmission.ReferencesKurstakEetal.ViralHepatitis:currentstatusandissues.Springer-VerlagWienNewYork,1993.MargolisHS,AlterJH,HablerSC.HepatitisB;evolvingepidemiologyandimplicationsforcontrol.SemLiverDis1991;11:84-92.*慢性乙型肝炎是一种需要及时干预的感染从乙型肝炎的自然史来看,从婴儿期获得的感染有95%将转化为慢性乙肝,而成人期获得的感染则大多为自限性的.约3-5%成人期感染将会进展为慢性乙型肝炎。诊断慢性乙肝后，若不进行干预，则病情处于持续进展中，根据亚洲发表的数据，诊断慢性乙肝后5年内向肝硬化进展的比例约为12-25%，而其中更有相当患者进展为肝细胞肝癌（6-15%）与/或肝功能衰竭（20-23—%）。因此，肝功能衰竭与肝癌是慢性乙型肝炎两大自然结局，若不进行干预，慢性乙型肝炎病人预后不良。急性乙型肝炎感染通常是自限性，但部分病人可能会进展为慢性感染95%婴儿期感染和3-5%成人期感染将会进展为慢性乙型肝炎10-30%的慢性乙型肝炎病人预后不良，可能进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌*****疗效评价指标及检测方法（一）细分为以下几部分：①生物化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生物化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸测定：HBVDNA。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。*疗效评价指标及检测方法（二）③病毒血清标志物指标：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。④组织学指标：提倡有条件的医院按《2000年病毒性肝炎防治方案》[6]制订的标准并参照Knodell的HAI指数，对治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期进行评价。*生化学应答生化学应答：完全应答为2次监测ALT均复常(间隔1个月)；无应答为ALT未复常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响。*病毒学应答完全应答按所采用的HBVDNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBVDNA定量105拷贝/毫升或斑点杂交法阴性为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但HBVDNA载量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。*血清免疫学应答完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。*疗程慢性乙型肝炎患者的不同个体、处于自然病程中的不同阶段、治疗前的肝脏和血清病毒不同载量及感染病毒的不同变异株和基因型、接受治疗时的机体不同免疫状态，对于抗病毒治疗的应答各不相同，因此疗程也不应完全相同，应当强调抗病毒治疗中的疗程个体化。当前，“AASLD指南”中推荐[1]，HBeAg阳性患者接受拉米夫定治疗的疗程是1年，如果没有出现HBeAg血清转换则应继续治疗；HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者接受拉米夫定治疗的疗程是1年以上，但理想的疗程有待于进一步确定。“亚太共识”中建议[2]，HBeAg阳性患者接受拉米夫定治疗后如果出现HBeAg血清转换同时伴有HBVDNA阴转和ALT复常，在连续2次、期间至少相隔6个月的监测后仍维持原疗效的患者应及时停药观察。因此，本共识建议接受拉米夫定治疗的基本疗程至少1年，并针对不同临床类型患者的疗程作以下相应要求。1.LokAS,etal.ChronichepatitisB.Hepatology2001;34(6):1225-12412.LiawYF,etal.Asian-Pacificconsensusupdateon“ThemanagementofchronichepatitisB”.(inpress)*综合疗效评价分为：①完全应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；②部分应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；③无应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。*治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。*HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。*监测和随访无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的一个不可缺少的重要组成部分，提请临床医生高度重视。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。“亚太共识”中建议[5]，治疗开始后应每月1次，至少连续3个月监测ALT、HBeAg和/或HBVDNA（定量检测），治疗结束后的前3个月应每月1次、以后每3-6个月1次监测ALT、HBV血清标志物和HBVDNA。*治疗过程中的监测和随访（一）①肝功能：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随改善情况延长到每3个月1次。*治疗过程中的监测和随访（二）病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBVDNA。*.治疗过程中的监测和随访（三）③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。*治疗结束后随访无论有否治疗应答，都应对患者定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3-6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBVDNA，以及临床表现和不良反应。随访至少6-12个月。如随访观察到患者病情复发，可参考以下“停药-复发-再治疗”中阐明的方法处理。*疗效影响因素抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标。多项研究结果证明，拉米夫定治疗前基线ALT水平是重要的应答预测指标[1,2]。Perrilo等报道[2]基线ALT水平正常、1-2×ULN、2-5×ULN和≥5×ULN的患者接受拉米夫定治疗1年时的HBeAg血清转换率分别为2%、9%、21%和47%。应当指出的是，评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准。REF：1.ChienRN,etal.PretherapyalaninetransaminaselevelasadeterminantforhepatitisBeantigenseroconversionduringlamivudinetherapyinpatientswithchronichepatitisB.AsianHepatitisLanivudineTrialGroup.Hepatology.1999;30:770-7742.PerriloRP,etal.PredictorsofHBsAgseroconversioninchronichepatitisBpatientstreatedwithlamivudine(abstract).Hepatology1999;30:317A*查找ALT升高的原因有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）、有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBVDNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBVDNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。*ALT升高处理（代偿性肝病）建议按ALT复升的程度，作以下相应的处理：①ALT5×ULN、HBVDNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。②治疗6个月以上，ALT<5×ULN、HBVDNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。对于无失代偿性肝病基础的患者ALT复升后经拉米夫定继续治疗一段时间，如ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，HBVDNA定量检测仍高于治疗前水平或持续不降，建议加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗或停用拉米夫定并且严密随访。*ALT升高处理（失代偿性肝病）对于有失代偿性肝病基础的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝脏失代偿迹象者不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗，并密切观察病情变化。[肝脏失代偿迹象的实验室检测指标包括血清总胆红素5mg/dL（85.5μmol/L）、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长4秒）；肝脏明显失代偿的临床表现包括明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等]。*停药-复发-再治疗经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，常出现HBVDNA和ALT等指标反跳；如患者治疗后HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。Schiff等[9]总结拉米夫定II期和III期临床试验中HBeAg血清转换后随访21个月（中位数）的患者持续应答率为81%，但亚洲报道的持续应答率则相对较低，为38%-73%[1-3]；1年和2年的累计复发率分别达38%和49%。治疗后HBeAg阴转、但未出现抗-HBe的患者复发率高达50%[12]。一般来说，复发时间常在停药后的前12个月之内（中位数4个月）[4]。复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，必要时进行再治疗。文献报道，拉米夫定治疗有效的患者复发后再次拉米夫定治疗仍然有效。因此，建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效的治疗方法。REF：1.LiawY-F,etal.EffectsofextendedlamivudinetherapyinAsianpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2000;119:172-1802.ChangTT,etal.IncrementalincreasesinHBeAgseroconversionandcontinuedALTnormalizationinAsianchronicHBV(CHB)patientstreatedwithlamivudineforfouryears(abstr).AntiviralTherapy2000;5(Suppl1):443.SongBC,etal.HepatitisBeantigenseroconversionafterlamivudinetherapyisnotdurableinpatientswithchronichepatitisBinKorea.Hepatology2000:32:803-8064.HonkoopP,etal.AcuteexacerbationofchronichepatitisBvirusinfectionafterwithdrawaloflamivudinetherapy.Hepatology2000;32:635-639*HBeAg阴性患者停药复发的处理对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，经拉米夫定治疗2年后HBVDNA阴转和ALT复常，可继续治疗，但也应权衡利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切随访，一旦复发应接受再治疗。*治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理Kobayashi等报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到YMDD变异株[1]。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗期间，在选择压力下发生的HBVDNA聚合酶YMDD基因序列变异，可能与耐药（resistantmutation）相关，其中99%表现为YVDD或YIDD变异。YMDD变异常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。拉米夫定治疗1年时YMDD变异发生率为14%-32%，2年、3年、4年发生率分别为38%、49%、66%[2－5]。HBeAg阴性慢性乙型肝炎经拉米夫定治疗后YMDD变异发生率各地报道不一，1年时0%-27%、2年时10%-56%。已有研究证实，YMDD变异株复制活力的程度较野生株低[6]，停用拉米夫定后野生株会很快恢复为优势株[7]，一般情况下患者未达血清转换时停用拉米夫定3-4个月后YMDD变异株逐渐减少，野生株复制恢复。发生YMDD变异后临床表现形式多样，远期结局有待进一步阐明。一般来说YMDD变异株致病性不强，发生YMDD变异后患者血清中HBVDNA水平升高，表现为突发感染（breakthroughinfection），或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平。对这些临床表现轻微的患者继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。但YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确。关于拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异的具体处理方法可参照本共识第7条实行。实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室耐药并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦、恩替卡韦等对YMDD变异株有抑制作用，治疗临床患者有效[8-12]。美国FDA已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的2项III期临床试验（ADV30001和AI463023）。其他抗病毒药物可能抑制YMDD变异株复制，但需进一步证实。应引起重视的是，在新近修订的“亚太共识”中建议[5]，在有效治疗YMDD变异的药物尚未面市的情况下，对发生YMDD变异的患者应停用拉米夫定，并密切监测病情变化。REF：1.KobayashiS,etal.DetectionofYMDDmotifmutationsinsomelamivudine-untreatedasymptomatichepatitisBviruscarriers.JHepatol2001;34:584-5862.DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEngJMed1999;341:1256-12633.LaiCL,etal.Aone-yeartrialoflamivudineforchronichepatitisB.AsiaHepatitisLamivudineStudyGroup.NEngJMed1998;339:61-684.SchalmWE,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5685.LiawYF,etal.EffectsofextendedlamivudinetherapyinAsianpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2000;119:172-1806.MelegariM,etal.HepatitisBvirusmutantsassociatedwith3TCandfamcicloviradministrationarereplicationdefective.Hepatology1998;27:628-6337.ChayamaK,etal.EmergenceandtakeoverofYMDDmotifmutanthepatitisBvirusduringlong-termlamivudinetherapyandre-takeoverbywildtypeaftercessationoftherapy.Hepatology.1998;27:1711-17168.XiongX,etal.MutationsinhepatitisBDNApolymeraseassociatewithresistancetolamivudinedonotconferresistancetoadefovirinvitro.Hepatology1998;28:1669-16739.PerrilloR,etal.Adefovirdipivoxilforthetreatmentoflamivudine-resistanthepatitisBmutants.Hepatology2000;32:129-13410.deManR,etal.Astudyoforalentecavirgivenfor28daysinbothtreatment-naiveandpre-treatedsubjectswithchronichepatitisB(abstr).Hepatology2000;32:376A11.PeterM,etal.AdefovirdipivoxilaloneandincombinationwithlamivudinesuppressesresistancehepatitisBvirusreplication:16weekinterimanalysis.JHepatol2002;S6-S712.TassopoulosN,etal.EntecaviriseffectiveintreatingpatientswithchronichepatitisBwhohavefailedlamivudinetherapy.Hepatology2001;34:340A*YMDD变异的诊断实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室结果并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦(Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用。美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II-III期临床试验。关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。*联合治疗联合治疗期望有相加或协同的抗病毒疗效或减少耐药性作用，是值得进一步研究的课题。目前研究最多的是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。一项多中心研究中，拉米夫定组、干扰素组、联合治疗组患者的HBeAg血清转换率分别为19%、18%、29%，无统计学差异。另一项研究报道拉米夫定与干扰素联合治疗后HBeAg血清转换率高于单用（35%比19%）。拉米夫定联合胸腺肽、疗效未能肯定。与其他核苷类药物的联合应用国外在进行研究中。对于发生YMDD变异的治疗，国外用阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)，目前这2种药物正在国内进行临床试验，尚未批准上市。对于联合治疗，应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。REF:1.SchalmSW,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5682.SchiffER,etal.Aplacebocontrolledstudyoflamivudineandinterferonalpha-2binpatientswithchronichepatitisBwhopreviouslyfailedinterferontherapy(abstr).Hepatology1998;28:388A3.BarbaroG,etal.Long-termefficacyofinterferonalpha-2bandlamivudineincombinationcomparedtolamivudinemonotherapyinpatientswithchronichepatitisB.AnItalianmulticenter,randomizedtrial.JHepatol2001;35:406-4114.LeungYK,etal.TreatmentofchronichepatitisBusingthymosinalpha1andccombinationoftwonucleosideanalogs,lamivudineandfamciclovir[Abstr].Hepatology1998;28:216A**儿童患者的治疗拉米夫定对儿童慢性乙型肝炎的治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道。一项研究中，拉米夫定溶液（3mg/kg.d，最大剂量100mg/d）治疗286例2-17岁、ALT≥1.3×ULN的儿童慢性乙型肝炎，疗程52周，HBeAg血清转换率23%，明显高于对照组（13%）；治疗前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清转换率更高（34%、16%）；YMDD变异发生率18%；治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国FDA批准。“亚太共识”(新版)4也提出拉米夫定可用于治疗儿童慢性乙型肝炎。根据国内拉米夫定治疗12-16岁的慢性乙型肝炎患者的IV期临床研究，结果显示疗效与成年人相似。国内对12岁以下儿童慢性乙型肝炎的拉米夫定尚未系统进行。拉米夫定溶液尚未被SFDA批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。REF:1.SokalEM,etal.Aninternationaldouble-blindplacebo-controlledtrialoflamivudinein286childrenwithchronichepatitisB(CHB).JHepatol2001;34(suppl):23A2.JonasMM,etal.ClinictrialoflamivudineinchildrenwithchronichepatitisB.NEngJMed2002；346:1706-17133.SokalEM.DrugtreatmentofpediatricchronichepatitisB.PaediatrDrugs2002;4:361-3694.LiawYF，etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:Anupdate*FortheAsian-PacificConsensusWorkingPartiesonHepatitisB.Gastroenterol,Hepatol,2003,18:239–245