肝豆状核变性

MICU 陈薇 肝豆状核变性 概述： 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）：是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，以肝硬化和脑部基底节变性为主。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故也称Wilson病（Wilson disease，WD）。 临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。 病因及发病机制： 正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。 在肝脏内大部分铜与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的 铜蓝蛋白(CP)后再释入血液中；部分铜通过胆汁经胆管排泄至 肠道由粪便排出，再有微量铜从尿及汗液中排出体外。 Cu＋＋ 白蛋白 铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色 Cu＋＋ α-2球蛋白 肝细胞中 P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中 P 型 铜 转 运 ATP 酶 病因及发病机制： 本病特征是铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍。 胆汁排铜 铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率 肝内铜 ，肝铜饱和后释放入血 血游离Cu Cu各组织沉积 脑、肝、眼、肾等 毒性作用：破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体 细胞损伤 4 病因及发病机制： 角膜K-F环 精神神经系统症状 损害近端肾小管 肝功能异常、肝硬化 临床表现： 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄4—50岁。 初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病 。 神经系统症状： 首发症状：震颤、言语不清； 典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，语言含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难； 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，有的可出现癫痫样发作； 此外也可有舞蹈病样运动、偏头痛、失眠等。 肝脏表现： 儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追溯到“肝炎”病史。 肝脏肿大，质较硬而有触痛， 肝脏损害逐渐加重可出现肝硬 化症状，脾脏肿大，脾功亢进， 腹水，食道静脉曲张破裂及肝 昏迷等。 角膜色素环： 角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。 其他系统损害： 肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等； 血液系统：病程中常出现急性血管内溶血，原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用； 骨骼及其他疾病：关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现； 心脏：可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常； 皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加； 内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年 青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。 辅助检查： 1．实验室指标：血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白(CP)、血清铜含量显著降低，尿铜升高。 2．电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常。 3．腹部B超：可有肝脾肿大、肝硬化等病变表现。 4．影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。 5．裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右， 绿褐色或喑棕色。 血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。 正常人血清铜蓝蛋白值为0.26—0.56g/L。肝豆状核变性患者，血清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。 尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。 诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ： ① 肝病史/肝病征＋锥体外系体征 ② 血清CP显著降低和/或肝铜增高 ③ 角膜K-F环 ④ 阳性家族史 确诊WD：符合①②③或①②④ 很可能的典型WD：符合①③④ 很可能的症状前WD：符合②③④ 可能的WD：符合4条中的2条 治疗： 1.低铜高蛋白饮食 应避免食用含铜高的食物．禁用铜制食具。尽量使用去离子水或蒸馏水。每日铜摄入＜1.5mg；此外高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。 建议食用 慎用 禁止摄取 1. 坚果类 2. 豆类 3. 各种贝类，甲壳动物4. 肥肉，动物内脏，鸭血，鸡血 5. 软体动物类 6. 咖啡，可可，巧克力 7. 菌类 牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等 精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯等。牛奶（排毒） 治疗： 2.药物治疗 青霉胺 三乙基四胺 其它 锌剂 治疗： 3.手术治疗 脾切除术 严重脾功能亢进→白细胞&血小板显著↓者 肝移植 治疗无效的严重肝衰竭病例 护理： 1、生命体征的护理： 对并发脑病的患者密切观察呼吸及神经精神症状。 2、观察用药后反应（连续大剂量驱铜时）： 低钙引起的抽搐症状； 轻度低钾引起的疲倦、神情淡漠、恶心呕吐、心律失常，严重者可出现四肢对称性肌无力、甚至心跳呼吸骤停。 根据临床表现、心电图特征确定患者是否低钾、低钙，及时发现及时处理。 护理： 3、饮食护理： 每天饮食中的铜含量≤ 1~1.5mg/d 禁止使用铜制的炊具、器皿烧煮食物，禁用含铜高的食物 适量选用锌、镁含量高（抑制铜在肠道的吸收）的食物 食用高糖类饮食，有利于保护肝脏，同时促进铜的排出 护理： 4、对症护理： 对肝硬化、腹水患者，一般给予低盐高蛋白饮食，多食黑鱼汤、冬瓜汤有利尿消肿的功效； 对吞咽困难患者，禁止进食馒头、包子等块状食物，防止误咽引发窒息，应服用软食或半流质饮食； 对口服青霉胺患者，因此药可引起VB6缺乏的神经炎，故嘱多食富含VB6的食品； 对有肌强直或严重震颤症状者，因其体力消耗过多，因适当补充优质蛋白质（蛋清、奶制品）； 对低钙患者要求进食去油骨头汤、蛋黄等， 必要时口服钙剂。 5、心理护理 新进展： 药名 优点 缺点 1956 青霉胺(PCA) 首选 尿排铜量高 不良反应多 1961 锌剂 抑制铜的吸收 不良反应小，适用于长期口服维持，也适用于孕产妇和儿童 驱铜作用相对较弱，起效较缓慢，对起病急进展快者疗效差 1982 三乙烯羟化四甲胺（曲恩汀） 不能耐受PCA的替代药 价格昂贵、药源困难（国内无售）、需冷藏导致携带不方便，可能致骨髓抑制、肾脏损害、横纹肌溶解 1984 四硫钼酸盐（TM） 阻断铜吸收，保护神经系统，迅速减轻血铜毒性，用于PCA治疗失败的案例 谢谢聆听