苯佐卡因合成研究 材料

苯佐卡因的合成的研究 学 生 姓 名                    指 导 教 师                    专      业                    学      院                    年  月  日 摘  要 苯佐卡因是一种重要的医药中间体，用于奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等。同时，它在医药上又用作局部麻醉剂。本文研究了以对硝基苯甲酸和乙醇为原料，经酯化、还原两步制备苯佐卡因的工艺。 首先，采用三种方法合成对硝基苯甲酸乙酯。方法一：以对甲苯磺酸为催化剂，利用常规加热方式合成对硝基苯甲酸乙酯，反应时间2.5h，产率86% 关键词：苯佐卡因；对硝基苯甲酸乙酯；对甲苯磺酸；酯化；还原 Abstract Benzocaine is an important medicinal intermediate products of Orthoform，Orthocaine and Procaine，and is also one of local anesthetics.The preparation of Benzocaine by esterification and reduction from 4-Nitrobenzoic acid and Ethanol has been intensively studied. The synthesis of p-Nitro-ethylbenzoate by three methods.p-Nitro-ethylbenzoate was synthesized by conventional heating method,using p-toluene sulfonic acid as catalyst.The reaction time was 2.5h and the yield was 95.1% Key words：benzocaine;P-Nitro-ethylbenzoate;P-toluene sulfonic acid;esterification;reduction 目    录 摘  要    I Abstract    II 1. 绪    论    1 1.1 苯佐卡因的研究与应用    1 1.1.1 苯佐卡因的性质    1 1.1.2 苯佐卡因的应用    1 1.1.3 苯佐卡因的生产发展    1 1.2 实验原理    1 2. 实验部分    3 2.1 实验仪器    3 2.2 实验步骤    3 2.2.1 对甲基乙酰苯胺的合成    3 2.2.2 对乙酰胺苯甲酸的合成    3 2.2.3 对氨基苯甲酸乙酯的合成    3 3. 结果与讨论    4 3.1 加入醋酸钠溶液的时间对对甲基乙酰苯胺的产率影响    4 3.2 高锰酸钾的量对乙酰氨基苯甲酸产率的影响    5 3.3 后处理溶液酸碱度对氨基苯甲酸的产率影响    6 3.4 浓硫酸用量对对氨基苯甲酸乙酯产率的影响    7 结    论    9 参考文献    10 1   绪    论 1.1   苯佐卡因的研究与应用 1.1.1   苯佐卡因的性质 苯佐卡因（Benzocaine）[1]，化学名称为“对氨基苯甲酸乙酯”，中文别名：阿奈司台辛、苯唑卡因、麻因。苯佐卡因是种白色针状晶体，味微苦而麻，分子质量为165，熔点90-92℃，微溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚，能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。苯佐卡因是重要的医药中间体，可以作为很多药物的前体原料，如：奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等，为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于创面、溃疡面及痔疮的愈合治疗。 1.1.2   苯佐卡因的应用 主要用于医药、塑料和涂料等生产中。苯佐卡因具有麻醉作用,以此为基础可以合成奥索仿（Ortho form）、奥索卡因( Ortho caine)和新奥索仿（New Ortho form)等麻醉药物, 自此引导后来又合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类的局部麻醉药,象普鲁卡因和许多普鲁卡因的类似物[2]。这类麻醉药具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点，因而得到广泛的使用[3]。 1.1.3   苯佐卡因的生产发展 在苯佐卡因问世以来的百余年间，人们提出了许多合成 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，但还不甚完善，需要进一步探讨和研究。醉药，外用为撒布剂，用于创面、溃疡面及痔疮的治疗。 1.2   实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：                           苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。 合成路线如下         2   实验部分 2.1 实验仪器 仪器：磨口玻璃仪器；DF-101S集热式恒温磁力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂）；SHB-B95循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；X-6数字显示电子显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）；傅里叶变换红外光谱仪Avatar360（美国尼高力设备公司）。 药品：对甲苯胺（AR）；醋酸酐（AR）；三水合醋酸钠（AP）；高锰酸钾（AR）；七水合硫酸镁（AP）；乙醇（AR）；盐酸（CP）；硫酸（CP）；氨水（AR）。 2.2 实验步骤 2.2.1 对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化） 在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。 2.2.2对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）   在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃ 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。 2.2.3 精制   将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率               3结果与讨论 3.1加入醋酸钠溶液的时间对对甲基乙酰苯胺的产率影响 以对甲基苯胺为原料合成对甲基乙酰苯胺，是合成苯佐卡因的第一步反应。此步反应按现有教材的方案进行，条件易控制、操作简单、产率约高达86%，实验中大多数同学能较好地完成任务。但遗憾的是，几乎每次实验都有20%左右的同学产率很低（20%—30%），是什么原因呢？另外，有的同学的产品是白色粉末状，有的同学的产品是白色玻纤状，它们是同一种物质吗？按2.2.1进行实验，只是加入8ml醋酸酐后，分别在不同的时间内加入预先制备好的醋酸钠溶液。实验结果见图1。 从图1可看出，加入醋酸钠溶液间隔的时问越长，产品的产率就越低。由实验现象可以看到，加入醋酸钠问隔的时间越短，析出的白色固体就越快，量也越多，随着时间问隔的增大，析出量逐渐减少。在间隔15min和20min这两个时间段中，固体的析出量随醋酸钠的加入变化较小。产生这种现象的原因是因为在溶解对甲苯胺时加了盐酸，使对甲苯胺成为盐酸盐而溶解，溶解完毕加入乙酰化试剂醋酸酐，并迅速加入醋酸钠溶液，这样可使NH：游离出，确保酰化顺利进行。如果没有迅速加入醋酸钠溶液，则使得酸酐在较强的酸性环境中水解为乙酸，使反应不能正常进行，产率很低，甚至没有产品。加人醋酸酐后，是否迅速加入醋酸钠是实验成败的关键。教材中曾强调“加入醋酸酐后，立即加入预先制备好的醋酸钠溶液”，但因学生对此理解不深刻，没有特别注意这一细节。有的学生往往是加了醋酸酐后，再去配醋酸钠溶液，结果造成了合成的失败。 在实验过程中，还发现在间隔为0—5rain这两个时间段内加入醋酸钠生成的产品为白色粉末状晶体，而在后3个时间段得到的产品的状态却为白色玻纤状晶体。经过熔点和红外表征，可证明它们是同一种物质。熔点都为153℃一154℃（文献值为154℃），产品进行红外分析，红外光谱（KBr压片）有下列主要吸收峰：3300.6cm处为伸胺上的N—H振动吸收峰，l663.9cm“处为强的羧基C—O吸收峰，1600cm～、1510．7ClTl。1处为苯环骨架上C—C振动吸收峰，1366.4cm。1处为甲基上C—H振动吸收峰，818cm卅处为苯环上对位取代甲基C—H振动吸收峰。产品的红外光谱的数据与 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 对甲基乙酰苯胺红外光谱数据相符，见图2。 3.2 高锰酸钾的量对乙酰氨基苯甲酸产率的影响 以上步反应制得的对甲基乙酰苯胺为原料，经高锰酸钾氧化合成对乙酰氨基苯甲酸。此步反应中高锰酸钾的用量甚为关键，过少，反应不完全；过多，后处理繁琐，都将影响产品的产率和质量。通过实验确定出高锰酸钾的最佳用量，改变对甲基乙酰苯胺和高锰酸钾的投料比，余下按2.2.2实验进行，实验结果见图3。 图3表明，投料比为n（KMnO4）：7（CH4C6H4NHCOCH3）=2.1：1时，对乙酰氨基苯甲酸的产率最高。因此此步高锰酸钾的用量应根据上步产品的量，具体计算得到，而不能一概加入20.5g。在实验过程中我们对其他实验条件也做了些改进。在没配制高锰酸钾溶液之前先将高锰酸钾研磨成粉末状，将其溶解在沸水中，并置于热水浴中，这样既可以使KMnO4溶解充分，避免冲料，还可缩短反应的时间。在反应完全时，加入10—15ml的l0%NaOH使反应呈碱性，再抽滤除去二氧化锰。这是因为反应生成的二氧化锰易形成水合物（MnO2·H2O），使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便，能减少产品的损失，提高产率，同时用盐酸酸化。按改进后的方案进行实验，产率可提高15%～20%。 3.3 后处理溶液酸碱度对氨基苯甲酸的产率影响 对氨基苯甲酸的合成是酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中容易进行。但就是此步反应，成功率最低，后处理时往往析不出晶体，得不到产品。经过大量的实验我们发现，后处理时调酸碱性是此步反应成功与否的关键步骤。《教材》后处理时，要求“用10%氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量”。但实施时有一定困难，因为用石蕊试纸指示恰成碱性很困难，pH值为7时石蕊试纸已显蓝色，而pH值更高仍显蓝色。也许有人认为，碱性调高了，再加酸调回即可。 但有趣的是：此处碱性调高了，再用酸回调后，晶体就很难析出。这也就是《教材》中“切勿使氨水过量”的真正含义吧。我们认为可以这样解释：NH4 Ac与NH4·H20形成了缓冲体系，很难将酸度回调到晶体析出的最佳酸碱度。所以有的同学反复调酸碱性，造成体系溶液量大幅增加，晶体更难析出。我们将反应混合物的pH值用精密pH试纸指示，分别调为5.5、6、6.5、7、7.5，并测出此时的pH值对红色石蕊试纸显色情况。每30ml最终溶液加1ml冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶。抽滤收集产物。实验结果如表1所示。 实验表明：当pH值为6.5时，产率最高，而此时石蕊试纸呈现红色而不是蓝色。所以改用精密pH试纸来判断加入氨水是否到达终点，既易控制，也能保证产率最高。若调到pH值为6.5时，晶体没能立即析出，应用冰浴骤冷或摩擦杯壁或放人晶种引发结晶，切忌再反复地调其酸碱性。 3.4 浓硫酸用量对对氨基苯甲酸乙酯产率的影响 对氨基苯甲酸乙酯又名苯佐卡因，是合成的最终目标产物。它以对氨基苯甲酸与乙醇为原料，在浓硫酸催化下经酯化反应合成的。浓硫酸作催化剂方面，它具有良好的催化作用，可加大反应速率，由于吸水性强又可以除去反应中生成的部分水，从而提高酯的产量。另一方面，因其具有较强的氧化性和脱水性，反应过程中副产物多；酯化反应是可逆反应，在酸的催化下，能发生水解反应，使其产率降低。因此浓硫酸的用量，对提高对氨基苯甲酸乙酯的产量是至关重要的。只改变浓硫酸的用量，分别取浓硫酸1ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml，按2.2.3进行实验，结果见图4。 图4表明：当催化剂浓硫酸的用量从1ml增加到2.5ml时，产品的产率是增加的；但从2.5ml到3ml时，酯的产量提高甚微，而浓硫酸过多可能会使产品氧化，所以实验取浓硫酸的用量为2.5ml。用改进后的方案进行实验，产率比《教材》提高了10%—15%。用浓硫酸作催化剂受方法的限制，产率较低，有文献报道用四氯化锡作催化剂合成苯佐卡因产率可达67%[6]。 结    论 本文对多步骤合成苯佐卡因实验得出以下结论： （1）对甲苯磺酸对对硝基苯甲酸乙酯的合成具有较高的催化活性，在醇酸摩尔比4：1，催化剂用量为醇酸总质量的9%，反应温度78~82℃，反应时间2.5h的条件下，酯化反应产率达86%； （2）对甲苯磺酸基本具备硫酸的优点，而且又是一种有机酸，氧化性较弱、碳化作用也比硫酸弱，作为催化剂具有不腐蚀设备、污染小等特点，但其溶于乙醇，回收困难； （3）本方法具有生产工艺简单，产品色泽浅，收率高的优点。 参考文献 [1] 彭司勋．药物化学[M]．北京：化学工业出版社，1988． [2] 原正平，王汝龙．化工产品手册——药物[Z]．北京：化学工业出版社，1987． [3] 邬宪伟．化学实验技术基础[M]．北京：化学工业出版社，1998． [4] 兰州大学、复旦大学化学系有机化学教研组．有机化学实验[M]．上海：人民教育出版社，1979． [5] 王清廉，沈凤嘉．有机化学实验2版[M]．北京：高等教育出版社，1994：229-231． [6] 关烨第，葛数丰，李翠娟，等．小量一半微量有机化学实验[M]．北京：北京大学出版社，1995：117一118． [7] 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